Параметры иммунитета у взрослых больных корью в сравнении со здоровыми

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Корь – высококонтагиозная вирусная инфекция, передающаяся воздушно-капельным путем и характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией и специфическими высыпаниями на коже и слизистых. Несмотря на наличие высокоэффективных вакцин и многолетние усилия мирового медицинского сообщества, проводящего под эгидой ВОЗ активную иммунизацию населения земного шара против этой инфекции, корь все еще остается серьезной проблемой. Целью настоящей работы было исследовать влияние коревой инфекции у взрослых на широкий спектр субпопуляций лимфоцитов и цитокновый профиль крови в сравнении со здоровым контролем.

Исследовали пробы венозной крови от 50 взрослых больных корью в возрасте от 20 до 55 лет, взятые на 6±1 день после появления сыпи, в сравнении с пробами крови от 50 здоровых взрослых, сопоставимых по возрасту. В пробирку типа эппендорф отбирали 200 мкл плазмы, образовавшейся в результате самопроизвольного оседания форменных элементов, замораживали при -30°С и использовали в течение 3 месяцев для исследования цитокинового профиля. 15 цитокинов тестировали мультиплексным методом (MagPix, BioRad, США). Мононуклеары выделяли методом градиентного центрифугирования и иммунофенотипировали с помощью четырехцветного окрашивания, технологии и реактивы BD Biosciences (США).

В группе больных корью обнаружена активация врожденного иммунитета: значимо повышены цитокины IL-1, IL-6, IL-23, IL-31 и TNF, относящиеся к ранним провоспалительным цитокинам. У больных корью впервые выявлено значимое повышение цитокинов, свидетельствующее об активном участии клеток эпителия в иммунном ответе на вирус кори. Они выделяют сигналы опасности (IL-25 и IL-33), индуцируя развитие адаптивного иммунитета, активизируют свои защитные способности через продукцию IL-17F и занимаются репарацией под действием IL-22. Клетки адаптивного иммунитета подвергаются инфицированию вирусом кори и гибнут, одновременно они активно отвечают на вирусную инфекцию и пролиферируют, что приводит к изменению соотношения их субпопуляций. Так у больных выявлено значимое снижение Т-лимфоцитов за счет снижения CD4+ клеток, повышение процента клеток в состоянии senescent и exhaustion, значимое снижение субпопуляций TEMRO как среди CD4+, так и CD8+ лимфоцитов, повышение CD8+TCM. Уровень субпопуляций В-клеток (Bm, B1, Breg) у больных корью не отличался от здоровых, а уровень плазмобластов был значимо повышен. Уровень субпопуляций CD4+ лимфоцитов и продукция ими цитокинов-маркеров сильно различалась. В группе больных обнаружен сдвиг типа иммунного ответа в сторону Th2 и Th17, выявлена активация Tfh и Treg, обнаружена повышенная экспрессия маркеров активации HLA-DR и CD38.

В ответ на коревую инфекцию в организме больного идет несколько независимых, разнонаправленных процессов. С одной стороны, вирус кори атакует эпителиальные клетки слизистых и кожи и иммунокомпетентные клетки, оказывая цитопатическое действие и приводя к лимфопении и избирательному снижению различных субпопуляций лимфоцитов. С другой стороны, вирус кори инициирует активацию как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что приводит к продукции соответствующих цитокинов, экспрессии маркеров активации и увеличению субпопуляций клеток-эффекторов. Лучшее понимание иммунопатогенеза коревой инфекции и ассоциированной с ним иммуносупрессии помогут улучшить результаты вакцинации от этой инфекции и предотвратить ассоциированные с корью смертельные исходы.

Об авторах

Анна Павловна Топтыгина

ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

Email: toptyginaanna@rambler.ru

д.м.н., ведущий научный сотрудник, руководитель лаборатории цитокинов, профессор кафедры иммунологии

