Активация симпатоадреналовой системы при действии миметика глюкагоноподобного пептида-1 у крыс

Полный текст

Список использованных сокращений:

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1

ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4

ВВЕДЕНИЕ

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является основным инкретином, гормоном, секретируемым L-клетками подвздошной кишки и вызывающим глюкозозависимую секрецию инсулина и нормализацию постпрандиального уровня гликемии [1]. Миметики или агонисты рецепторов ГПП-1 (инкретиномиметики) и ингибиторы фермента, расщепляющего ГПП-1 (ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)), все шире внедряются в клиническую практику для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением [2]. Наряду с основным действием на углеводный обмен, аппетит и потребление пищи ГПП-1 и его миметики оказывают кардио- и нейропротективное действие, влияют на водно-солевой обмен и функции почек, на метаболизм костей и развитие остеопороза и т.д. [3]. В нашей лаборатории, а также в ряде работ других авторов была выявлена парадоксальная способность миметиков ГПП-1 (эксенатид [4–5], лираглутид [6]) повышать уровень глюкозы в крови у здоровых крыс, что может быть обусловлено активацией симпатической нервной системы и надпочечников. Показано, что гипергликемический эффект эксенатида ингибируется антагонистом рецептора ГПП-1 [4–5], устраняется введением гексометония (ганглиоблокатор) и гуанетидина (истощает запас норадреналина в адренэргических окончаниях) [6] и отсутствует у крыс после адреналэктомии [4]. Известно, что катехоламины, высвобождающиеся из симпатических нервных окончаний в тканях и секретируемые мозговым веществом надпочечников в кровь, вовлечены в регуляцию секреции инсулина и глюкагона поджелудочной железой, потребления глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Эти многочисленные эффекты катехоламинов опосредуются различными подтипами адренорецепторов. При высоких уровнях циркулирующих катехоламинов развивается нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемия [7]. Исследований, посвященных вкладу отдельных подтипов адренорецепторов в реализацию гипергликемического эффекта миметиков ГПП-1, не проводилось. Определение механизмов парадоксального гипергликемического ответа на инкретиномиметики является важным для понимания вовлечения ГПП-1 в регуляцию симпатоадреналовой системы, а также для оценки рисков развития неблагоприятных побочных эффектов при терапии инкретиномиметиками и ингибиторами деградации ГПП-1.

Ранее в нашей лаборатории было показано и детально исследовано натрийуретическое действие ГПП-1 и его миметиков [8–9]. Показано, что основным механизмом натрийуреза при действии ГПП-1 и его миметиков является угнетение реабсорбции натрия в проксимальном отделе нефрона [10–11]. Остается открытым вопрос о модуляции натрийуретического эффекта миметиков ГПП-1 при сопутствующей активации симпатоадреналовой системы.

Цель работы – исследование механизмов участия симпатоадреналовой системы в развитии гипергликемического и натрийуретического эффектов миметика ГПП-1 эксенатида у крыс. В задачи работы входили оценка эффектов эксенатида и ГПП-1 на уровень глюкозы капиллярной крови и на экскрецию ионов натрия почками, анализ экскреции с мочой метаболитов адреналина и норадреналина при действии эксенатида у крыс, исследование эффектов различных адреноблокаторов и ганглиоблокатора на уровень глюкозы в крови и экскрецию ионов натрия почками у крыс после введения эксенатида.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены на 60 самках крыс Вистар в возрасте 2–3 мес. Животные были получены из экспериментально-биологической клиники ИЭФБ РАН. В виварии животные содержались при стандартном световом (12/12 часов) и температурном режимах в клетках по 5 особей и получали гранулированный корм для грызунов (ООО “Аллер Петфуд”, Россия) и воду ad libitum. Во всех экспериментах животные участвовали натощак, для чего их за 10 часов до опыта лишали корма при сохранении свободного доступа к воде. До проведения основных серий экспериментов крыс адаптировали к экспериментальным условиям и клеткам для сбора мочи.

Основные серии экспериментов:

1. Исследование эффектов эксенатида (Баета®, Eli Lilly, США), вводимого внутримышечно в дозах 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 и 5 нмоль/кг, на уровень глюкозы капиллярной крови (через 30 мин) и экскрецию ионов натрия почками за 2 часа.
2. Оценка экскреции с мочой метаболитов адреналина и норадреналина в контрольной группе и при действии эксенатида в дозах 0.5 и 1.5 нмоль/кг. В пробирку для сбора мочи добавляли 6Н HCl из расчета 10 мкл на 1 мл пробы в качестве консерванта.
3. Исследование эффектов адреноблокаторов и ганглиоблокатора на уровень глюкозы в крови и экскрецию ионов натрия почками у крыс после введения эксенатида.

Ганглиоблокатор пентамин (ОАО “Дальхимфарм”, Россия) в дозе 30 мг/кг и адреноблокаторы (табл. 1) вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл/кг за 30 мин до инъекции эксенатида в дозах 0.5 или 5 нмоль/кг внутримышечно. Дозы адреноблокаторов были подобраны на основании данных литературы [12–13] и предварительных пилотных исследований в нашей лаборатории.

 

Таблица 1. Селективность и дозы адреноблокаторов, использованных в работе

Название	Селективность	Доза, мг/кг	Растворитель
Фентоламин*	α	1	вода для инъекций
Доксазозин$	α1	1	5% ДМСО
Раувольфсцин$	α2	1	вода для инъекций
Пропранолол$	β	5	вода для инъекций
Атенолол$	β1	2	вода для инъекций
ICI-118551$	β2	1	вода для инъекций
L-748337#	β3	1	5% ДМСО

Производитель: * – TRC (Канада), ^$ – Sigma-Aldrich (США), ^# – Tocris (Великобритания).

 

4. Исследование эффектов ГПП-1 на уровень глюкозы капиллярной крови (через 30 мин) и экскрецию ионов натрия почками за 2 часа.

ГПП-1 (Bachem, США) вводили внутрибрюшинно в дозе 1.5 нмоль/кг с или без предварительного введения ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина (Matrix Scientific, США) в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин до ГПП-1 [14].

Эксперименты на животных проводили 1 раз в неделю в течение 1.5 мес. Рандомизация на группы проводилась в начале каждой недели. Общая схема экспериментальных групп представлена на рис. 1. Утром крыс забирали из вивария и после введения им препаратов в соответствии со схемой экспериментов помещали на 2 или 4 часа в индивидуальные клетки-пеналы с проволочным дном и мерной пробиркой для сбора мочи. Уровень глюкозы определяли глюкометром AccuChek Performa Nano (Roche Diagnostics, Германия) через 30 мин после инъекции ГПП-1 или эксенатида в капле капиллярной крови, полученной из кончика хвоста. Во время эксперимента крысы не имели доступа к воде и корму. После каждого опыта крыс возвращали в клетки вивария.

 

Рис. 1. Схема экспериментальных групп

Р – рандомизация на группы (3, 4 или 6 групп по 10 животных в каждой), О – отдых, М 2 и М 4 – сбор мочи 2 и 4 часа, Г 30 и Г дин – определение глюкозы капиллярной крови из кончика хвоста на 30 мин или в динамике на 0, 30, 60, 90 и 120 мин эксперимента. Э 0.05, Э 0.15, Э 0.5, Э 1.5 и Э 5 – эксенатид в дозах 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 и 5 нмоль/кг, ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (1.5 нмоль/кг), В – вилдаглиптин (1 мг/кг), П – пентамин (30 мг/кг), α – фентоламин (1 мг/кг), α1 – доксазозин (1 мг/кг), α2 – раувольсцин (1 мг/кг), β – пропранолол (5 мг/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-118551 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг), К – контроль (^$ – 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг, ^# – 5% ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг, ^& – 0.9% NaCl внутрибрюшинно 1 мл/кг, ^§ – вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг). В некоторых сериях дополнительно к эксенатиду в качестве контроля к антагонистам адренорецепторов вводили: ^@ – вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг, * – 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг

 

В пробах мочи определяли концентрацию креатинина кинетическим методом по реакции Яффе на автоматическом биохимическом анализаторе Erba XL-200 (Чехия) и концентрацию ионов натрия на пламенном фотометре Sherwood-420 (Великобритания). Измерение концентрации метанефрина и норметанефрина в моче было выполнено методом ВЭЖХ на хромато-масс-спектрометре LCMS-8060 (Shimadzu, Япония) специалистами КЛД АО “Северо-западного центра доказательной медицины”.

Параметры функции почек рассчитывали по стандартным формулам и нормализовали на кг массы тела. Показатели гликемии и функциональные показатели работы почек были обработаны методами непараметрической статистики в программе GraphPad Prism 8. Для описания данных использовалась медиана и межквартильный размах, для сравнения групп – критерии Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни, при множественных сравнениях групп применялась поправка Бонферрони. Различия рассматривались как статистически значимые при p < 0.05. В каждую экспериментальную группу было включено по 10 животных, что потенциально достаточно для выявления 30% различий в исследуемых параметрах (величина эффекта d = 1.4) при мощности критериев 0.80 и уровне значимости 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Подтвержден парадоксальный гипергликемический эффект инкретиномиметика и выявлен диапазон доз, в котором он проявляется. Эксенатид в дозах от 0.15 нмоль/кг и выше вызывал статистически значимый рост уровня глюкозы крови (рис. 2). Через 30 мин после инъекции эксенатида в дозах 0.5-5 нмоль/кг концентрация глюкозы в крови достигала 8.4 (7.4; 8.9) мМ. Экскреция ионов натрия с мочой возросла после введения миметика ГПП-1 в дозах от 0.15 нмоль до 5 нмоль/кг. Эксенатид в дозе 0.5 нмоль/кг вызывал максимальный натрийурез, далее кривая дозозависимости выходила на плато (рис. 2).

 

Рис. 2. Концентрация глюкозы в крови и экскреция ионов натрия с мочой у крыс после введения эксенатида в различных дозах

Здесь и на рис. 3–9 данные представлены в виде медианы и межквартильных размахов, здесь и на рис. 3–6 и 8–9 точками показаны отдельные наблюдения.

* – статистически значимые различия по сравнению с контролем (0 нмоль/кг), критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 5 сравнений

 

В отличие от эксенатида сам инкретин ГПП-1 в дозе 1.5 нмоль/кг не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови животных (рис. 3). Концентрация глюкозы крови не отличалась от таковой в контрольной группе как при инъекции ГПП-1, так и при совместном введении ГПП-1 с ингибитором ДПП-4. Наблюдался рост экскреции ионов натрия почками при действии ГПП-1 совместно с вилдаглиптином. Натрийурез был сопоставим по величине с эффектом высоких доз эксенатида (рис. 3).

 

Рис. 3. Концентрация глюкозы в крови и экскреция ионов натрия с мочой у крыс после введения ГПП-1, вилдаглиптина, ГПП-1 + вилдаглиптина

К – контроль (0.9% раствор NaCl внутрибрюшинно 1 мл/кг), В – вилдаглиптин (1 мг/кг), ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (1.5 нмоль/кг)

* – статистически значимые различия по сравнению с контролем, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 3 сравнения

 

Для проверки гипотезы об активации симпатоадреналовой системы в ответ на введение миметика ГПП-1 была оценена экскреция метаболитов адреналина и норадреналина с мочой. Введение эксенатида в дозах 0.5 и 1.5 нмоль/кг дозозависимо увеличивало экскрецию почками метанефрина в 9 и 17 раз, а норметанефрина в 2 и 2.5 раза (рис. 4), что свидетельствует о повышении уровня катехоламинов в крови у животных.

 

Рис. 4. Экскреция метаболитов адреналина и норадреналина с мочой у крыс после введения эксенатида

* – статистически значимые различия по сравнению с контролем (0 нмоль/кг), критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 2 сравнения

 

Было предположено, что основным источником катехоламинов при действии эксенатида является мозговое вещество надпочечников, и проведена серия экспериментов с предварительным введением животным ганглиоблокатора пентамина. Пентамин является антагонистом Н-холинорецепторов в вегетативных ганглиях и должен блокировать передачу сигнала с преганлионарных на постганглионарные волокна, а также на хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников. Предварительное введение пентамина задержало рост гликемии в ответ на инкретиномиметик: через 30 мин после введения эксенатида в дозах 0.5 и 5 нмоль/кг концентрация глюкозы в крови была значимо ниже, чем у животных, которым вводили только эксенатид (рис. 5). Введение ганглиоблокатора без эксенатида не влияло на уровень глюкозы в крови (рис. 5).

 

Рис. 5. Влияние ганглиблокатора пентамина на развитие гипергликемии у крыс после введения эксенатида

К – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), П – пентамин (30 мг/кг), Э 0.5 и Э 5 – эксенатид (0.5 и 5 нмоль/кг)

* – статистически значимые различия по сравнению с соответствующей группой без введения пентамина, критерий Манна-Уитни

 

Для анализа механизма гипергликемии при действии эксенатида был использован ряд неселективных и селективных адреноблокаторов. Неселективный α-адреноблокатор фентоламин не препятствовал повышению концентрации глюкозы в крови, в то время как неселективный β-блокатор пропранолол снижал прирост уровня гликемии в ответ на инъекцию миметика ГПП-1 (рис. 6). Пропранолол уменьшал гипергликемию вызванную как низкой (0.5 нмоль/кг), так и высокой (5 нмоль/кг) дозой эксенатида (рис. 6). Введение пропранолола без эксенатида не влияло на уровень глюкозы в крови (рис. 6).

 

Рис. 6. Влияние неселективных α- и β-адреноблокаторов на концентрацию глюкозы в крови у крыс

К – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), Э 0.5 и Э 5 – эксенатид (0.5 и 5 нмоль/кг), β – неселективный β-адреноблокатор пропранолол в дозе 5 мг/кг, α – неселективный α-адреноблокатор фентоламин в дозе 1 мг/кг

* – статистически значимые различия по сравнению с соответствующей группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни без или с поправкой Бонферрони на 2 сравнения

 

Характер действия пентамина и пропранолола на уровень гликемии после инъекции эксенатида был проанализирован в динамике на протяжении 2 часов. После введения эксенатида в дозе 5 нмоль/кг гипергликемия достигала максимума 7.7 (7.2; 9.1) мМ к 30 мин эксперимента и сохранялась на протяжении 2 часов, постепенно снижаясь до значений в контроле (рис. 7). Предварительное (за 30 мин до инкретиномиметика) внутрибрюшинное введение животным ганглиоблокатора пентамина в дозе 30 мг/кг на 30 минут задерживало развитие эксенатид-стимулированной гипергликемии (рис. 7), рост концентрации глюкозы в крови у крыс в этом случае наблюдался с 60 минуты и достигал максимума 8.8 (7.5; 8.9) мМ на 90 минуте наблюдения (рис. 7). Неселективный β-блокатор пропранолол вызывал статистически значимое снижение эксенатид-стимулированной гипергликемии на протяжении всего периода наблюдения, т.е. в течение 2 часов (рис. 7).

 

Рис. 7. Динамика концентрации глюкозы в крови в течение 2 часов после введения эксенатида в дозе 5 нмоль/кг

1 – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), 2 – эксенатид, 3 – пентамин + эксенатид, 4 – пропранолол + эксенатид

Статистически значимые различия (p<0.05): * – по сравнению с контролем, # – по сравнению с эксенатидом 5 нмоль/кг, критерий Манна-Уитни с поправкой на 6 сравнений

 

Использование селективных β-блокаторов показало, что наиболее значимое снижение эксенатид-индуцированной гипергликемии наблюдалось при введении β2-адреноблокатора (ICI-11855). β1-адреноблокатор (атенолол) и β3-адреноблокатор (L-748337) не препятствовали повышению концентрации глюкозы в крови в ответ на введение эксенатида в дозе 0.5 нмоль/кг (рис. 8).

 

Рис. 8. Концентрация глюкозы в крови у крыс в ответ на эксенатид после предварительного введения блокаторов отдельных подтипов β-адренорецепторов

Э – эксенатид (0.5 нмоль/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-11855 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг). В группе без антагонистов для контроля вводили воду для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5) или 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5).

* – статистически значимые различия по сравнению с группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 3 сравнения

 

Выявлена существенная модуляция натрийуретического ответа почки на эксенатид при блокаде различных подтипов адренорецепторов. При предварительной блокаде α-адренорецепторов экскреция ионов натрия почками была значительно меньше, а при блокаде β-адренорецепторов выше, чем при действии эксенатида без введения адреноблокаторов (рис. 9). Наиболее выраженный натрийурез отмечался при введении эксенатида на фоне селективного антагониста β2-адренонорептора.

 

Рис. 9. Экскреция ионов натрия у крыс после введения эксенатида на фоне предварительной блокады адренорецепторов

Э – эксенатид (0.5 нмоль/кг), α – фентоламин (1 мг/кг), α1 – доксазозин (1 мг/кг), α2 – раувольсцин (1 мг/кг), β – пропранолол (5 мг/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-11855 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг). В группе без антагонистов для контроля вводили воду для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5) или 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5).

* – статистически значимые различия по сравнению с группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 7 сравнений

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В нашей работе было выявлено гипергликемическое действие инкретиномиметика эксенатида в диапазоне доз 0.15-5 нмоль/кг у здоровых крыс. Показано, что рост концентрации глюкозы в крови ассоциирован с ростом экскреции почками метаболитов катехоламинов. Предварительное введение ганглиоблокатора задерживает рост концентрации глюкозы в крови в ответ на эксенатид, а инъекция неселективного β- или селективного β2-адреноблокатора значительно нивелирует гипергликемический эффект инкретиномиметика.

Гипергликемия у крыс наблюдалась нами только в ответ на инъекцию инкретиномиметика эксенатида, но не на сам ГПП-1. Аналогичные данные были получены в работе Pérez-Tilve et al. [4]. Различия в эффектах эксенатида и ГПП-1 могут быть обусловлены существенными различиями в химической структуре [15] и сродстве к рецепторам, в продолжительности циркуляции в системном кровотоке [5] и длительности физиологического действия этих пептидов. Проведенные эксперименты с введением ГПП-1 совместно с ингибитором ДПП-4 показывают, что при создании условий для пролонгированной циркуляции ГПП-1 в крови выявляется натрийуретическое действие гормона, но уровень глюкозы крови остается на контрольном уровне, т.е., по-видимому, различия в длительности действия не являются определяющими для активации симпатоадреналовой системы. В ряде работ было показано, что при центральном введении ГПП-1 вызывает активацию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечник, вегетативных центров гипоталамуса и ствола головного мозга, активирует экспрессию тирозингидроксилазы в катехоламинэргических нейронах ствола головного мозга [16–17], вызывает повышение в крови уровня АКТГ, кортикостерона, альдостерона, адреналина и норадреналина [18]. Перечисленные выше эффекты центрального (внутрижелудочкового) введения ГПП-1 воспроизводятся при периферическом введении (подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно) миметиков ГПП-1 в терапевтическом диапазоне доз [5, 17, 19–22]. Кроме того, выявлена экспрессия рецепторов ГПП-1 в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и описаны прямые влияния ГПП-1 и эксенатида на экзоцитоз нейромедиаторов [23].

Описано, что в отличие от самого ГПП-1 его миметики могут вызывать рост артериального давления и частоты сердечных сокращений [16, 24]. Эти эффекты на сердечнососудистую систему ассоциированы с активацией нейронов в мозговом веществе надпочечников и нейронов в вегетативных ядрах головного мозга у крыс, включая катехоламинэргические нейроны продолговатого мозга, блокируются антагонистом ГПП-1 рецепторов, не проявляются у животных после адреналэктомии [16, 24].

Принципиально важным является ответ на вопрос, оказывают ли инкретиномиметики аналогичное влияние на симпатоадреналовую систему у человека, как это показано для крыс. Основная часть работ, посвященная изучению инкретиномиметиков, выполнена на пациентах с сахарным диабетом и ожирением. У здоровых добровольцев было выявлено развитие парадоксальной гипергликемии при физической нагрузке на фоне предварительного введения эксенатида, в состоянии покоя такого эффекта у человека не наблюдали [25]. Учитывая широкое внедрение инкретиномиметиков в клиническую практику для лечения сахарного диабета, ожирения и других эндокринных и не эндокринных патологий, важно изучение потенциальных контринсулярных эффектов препаратов у человека.

Физиологические последствия повышенного выброса катехоламинов наиболее подробно изучены при феохромоцитоме. Показано, что катехоламины часто приводят к нарушению толерантности к глюкозе. Механизм включает как нарушение секреции инсулина, так и повышение инсулинорезистентности (стимуляция выброса глюкагона, активация гликогенолиза и глюконеогенеза) [7]. Вероятно, последний механизм в нашем случае является ведущим, так как предотвращение выброса катехоламинов при использовании ганглиоблокатора и блокада β2-адренорецепторов в наибольшей степени препятствовали росту концентрации глюкозы в крови при введении высоких доз эксенатида. Таким образом, развитие гипергликемии после введения эксенатида опосредованно выбросом катехоламинов и их влиянием на β2-адренорецепторы, что согласуется с данными о β2-адренергической стимуляции процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени [7].

Ранее было показано, что у крыс с ожирением диуретическое и натрийуретическое действие эксенатида снижено и восстанавливается при абляции почечных симпатических нервов [26]. Важным представляется вопрос о роли активации симпатоадреналовой системы в механизме натрийуретического действия инкретиномиметиков. Нами показано, что ГПП-1 в отличие от эксенатида оказывает натрийуретическое, но не гипергликемическое действие. Поэтому более вероятно, что механизм натрийуреза, вызванного ГПП-1 и его миметиками, связан с их прямым действием в почке (опосредованное рецепторами ГПП-1 снижение канальцевой реабсорбции натрия), а не с активацией симпатоадреналовой системы. В то же время нами выявлена значимая модуляция натрийуреза в ответ на введение эксенатида при блокаде различных подтипов адренорецепторов. α1- и α2-адреноблокаторы существенно уменьшали (на 80%), а β1- и β2-адреноблокаторы повышали (на 150%) экскрецию натрия почками при действии эксенатида. β1-адренорецепторы расположены преимущественно в толстом восходящем отделе петли Генле, а β2-адренорецепторы обнаружены в проксимальных канальцах нефрона [27] и собирательных трубках [28]. Известно, что возможно усиление реабсорбции натрия при активации синаптических β1-адренорецепторов и внесинаптических β2-адренорецепторов в почке. Повышенный уровень катехоламинов, вероятно, частично ограничивает потерю натрия почками при действии эксенатида. Блокада β-адренорецепторов в условиях стимуляции секреции катехоламинов эксенатидом вызывает увеличение экскреции ионов натрия в связи с уменьшением реабсорбции в указанных отделах; противоположный эффект оказывает блокада α-адренорецепторов. Модулирующее влияние α-адренорецепторов ранее отмечалось при действии диуретиков, а у пациентов с артериальной гипертензией показано, что α1-адреноблокаторы могут способствовать задержке натрия в организме [29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Получены данные об активации инкретиномиметиком симпатоадреналовой системы, которая модулирует направленность и выраженность эффектов эксенатида на уровень глюкозы в крови и экскрецию натрия почками у здоровых животных. Потенциальное влияние на симпатоадреналовую систему важно учитывать для оценки рисков развития неблагоприятных побочных эффектов при терапии инкретиномиметиками.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена в рамках государственного задания ИЭФБ РАН № 075-00264-24-00.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Этическое одобрение. Исследования с животными проводились в соответствии с законодательством Российской Федерации, положениями Директивы 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского Союза от 22.09.2010 г. по охране животных, используемых в научных целях, требованиями и рекомендациями Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных и были одобрены на заседании комиссии по биоэтике ИЭФБ РАН (протокол № 2-1/2024 заседания № 2 от 29.02.2024 г.).

Об авторах

Е. В. Балботкина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. С. Марина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Кутина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы