Calcium phosphate and composite materials functionalization of bioactive agents for its target delivery to the bone

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim of the study. The development of the method of octacalcium phosphate (OCP) and mineral-polymer composite material functionalization with biological agents (human platelet lysate (PL) growth factors and antibiotic vancomycin) by the biomimetic coprecipitation principle technique.

Materials and methods. The OCP and the mineral-polymer composite matrices (sodium alginate / gelatin / OCP) functionalization was obtained by biomimetic coprecipitation of calcium phosphates and the bioactive molecules on their surface. The materials structure was examined by electron microscopy. The functionalization efficiency was determined by measurement of the incorporated compounds in solution, as well as by analysis of their release over the 8 days. The antimicrobial activity of vancomycin functionalized samples was evaluated by in vitro disk diffusion method against the Staphylococcus aureus strain.

Results. The evaluation of incorporated molecules release showed that the OCP functionalization with vancomycin is more effective than PL. The antibiotic release had continued for three days, while PL growth factors — only for 30 minutes. The incorporated into a composite matrix vancomycin was completely released within 24 h. In vitro study of the functionalized composite samples showed growth delay of the Staphylococcus aureus strain in dependence on antibiotic content.

Conclusion. The developed method of drug incorporation during biomimetic precipitation allowed to create target delivery system which transfer antibiotic to the bone defect.

About the authors

Ekaterina A. Kuvshinova

P.A.Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: beliay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4331-239X
SPIN-code: 5228-5640
Scopus Author ID: 56736479200

junior researcher

Russian Federation, 2-nd Botkinskiy str, 3, Moscow, 125284

Natalia V. Petrakova

Institutution of Russian Academy of Science A.A. Baikov Institute of Metallurgy and Material Science

Email: petrakova.nv@mail.ru

candidate of sciences, researcher

Russian Federation, Leninskiy str. 49, Moscow, 119334

Natalya S. Sergeeva

P.A.Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: prognoz.06@mail.ru

doctor of biological sciences, professor, head of the department

Russian Federation, 2-nd Botkinskiy str, 3, Moscow, 125284

Irina K. Sviridova

P.A.Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: prognoz.06@mail.ru

candidate of biological sciences, leading researcher

Russian Federation, 2-nd Botkinskiy str, 3, Moscow, 125284

Valentina A. Kirsanova

P.A.Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: prognoz.06@mail.ru

candidate of biological sciences, researcher

Russian Federation, 2-nd Botkinskiy str, 3, Moscow, 125284

Suraya A. Ahmedova

P.A.Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: prognoz.06@mail.ru

candidate of biological sciences, researcher

Russian Federation, 2-nd Botkinskiy str, 3, Moscow, 125284

Pavel A. Karalkin

P.A.Herzen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: pkaralkin@gmail.com

candidate of biological sciences, senior researcher

Russian Federation, 2-nd Botkinskiy str, 3, Moscow, 125284

Anastasia Y. Teterina

Institutution of Russian Academy of Science A.A. Baikov Institute of Metallurgy and Material Science

Email: kinskusha@mail.ru

candidate of technical sciences, junior researcher

Russian Federation, Leninskiy str. 49, Moscow, 119334

Vladimir S. Komlev

Institutution of Russian Academy of Science A.A. Baikov Institute of Metallurgy and Material Science

Email: komlev@mail.ru

PhD, corresponding member of the Russian Academy of Sciences, director

Russian Federation, Leninskiy str. 49, Moscow, 119334

References

  1. Баринов С.М., Комлев В.С. Биокерамика на основе фосфатов кальция. — М.: Наука, 2014. [Barinov SM, Komlev VS. Calcium phosphate based bioceramics. Moscow: Nauka; 2014. (In Russ.).]
  2. Cancedda R, Dozin B, Giannoni P, Quarto R. Tissue engineering and cell therapy of cartilage and bone. Matrix Biol. 2003;22(1):81-91. https://doi.org/10.1016/s0945-053x(03)00012-x.
  3. Tang Z, Li X, Tan Y, et al. The material and biological characteristics of osteoinductive calcium phosphate ceramics. Regen Biomat. 2018;5(1):43-59. https://doi.org/10.1093/rb/rbx024.
  4. Dorozhkin SV. Multiphasic calciumorthophosphate (CaPO4) bioceramics and theirbiomedicalapplications. Review paper. Ceram Int. 2016;42(6):6529-6554. https://doi.org/10.1016/j.ceramint.2016.01.062.
  5. Bouler JM, Pilet P, Gauthier O, Verron E. Biphasic calcium phosphate ceramics for bone reconstruction: a review of biological response. Acta Biomaterialia. 2017;53:1-12. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2017.01.076.
  6. Wang Z, Xiao ZW, Fan HS. Fabrication of micro-grooved patterns on hydroxyapatite ceramics and observation of earlier response of osteoblasts to the patterns. J Inorg Mat. 2013;28(1):51-57. https://doi.org/10.3724/SP.J.1077.2013.12093.
  7. Ridi F, Meazzini I, Castroflorio B, et al. Functional calcium phosphate composites in nanomedicine. Adv Colloid Interface Sci. 2017;244:281-295. https://doi.org/10.1016/j.cis.2016.03.006.
  8. Stapleton M, Sawamoto K, Alméciga-Díaz CJ, et al. Development of bone targeting drugs. Review. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1345. https://doi.org/10.3390/ijms18071345.
  9. Barrere F, Layrolle P, van Blitterswijk CA, de Groot K. Biomimetic coatings on titanium: a crystal growth study of octacalcium phosphate. J Mater Sci: Mater Med. 2001;12:529-534. https://doi.org/10.1023/a:1011271713758.
  10. Lu X, Leng Y. Theoretical analysis of calcium phosphate precipitation in simulated body fluid. Biomater. 2005;26:1097-1108. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2004.05.034.
  11. Forsgren J, Brohede U, Stromme M, Engqvist H. Co-loading of bisphosphonates and antibiotics to a biomimetic hydroxyapatite coating. Biotechnol Lett. 2011;33:1265-1268. https://doi.org/10.1007/s10529-011-0542-7.
  12. Kazemzadeh-Narbat M, Lai BFL, Ding C, et al. Multilayered coating on titanium for controlled release of antimicrobial peptides for the prevention of implant-associated infections. Biomater. 2013;34(24):5969-5977. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2013.04.036.
  13. Lin X, de Groot K, Wang D, et al. A review paper on biomimetic calcium phosphate coatings. Open Biomed Eng J. 2015;9(Suppl 1-M4):56-64. https://doi.org/10.2174/1874120701509010056.
  14. Yu X, Wei M. Preparation and evaluation of parathyroid hormone incorporated CaP coating via a biomimetic method. J Biomed Mater Res. Pt B: Appl Biomat. 2011;97B(2):345-354. https://doi.org/10.1002/jbm.b.31820.
  15. Кувшинова E.A., Петракова Н.В., Сергеева Н.С., и др. Функционализация кальцийфосфатных материалов биологически активными соединениями белковой природы. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2019;2(3):e00096. [Kuvshinova EA, Petrakova NV, Sergeeva NS, et al. The functionalization of calcium phosphate materials of protein-based biologically active molecules. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2019;2(3):e00096. (In Russ.)] https://doi.org/10.18097/bmcrm00096.
  16. Комлев В.С., Федотов А.Ю. Способ получения керамики на основе октакальциевого фоcфата. Патент на изобретение РФ RU 2596504 C1; 2014. [Komlev VS, Fedotov AYu. Method of producing ceramic based on octacalcium phosphate (OCP). Patent RU 2596504 C1; 2014. (In Russ.)]
  17. Komlev VS, Sergeyeva NS, Fedotov AY, et al. Investigation of physicochemical and biological properties of composite matrices in a alginate-calcium phosphate system intended for use in prototyping technologies during replacement of bone defects. Inorg Mater: Appl Resh. 2016;7(4):630-634. https://doi.org/10.1134/S2075113316040158.
  18. Каралкин П.А., Сергеева Н.С., Комлев В.С., и др. Биосовместимость и остеопластические свойства минерал-полимерных композиционных материалов на основе альгината натрия, желатина и фосфатов кальция, предназначенных для трехмерной печати костнозамещающих конструкций. Гены и клетки. 2016;11(3):1-8. [Karalkin PA, Sergeeva NS, Komlev VS, et al. Biocompatibility and osteoplastic properties of mineral polymer composite materials based on sodium alginate, gelatin, and calcium phosphates intended for 3D-printing of the constructions for bone replacement. Genes and cells. 2016;11(3):1-8. (In Russ.)]
  19. Petrakova NV, Kuvshinova EA, Ashmarin AA, et al. Calcium phosphate ceramic surface coating via precipitation approach. IOP Conference Series: Materials Science and Engineering. 2019;525:012101. https://doi.org/10.1088/1757-899X/525/1/012101.
  20. Сергеева Н.С., Шанский Я.Д., Свиридова И.К., и др. Биологические эффекты тромбоцитарного лизата при добавлении в среду культивирования клеток человека. Гены и клетки. 2014;9(1):77-85. [Sergeeva NS, Shansky YaD, Sviridova IK, et al. Biological effects of platelet lysate added to cultural medium of human cells. Genes and cells. 2014;9(1):77-85. (In Russ.)]
  21. Шанский Я.Д., Сергеева Н.С., Свиридова И.К., и др. Исследование лизата тромбоцитов человека как перспективной ростовой добавки для культивирования стволовых и других типов клеток. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2013;3:153-158. [Shansky YaD, Sergeeva NS, Sviridova IK, et al. Study of human platelet lysate as a promising growth additive for the cultivation of stem and other types of cells. Kletochnyye tekhnologii v biologii i meditsine. 2013;3:153-158. (In Russ.)]
  22. Ferraro MJ. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: Ninth informational supplement. NCCLS document M100-S9. 1999;19(1):104.
  23. Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. EUCAST Definitive document. Clin Microbiol Infect. 1998;4:291-296.
  24. Stigter M, Bezemer J, de Groot K, Layrolle P. Incorporation of different antibiotics into carbonated hydroxyapatite coatings on titanium implants, release and antibiotic efficacy. J Controll Release. 2004;99(1):127-137. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2004.06.011.
  25. Комлев В.С., Федотов А.Ю., Тетерина А.Ю. и др. Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов. Патент на изобретение РФ RU 2606041 C2; 2017. [Komlev VS, Fedotov AYu, Teterina AYu, et al. Method of producing composite 3D frame for replacement of bone-cartilage defects. Patent RU 2606041 C2; 2017. (In Russ.)]
  26. Komlev VS, Barinov SM, Bozo II, et al. Bioceramics composed of octacalcium phosphate demonstrate enhanced biological behavior. ACS Appl Mater Interfaces. 2014;6:16610-16620. https://doi.org/10.1021/am502583p.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. The release dynamic of platelet lysate protein from octacalcium phosphate upon incorporation in 10% (curve 1) and 20% (curve 2) platelet lysate solution

Download (103KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. The release dynamic of vancomycin from octacalcium phosphate upon incorporation in solutions with antibiotic concentration 8.0 mg/ml (curve 1) and 16.0 mg/ml (curve 2)

Download (110KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. SEM-photographs of the initial composite material: a — ×250, b — ×5000; a modified composite material: c — ×5000

Download (234KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. The release dynamic of vancomycin from composite matrix upon incorporation in solutions with antibiotic concentration 5.0 mg / ml (curve 1) and 50.0 mg / ml (curve 2)

Download (112KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Zones for suppressing bacterial growth: a — control samples (non-functionalized matrices), 0–5 mm; b — functionalized samples containing 0.1 mg/mg vancomycin, 16.0 mm; c — functionalized samples containing 2.0 mg/ml vancomycin, 20.0 mm

Download (308KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2020 Eco-Vector



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».