Россия, 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10; Москва

Юрий Юрьевич Андреев

ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора

Автор, ответственный за переписку.
Email: toptyginaanna@rambler.ru

аспирант лаборатории цитокинов

Россия, 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10

Список литературы

  1. Малеев В.В., Лазарева Е.Н., Астрина О.С., Алешина Н.И., Цветкова Н.А., Вдовина Е.Т., Наврузова Л.Н. Современные аспекты нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных корью // Русский медицинский журнал, 2019. Т. 27, № 10. С. 4-7. [Maleev V.V., Lazareva E.N., Astrina O.S., Aleshina N.I., Tsvetkova N.A., Vdovina E.T., Navruzova L.N. Abnormalities of vascular and platlet responses in measles: state-of-the-art. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal, 2019, Vol. 27, no. 10, pp. 4-7. (In Russ.)]
  2. Топтыгина А.П., Алешкин В.А. Продукция цитокинов у интактных детей и привитых вакциной «Приорикс» в ответ на стимуляцию антигенами вирусов кори и краснухи // Иммунология, 2011. Т. 32, № 4. С. 200-205. [Toptygina A.P., Aleshkin V.A. Production of cytokines in intact children and children vaccinated with Prioirix vaccine in response to stimulation by measles and rubella virus antigens. Immunologiya = Immunologiya, 2011, Vol. 32, no. 4, pp. 200-205. (In Russ.)]
  3. Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Алешкин В.А. Изменение количества Т клеток памяти в ответ на вакцинацию «Приорикс» // Российский иммунологический журнал, 2012. Т. 6 (15), № 3. С. 253-258. [Toptygina A.P., Semikina E.L., Alioshkin V.A. Changing of T-memory cell number after “Priorix” vaccination. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2012, Vol. 6 (15), no. 3, pp. 253-258. (In Russ.)]
  4. Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Алешкин В.А. Регуляция иммунного ответа у детей, привитых против кори, краснухи и эпидемического паротита // Иммунология, 2012. Т. 33, № 4. С. 177-180. [Toptygina A.P., Semikina E.L., Alioshkin V.A. Immune response regulation in children vaccinated with Prioirix. Immunologiya = Immunologiya, 2012, Vol. 33, no. 4, pp. 177-180. (In Russ.)]
  5. Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Алешкин В.А. Экспрессия маркеров активации на лимфоцитах периферической крови детей, привитых и ревакцинированных «Приориксом» // Иммунология, 2016. Т. 37, № 4. С. 215-218. [Toptygina A.P., Semikina E.L., Aleshkin V.A. Markers of activation expression on the blood lymphocytes in children vaccinated with Prioirix. Immunologiya = Immunologiya, 2016, Vol. 37, no. 4, pp. 215-218. (In Russ.)]
  6. Cayrol C., Girard J.P. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, pp. 9021-9026.
  7. de Vries R.D., de Swart R.L. Measles immune suppression: Functional impairment or numbers game? PLoS Pathog., 2014, Vol. 10, no. 12, e1004482. doi: 10.1371/journal.ppat.1004482.
  8. de Vries R.D., McQuaid S., van Amerongen G., Yüksel S., Verburgh R.J., Osterhaus A.D., Duprex W.P., de Swart R.L. Measles immune suppression: lessons from the macaque model. PLoS Pathog., 2012, Vol. 8, no. 8, e1002885. doi: 10.1371/journal.ppat.1002885.
  9. Fort M.M., Cheung J., Yen D., Li J., Zurawski S.M., Lo S., Menon S., Clifford T., Hunte B., Lesley R., Muchamuel T., Hurst S.D., Zurawski G., Leach M.W., Gorman D.M., Rennick D.M. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. Immunity, 2001, Vol. 15, pp. 985-995.
  10. Gadroen K., Dodd C.N., Masclee G.M.C., de Ridder M.A.J., Weibel D., Mina M.J., Grenfell B.T., Sturkenboom M.C.J.M., van de Vijver D.A.M.C., de Swart R.L. Impact and longevity of measles-associated immune suppression: a matched cohort study using data from the THIN general practice database in the UK. BMJ Open, 2018, Vol. 8, no. 11, e021465. doi: 10.1136/bmjopen-2017-021465.
  11. Griffin D.E. The immune response in measles: virus control, clearance and protective immunity. Viruses, 2016, Vol. 8, pp. 282-289.
  12. Griffin D.E., Ward B.J., Juaregui E., Johnson R.T., Vaisberg A. Immune activation during measles: beta 2-microglobulin in plasma and cerebrospinal fluid in complicated and uncomplicated disease. J. Infect. Dis., 1992, Vol. 166, pp. 1170-1173.
  13. Gourru-Lesimple G., Mathieu C., Thevenet T., Guillaume-Vasselin V., Jegou J.F., Boer C.G., Tomczak K., Bloyet L.-M., Giraud C., Grande S., Goujon C., Cornu C., Horvat B. Measles virus infection of human keratinocytes: Possible link between measles and atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci., 2017, Vol. 86, no. 2, pp. 97-105.
  14. Huang Y.H., Tsai K., Ma C., Vallance B.A., Priatel J.J., Tan R. SLAM-SAP signaling promotes differentiation of IL-17-producing T cells and progression of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol., 2014, Vol. 193, pp. 5841-5853.
  15. Humphreys N.E., Xu D., Hepworth M.R., Liew F.Y., Grencis R.K. IL-33, a potent inducer of adaptive immunity to intestinal nematodes. J. Immunol., 2008, Vol. 180, pp. 2443-2449.
  16. Hurst S.D., Muchamuel T., Gorman D.M., Gilbert J.M., Clifford T., Kwan S., Menon S., Seymour B., Jackson C., Kung T.T., Brieland J.K., Zurawski S.M., Chapman R.W., Zurawski G., Coffman R.L. New IL-17 family members promote Th1 or Th2 responses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25. J. Immunol., 2002, Vol. 169, pp. 443-453.
  17. Komune N., Ichinohe T., Ito M., Yanagi Y. Measles virus V protein inhibits NLRP3 inflammasome-mediated interleukin-1beta secretion. J. Virol., 2011, Vol. 85, pp. 13019-13026.
  18. Laksono B.M., de Vries R.D., Verburgh R.J., Visser E.G., de Jong A., Fraaij P.L.A., Ruijs W.L.M., Nieuwenhuijse D.F., van den Ham H.J., Koopmans M.P.G. Studies into the mechanism of measles-associated immune suppression during a measles outbreak in the Netherlands. Nat. Commun., 2018, Vol. 9, pp. 4944-4954.
  19. Laksono B.M., Fortugno P., Nijmeijer B.M., de Vries R.D., Cordisco S., Kuiken T., Geijtenbeek T.B.H., Duprex W.P., Brancati F., de Swart R.L. Measles skin rash: Infection of lymphoid and myeloid cells in the dermis precedes viral dissemination to the epidermis. PLoS Pathog., 2020, Vol. 16, no. 10, e1008253. doi: 10.1371/journal.ppat.1008253.
  20. Laksono B.M., Grosserichter-Wagener C., de Vries R.D., Langeveld S.A.G., Brem M.D., van Dongen J.J.M., Katsikis P.D., Koopmans M.P.G., van Zelm M.C., de Swart R.L. In vitro measles virus infection of human lymphocyte subsets demonstrates high susceptibility and permissiveness of both naive and memory B-cells. J. Virol., 2018, Vol. 92, e00131-18. doi: 10.1128/JVI.00131-18.
  21. Lin W.-H.W., Nelson A.N., Ryon J.J., Moss W.J., Griffin D.E. Plasma cytokines and chemokines in Zambian children with measles: innate responses and association with HIV-1 coinfection and in-hospital mortality. J. Infect. Dis., 2017, Vol. 215, pp. 830-839.
  22. Matsuzaki G., Umemura M. Interleukin-17 family cytokines in protective immunity against infections: role of hematopoietic cell-derived and non-hematopoietic cell-derived interleukin-17s. Microbiol. Immunol., 2018, Vol. 62, Iss. 1, pp. 1-13.
  23. Mina M.J., Metcalf C.J., de Swart R.L., Osterhaus A.D., Grenfell B.T. Long-term measles-induced immunomodulation increases overall childhood infectious disease mortality. Science, 2015, Vol. 348, pp. 694-699.
  24. Moss W.J. Measles. Lancet, 2017, Vol. 390, pp. 2490-2502.
  25. Moss W.J., Ryon J.J., Monze M., Griffin D.E. Differential regulation of interleukin (IL)-4, IL-5, and IL-10 during measles in Zambian children. J. Infect. Dis., 2002, Vol. 186, pp. 879-887.
  26. Muhlebach M.D., Mateo M., Sinn P.L., Prufer S., Uhlig K.M., Leonard V.H., Navaratnarajah C.K., Frenzke M., Wong X.X., Sawatsky B., Ramachandran S., McCray P.B. Jr, Cichutek K., von Messling V., Lopez M., Cattaneo R. Adherens junction protein nectin-4 is the epithelial receptor for measles virus. Nature, 2011, Vol. 480, pp. 530-533.
  27. Nelson A.N., Putnam N., Hauer D., Baxter V.K., Adams R.J., Griffin D.E. Evolution of T cell responses during measles virus infection and RNA clearance. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 11474. doi: 10.1038/s41598-017-10965-z.
  28. Sanada S., Hakuno D., Higgins L.J. Schreiter E.R., McKenzie A.N.J., Lee R.T. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system. J. Clin. Invest., 2007, Vol. 117, pp. 1538-1549.
  29. Schwartzberg P.L., Mueller K.L., Qi H., Cannons J.L. SLAM receptors and SAP influence lymphocyte interactions, development and function. Nat. Rev. Immunol., 2009, Vol. 9, pp. 39-46.
  30. Wolk K., Witte E., Witte K., Warszawska K., Sabat R. Biology of interleukin-22. Semin. Immunopathol., 2010, Vol. 32, pp. 17-31.
  31. World Health Organization. Worldwide measles deaths from 2016 to 2019. Available at: https://www.who.int/ru/news/item/12-11-2020-worldwide-measles-deaths-climb-50-from-2016-to-2019-claiming-over-207-500-lives-in-2019 (Date of application 11.08.2021).
  32. Yurchenko M., Shlapatska L.M., Romanets O.L., Ganshevskiy D., Kashuba E., Zamoshnikova A., Ushenin Y.V., Snopok B.A., Sidorenko S.P. CD150-mediated Akt signalling pathway in normal and malignant B cells. Exp. Oncol., 2011, Vol. 33, pp. 9-18.
  33. Zilliox M.J., Moss W.J., Griffin D.E. Gene expression changes in peripheral blood mononuclear cells during measles virus infection. Clin. Vaccine Immunol., 2007, Vol. 14, pp. 918-923.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1. Сопоставление малых субпопуляций хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов в крови здоровых и больных корью

Скачать (364KB)
Метаданные
3. Рисунок 2. Субпопуляции наивных лимфоцитов и Т-клеток памяти у больных корью по сравнению со здоровыми

Скачать (240KB)
Метаданные
4. Рисунок 3. Сравнение субпопуляций В-клеточного звена в крови здоровых и больных корью

Скачать (185KB)
Метаданные

© Топтыгина А.П., Андреев Ю.Ю., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах