Спектр вариантов последовательности гена TP53 у хронически облученных людей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Известно, что ионизирующее излучение способно повреждать генетический аппарат клетки не только за счет прямого воздействия, но и посредством индукции оксидативного стресса. Так, в результате окисления азотистого основания гуанина (G) продуктами оксидативного стресса могут возникать трансверсии типа G:C>T:A и G:C>С:G в гене-супрессоре опухолевого роста ТР53. В свою очередь, соматические и наследуемые варианты гена TP53 имеют большое значение в развитии злокачественных новообразований. В связи с этим, целью исследования явился анализ трансверсий G:C>T:A и G:C>С:G гена TP53 в клетках периферической крови, лиц, подвергшихся хроническому низкоинтенсивному радиационному воздействию. Представлены результаты анализа спектра вариантов последовательности гена TP53 на основе трансверсий G:C>T:A и G:C>С:G в клетках периферической крови у жителей прибрежных сел реки Течи Челябинской и Курганской областей, которые в 1950-х годах подверглись хроническому низкоинтенсивному радиационному воздействию. Диапазон индивидуальных значений накопленной поглощенной дозы облучения красного костного мозга за счет внешнего γ-излучения и ⁹⁰Sr составил от 2.1 до 2742.0 мГр (среднее значение – 605.4 ± 191.9 мГр (М ± SE)). В результате исследования у обследованных лиц в было выявлено семь различных вариантов гена TP53 на основе трансверсий G:C>T:A и G:C>С:G, представляющих собой однонуклеотидные замены. Все обнаруженные варианты присутствовали в базе данных IARC TP53 Database и не имели клинического значения как «патогенные» или «вероятно патогенные». Различия частот носителей обнаруженных вариантов гена TP53 между группой сравнения и основной группой не достигали статистически значимого уровня.

Полный текст

Клеточная ДНК постоянно окисляется в результате действия различных эндогенных и экзогенных агентов, в том числе и ионизирующего излучения, а возникающее в результате этого повреждения ДНК могут повышать риск развития рака и других заболеваний [1]. Гуанин имеет самый низкий окислительно-восстановительный потенциал из четырех оснований ДНК [2] и, следовательно, наиболее легко окисляется. Окисление гуанина в результате оксидативного стресса может приводить к трансверсиям. Как правило, 8-оксо-7,8-дигидрогуанин (8-oxoG), который является одним из наиболее распространенных окислительных повреждений ДНК, вызывает трансверсии G:C>T:A [3], в то время как 2,5-диаминоимидазол-4-он (Iz, 2,5-diamino-4H-imidazol-4-one), являющийся еще одним прямым продуктом окисления гуанина, способен вызывать трансверсии G:C>С:G [4-7].

Во время репликации ДНК включение аденина напротив продукта окисления гуанина вызывает трансверсию G:C>T:A, тогда как включение гуанина напротив продукта окисления гуанина вызывает трансверсию G:C>C:G. Эти мутации обнаружены во многих важных генах и, в частности, в сайтах CpG в гене – супрессоре опухоли ТР53 [8]. Кроме того, в результате репликации ДНК в стволовых клетках могут возникать нонсенс-мутации G:C>T:A, которые составляют до 60 % от всех нонсенс-мутаций в генах – супрессорах опухолей [9].

TP53 расположен на коротком плече хромосомы 17 (17p13). Он содержит 11 экзонов, охватывающих 20 тысяч оснований, и кодирует ядерный фосфопротеин массой 53 кДа. Первоначально он считался онкогеном, но генетические и функциональные данные, полученные через 10 лет после его открытия доказали, что он является супрессором опухоли. Инактивация функции TP53 или сопутствующих ему путей является общей чертой опухолей человека, которая часто коррелирует с повышенной злокачественностью, плохой выживаемостью пациентов и резистентностью к лечению [10].

Трансверсии G>Т могут быть вызваны действием различных канцерогенных факторов, в частности показаны замены G>Т в гене TP53 при раке легкого у курильщиков [11], при раке кожи, вызванном действием УФ-излучения [12]. В исследованиях на мышах, подвергшихся воздействию нейтронов и γ-излучения, наблюдалась положительная корреляция между числом переходов C:G>T:A и T:A>C:G и продолжительностью роста опухоли молочной железы. При этом в спектре мутаций замен одной пары оснований преобладали переходы C:G>T:A, и это было характерно как для спонтанных карцином молочной железы, так и для карцином, индуцированных нейтронами и γ-излучением [13].

В связи с этим целью исследования явился анализ трансверсий G:C>T:A и G:C>C:G гена TP53 в клетках периферической крови у лиц, подвергшихся хроническому низкоинтенсивному радиационному воздействию.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА

Характеристика исследуемых групп

Секвенирование по Сэнгеру гена TP53 было проведено для 17 женщин из когорты р. Теча (КРТ) [14]. Использовались следующие критерии включения в исследуемые группы:

1) облученные лица из когорты р. Теча – проживавшие в одном из 41 сел, расположенных на побережье р. Теча, в период с 01.01.1950 по 31.12.1960 г.;
2) наличие рассчитанной индивидуальной поглощенной накопленной дозы облучения красного костного мозга (ККМ), тимуса и периферических лимфоидных органов.

Критерии исключения:

1) наличие у обследованных лиц онкологических, аутоиммунных, острых или хронических (период обострения) воспалительных заболеваний в течение последних трех месяцев.

Средний возраст всех женщин составил 71,0 ± 1.4 год (М ± SE), а возрастной диапазон: 58.0-82.0 лет. Возраст участников исследования указан на момент взятия образца крови. По этнической принадлежности наблюдалось следующее распределение: доля женщин славянского происхождения составила 53% (девять человек), представительниц тюркской языковой группы – 47% (восемь человек). Индивидуальные дозы облучения ККМ у женщин из основной группы составляли от 2.1 до 2742.0 мГр (среднее значение – 605.4 ± 191.9 мГр (М ± SE)). Индивидуальные накопленные дозы облучения тимуса и периферических лимфоидных органов находились в диапазоне от 0.8 до 197.3 мГр (среднее значение – 50.4 ± 13.7 мГр (М ± SE)) [14, 15].

Условное разделение на основную группу и группу внутреннего контроля (далее группа сравнения) представлено на рис. 1.

Рис. 1. Разделение обследованной выборки на группу сравнения и основную группу в зависимости от накопленной дозы облучения ККМ.

Fig. 1. Division of the examined sample into a comparison group and a main group depending on the accumulated radiation dose of the red bone marrow.

 

В основную группу вошли 10 женщин с накопленными дозами облучения ККМ от 135.8 до 2742.0 мГр (среднее значение – 1003.9 ± 261.5 мГр). В группу сравнения были включены семь женщин из КРТ, чьи дозы облучения ККМ не превышали 100 мГр (среднее значение накопленной поглощенной дозы в этой группе составило – 36,1 ± 9.7 мГр).

Выделение ДНК и секвенирование

Источником ДНК служили образцы цельной крови, которые хранились в биобанке лаборатории молекулярно-клеточной радиобиологии ФГБУН УНПЦ РМ ФМБА России при температуре –80°С. ДНК выделяли методом органической экстракции с помощью набора реагентов Extra Phen (ООО НПФ «АТГ-Биотех», Россия). Количество ДНК и чистоту образцов ДНК оценивали с помощью спектрофотометра NanoDrop 2000 (Thermo Scientific, США). Значения отношения А260/А280 находились в интервале 1.7–1.9. С помощью программы Primer DesignerTMTool (Thermo Scientific, США) были выбраны праймеры для ПЦР фрагментов ДНК, перекрывающих 2–11-й экзоны гена ТР53, и их секвенирования по Сэнгеру (табл. 1).

 

Таблица 1. Праймеры для ПЦР фрагментов ДНК, перекрывающих 2–11-й экзоны гена ТР53

Table 1. Primers for PCR of DNA fragments covering exons 2–11 of the TP53 gene

№

п/п

AB #

Последовательности праймеров (5′→3′)

№

амплификации

Длина,

п.н.

1

Hs00346583_CE

F: GGGACTGTAGATGGGTGAAAAGAG R: CTGTCTCAGACACTGGCATGGT

1

463

2

Hs00346582_CE

F: GAATCCCAAAGTTCCAAACAAAAGAA R: AGACTTCCTGAAAACAACGTTCTG

2

500

3

Hs00818498_CE

F: GAGAGATGCTGAGGGTGTGATG R: CTGGGCTTCTTGCATTCTGG

3

274

4

Hs00346581_CE

F: GTGAACAGATAAAGCAACTGGAAGAC R: ATCCCATCACACCCTCAGCATCT

4

511

5

Hs00346580_CE

F: CTCATAGGGCACCACCACACTA R: CTGAGGTGTAGACGCCAACTCT

5

517

6

Hs00424883_CE

F: GGGAGGCCCTTAGCCTCTGTAA R: TTTGCCAACTGGCCAAGACC

6

546

7

Hs00346578_CE

F: AAAGAGAAGCAAGAGGCAGTAAGG R: CTTGCCACAGGTCTCCCCAAG

7

497

8

Hs00346577_CE

F: TGTTGTTGGGCAGTGCTAGGA R: CATACTACTACCCATCCACCTCTC

8

494

9

Hs00494729_CE

F: CATCTGTATCAGGCAAAGTCATAGAAC R: CAGAGGAAGAGAATCTCCGCAAGAA

9

506

10

Hs00516544_CE

F: TAAAAGTAGGCTAGGCAGGCC R: AAGGACCAGACCAGCTTTCAA

10

531

11

Hs00439701_CE

F: GGCTGGGAGTTGCGGAGAAT R: GCAGTTTCTACTAAATGCATGTTGCTT

11

488

12

Hs00462018_CE

F: GGACAGCTTCCCTGGTTAGTACGG R: GGGTGTGGCCACCATCTTGA

12

566

13

Hs00454657_CE

F: CAAGTCTTGGTGGATCCAGATCAT R: CCACTGAACAAGTTGGCCTGC

13

578

14

Hs00346570_CE

F: TTCACCCCTCAGACACACAGGT R: TCCCACACCCTGGAGGATTTCAT

14

543

15

Hs00346569_CE

F: GGCTCAGCCTTGCTAAATCAGA R: CAGCTGGAAGGGTCAACATCTT

15

493

 

Состав ПЦР-смеси для амплификации и условия проведения реакции представлены в табл. 2. ПЦР проводили в амплификаторе C1000TMThermalCycler (Bio-Rad, США).

Наличие целевого продукта в ПЦР-смеси после проведения амплификации оценивали с помощью агарозного гель-электрофореза. С помощью набора ExoSAP-IT (Thermo Fishrer, USA) осуществлялась ферментативная очистка продуктов ПЦР.

 

Таблица 2. Состав ПЦР-смеси для амплификации соответствующих ампликонов

Table 2. Composition of the PCR mixture for amplification of the corresponding amplicons

№

ампли-

кона

Условия ПЦР (объем ПЦР-смеси 10 мкл)

Мастермикс

Объем*

10 мкмоль/л Frw

10 мкмоль/л Rev

GCen-hancer

dH20

ДНК**

Та***, °С

№1

360 MasterMix****

5

0.3

0.3

0.5

1.9

2

58

№3–11, 13–15

360 MasterMix

5

0.2

0.2

-

3.6

1

60

№2, 12

360 MasterMix

5

0.3

0.3

-

2.4

2

58

Примечание.

* Объемы выражены в мкл;
** образцы ДНК нормировали до концентрации 20 нг/мкл;
*** Та – температура отжига праймеров;
**** AmpliTaq GoldTM360 MasterMix – готовая смесь для ПЦР.

 

По завершении очистки проводили секвенирующую реакцию. На 5′-конце праймеров для ПЦР находился универсальный сайт прикрепления секвенирующих праймеров (М13). Олигонуклеотиды были синтезированы фирмой Invitrogen (США), последовательности: Forward – GTTGTAAAACGACGGCCAGTG, Reverse – AGCGGATAACAATTTCACACAGGA. Для секвенирования использовали BigDyeTM Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Thermo Fisher, США). Секвенирующие смеси очищали с помощью BigDyeXTerminatorTM Purification Kit (Applied Biosystems, США).

Статистический анализ

Сборку контиг, выравнивание последовательностей, сравнение с референтной последовательностью гена ТР53 (NG_017013.2) выполняли с помощью программы SeqScapev2.7 (Thermo Fisher, США). Биологическое значение детектированных вариантов анализировали с помощью базы данных IARC TP53 Database [16]. Значимость различий частоты встречаемости носителей вариантов секвенированной в нашем исследовании последовательности ТР53-гена между основной группой и группой сравнения оценивали с помощью точного теста Фишера. Уровень статистической значимости установили р < 0.05. Расчеты производили с помощью ПО Statistica V. 10.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Секвенирование экзонных (2–11-й экзоны) и фланкирующих интронных регионов гена TP53 в образцах геномной ДНК всех обследованных женщин выявило семь различных вариантов, представляющих собой однонуклеотидные замены. Один вариант находился в кодирующем регионе: rs1042522 в обогащённом пролином домене. Шесть вариантов находились в некодирующей области гена: rs17879353 и rs199729221 в 3′НТО, а rs1642785, rs17883323, rs12947788 и rs77697176 представляли интронные варианты. Ни один из обнаруженных вариантов по данным ClinVar не имел клинического значения как «патогенный» или «вероятно патогенный» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Все из обнаруженных нами вариантов присутствовали в базе данных IARC TP53 Database [16]. Обнаруженные варианты последовательности представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Описание обнаруженных вариантов гена ТР53 у обследованных женщин из КРТ

Table 3. Description of identified TP53 gene variants in the examined women of the Techa River cohort

№

Геномная ДНК

кДНК

RefSNP

Экзон/интрон

№ кодона

Тип замены

1

g.7676483G>C

c.74+38C>G

rs1642785

2-intron

0

Интронный вариант*

2

g.7676301G>T

c.97-29C>A

rs17883323

3-intron

0

Интронный вариант

3

g.7676154G>C

c.215C>G

rs1042522

4-exon

72

Миссенс**

4

g.7674109G>A

c.782+72C>T

rs12947788

7-intron

0

Интронный вариант

5

g.7673183G>A

c.993+352C>T

rs77697176

9-intron

0

Интронный вариант

6

g.7668996G>T

c.*613C>A

rs17879353

11-exon

0

3′ НТО***

7

g.7668855G>A

c.*754C>T

rs199729221

11-exon

0

3′ НТО

Примечание.

* Замена в области интрона;
** Миссенс вариант (с изменением аминокислотной последовательности);
*** 3′ – нетранслируемая область.

 

На сегодняшний день наиболее широко изучен несинонимичный полиморфизм в домене, богатом пролином, расположенном в экзоне 4, где замена цитозина на гуанин приводит к замене пролина (Pro) на аргинин (Arg) в кодоне 72 белка p53 (Arg72Pro, rs1042522). Эти два аллеля различаются по способности индуцировать транскрипцию гена-мишени, модулировать апоптоз с разной скоростью и взаимодействовать с белком p73 [17]. Вариант p53, имеющий полиморфный сайт и кодирующий аргинин (G), обладает более сильным апоптотическим потенциалом, в то время как вариант, кодирующий пролин (C), по-видимому, вызывает более высокий уровень задержки фазы G1 [18]. Частоты аллелей полиморфизма варьируются в разных популяциях и зависят от этнической принадлежности и географического положения. Так, в исследовании Dale L. Bodian et al. среди здоровых людей до 50 лет частота кодирующей аргинин (G) формы кодона 72 составляет 74.1% у европейцев и 37.2% у африканской субпопуляции [19]. В другом исследовании P.T. Diamantopoulos et al. сообщают, что среди больных хроническим лимфоцитарным лейкозом (медианный возраст пациентов составлял 70 лет) 98.6% обследованных имели полиморфный сайт, кодирующий аргинин (G) [20]. Однако данные о связи полиморфизма rs1042522 с риском развития злокачественных новообразований носят противоречивый характер и не дают однозначных ответов.

Согласно данным литературы, обнаруженные интронные варианты c.74+38C>G (rs1642785), c.782+72C>T (rs12947788) демонстрируют наличие связи с рисками развития злокачественных новообразований в ряде исследований [21–22], что вызывает споры о их клинической значимости. В свою очередь, полиморфизмы rs77697176 (c.993+352C>T), rs17883323 (c.97-29C>A), rs17879353 (c.*613C>A) и rs199729221 (c.*754C>T) не имеют достоверной ассоциации с заболеваниями, в частности, полиморфизм rs77697176 не вносит вклад в повышение риска развития колоректального рака [23].

Варианты последовательности гена TP53, обнаруженные для каждой обследованной женщины, представлены в табл. 4.

В табл. 5 представлены частоты встречаемости носителей вариантов гена TP53 в основной группе и группе сравнения.

 

Таблица 4. Наличие вариантов гена TP53 у обследованных женщин

Table 4. Presence of TP53 gene variants in the examined women

Группы

Замены

№ варианта*

1

2

3

4

5

6

7

Основная группа

8_135,8

G

C

G

C

C

C

C

9_212,0

G

C

G

C

C

C

C

10_301,1

G

C

G

C

C

M

C

11_459,4

S

C

S

C

C

C

T

12_749,5

G

C

G

C

C

C

T

13_1006,4

G

C

G

C

C

C

T

14_1092,0

C

C

C

C

C

C

T

15_1665,4

G

C

G

C

C

C

C

16_1675,2

S

C

S

C

C

C

C

17_2742,0

S

C

S

Y

C

C

C

Группа сравнения

1_2,1

G

C

G

C

Y****

C

T

2_26,2

G

C

G

C

Y

C

C

3_27,5

C

M***

C

Y

C

C

T

4_31,5

G

C

G

C

T

C

C

5_36,5

G

C

G

C

C

C

T

6_42,1

S**

M

S

C

C

C

C

7_86,7

G

C

G

C

C

C

T

Примечание.
* Номер варианта от 1 до 7 соответствует номеру варианта гена TP53, описанному в табл. 4. Описание обнаруженных вариантов гена ТР53 у обследованных женщин из КРТ. Подчеркнутые нуклеотиды – выявленная замена. Нуклеотидная последовательность приведена в соответствии с IUPAC кодировкой [Nomenclature Committee of the International Unionof Biochemistry (NC-IUB) (1986). Nomenclature for incompletely specified bases in nucleic acid sequences. Recommend];
** S – замена G или C;
*** М – замена А или C;
**** Y – замена C или Т.

 

Таблица 5. Частота встречаемости гомо- и гетерозиготных носителей вариантов гена ТР53 в основной группе и группе сравнения

Table 5. Frequency of occurrence of homo- and heterozygous carriers of TP53 gene variants in the main group and comparison group

 

RefSNP

MAF**, %

Основная группа (n = 10)

Группа сравнения (n = 7)

р

число

обследованных*

частота, 

%

число

обследованных

частота,

%

1

rs1642785

0.42

9

0.90

6

0.86

1.000

2

rs17883323

0.08

0

0.00

2

0.29

0.154

3

rs1042522

0.46

9

0.90

6

0.86

1.000

4

rs12947788

0.18

1

0.10

1

0.14

1.000

5

rs77697176

0.02

0

0.00

3

0.43

0.051

6

rs17879353

0.01

1

0.10

0

0.00

1.000

7

rs199729221

< 0.01

4

0.40

4

0.57

0.637

Примечание.
* Учитывались носители и гомозиготных, и гетерозиготных генотипов, содержащих вариантный аллель;
** усредненная частота минорного аллеля для европеоидных популяций (http://www.ensembl.org).

 

Как видно из данных, различия частот носителей обнаруженных вариантов гена TP53 между группой сравнения и основной группой не достигали статистически значимого уровня. Вариант последовательности rs77697176, находящийся в 9-м интроне, был выявлен у трех женщин из группы сравения и не встречался среди женщин из основной группы. Вероятность различия между группой сравнения и основной группой для этого варианта составила 0.051.

Однонуклеотидные замены могут иметь характерные паттерны, которые коррелируют с воздействием радиации. Так, описаны специфические мутационные сигнатуры, характерные для облучения [11, 13, 24]. Например, переходы C→T часто встречаются в ДНК облученных клеток и могут быть результатом дезаминирования цитозина под действием активных форм кислорода, образовавшихся в следствие воздействия ионизирующего излучения [24]. Такие специфические мутационные паттерны могут указывать на то, что ионизирующее излучение могло сыграть ключевую роль в их возникновении. Однако для точного ответа на вопрос, являются ли данные замены радиационно-индуцированными, требуется проведение дополнительных исследованием с изучением кровных родственников исследуемых лиц, а также оценки профиля мутаций в других биоматериалах участников исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате анализа трансверсий G:C>T:A и G:C>C:G гена TP53 в клетках периферической крови у облученных лиц в отдаленные сроки после хронического радиационного воздействия было выявлено семь различных вариантов, представляющих собой однонуклеотидные замены. Ни один из обнаруженных вариантов не имел клинического значения как «патогенный» или «вероятно патогенный», а различия частот носителей обнаруженных вариантов гена TP53 между группой сравнения и основной группой не достигали статистически значимого уровня.

В дальнейшем будет проведено сравнительное исследование трансверсий G:C>T:A гена TP53 у облученных лиц, имеющих онкологические заболевания, с облученными лицами без таковых.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Исследование выполнено при финансовой поддержке Федерального медико-биологического агентства в рамках выполнения федеральной целевой программы «Обеспечение ядерной и радиационной безопасности на 2016–2020 годы и на период до 2030 года» (контракт № 27.501.21.2 от 11.06.2021 г).

ВКЛАД АВТОРОВ

В.С. Никифоров — планирование исследования, выполнение лабораторных методов исследования, написание статьи.

А.В. Кореченкова — статистическая обработка результатов, редакция текста статьи и подготовка окончательного варианта статьи.

А. В. Аклеев — редакция текста статьи и подготовка окончательного варианта статьи.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ НА УЧАСТИЕ В ИССЛЕДОВАНИИ

Все участники исследования до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утвержденную в составе протокола исследования этическим комитетом ФГБУН УНПЦ РМ ФМБА России (протокол № 2 от 13 апреля 2023 г.).

×

Об авторах

Владислав Сергеевич Никифоров

Уральский научно-практический центр радиационной медицины ФМБА России; Челябинский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: nikiforovx@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6685-1823
Россия, Челябинск; Челябинск

Анастасия Витальевна Кореченкова

Уральский научно-практический центр радиационной медицины ФМБА России

Email: korechenkova@urcrm.ru
ORCID iD: 0009-0008-6588-3517
Россия, Челябинск

Александр Васильевич Аклеев

Уральский научно-практический центр радиационной медицины ФМБА России; Челябинский государственный университет

Email: akleyev@urcrm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2583-5808
Россия, Челябинск; Челябинск

Список литературы

  1. Kasai H. What causes human cancer? Approaches from the chemistry of DNA damage. Genes Environ. 2016;38:19. https://doi.org/10.1186/s41021-016-0046-8
  2. Steenken S., Jovanovic S.V. How easily oxidizable is DNA? One-electron reduction potentials of adenosine and guanosine radicals in aqueous solution. J. Am. Chem. Soc. 1997;119(3):617–618. https://doi.org/10.1021/ja962255b
  3. Kino K., Hirao-Suzuki M., Morikawa M. et al. Generation, repair and replication of guanine oxidation products. Genes Environ. 2017;39:21. https://doi.org/10.1186/s41021-017-0081-0
  4. Kino K., Sugiyama H. Possible cause of G-C-->C-G transversion mutation by guanine oxidation product, imidazolone. Chem. Biol. 2001;8(4):369-378. https://doi.org/10.1016/s1074-5521(01)00019-9
  5. Jiang D., Rusling J.F. Oxidation Chemistry of DNA and p53 Tumor Suppressor Gene. Chem. Open. 2019;8(3):252-265. https://doi.org/10.1002/open.201800292
  6. Kino K., Sugiyama H. UVR-induced G-C to C-G transversions from oxidative DNA damage. Mutat. Res. 2005;571(1-2):33-42. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2004.10.010
  7. Ming X., Matter B., Song M. et al. Mapping structurally defined guanine oxidation products along DNA duplexes: influence of local sequence context and endogenous cytosine methylation. J. Am. Chem. Soc. 2014;136(11):4223-4235. https://doi.org/10.1021/ja411636j
  8. Khaled H.M., Bahnassi A.A., Zekri A.R. et al. Correlation between p53 mutations and HPV in bilharzial bladder cancer. Urol. Oncol. 2003;21(5):334-341. https://doi.org/10.1016/s1078-1439(03)00014-0
  9. Zhang M., Yang D., Gold B. Origins of nonsense mutations in human tumor suppressor genes. Mutat. Res. 2021;823:111761. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2021.111761
  10. Daver N.G., Maiti A., Kadia T.M. et al. TP53-Mutated Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia: Biology, Current Therapy, and Future Directions [published correction appears in Cancer Discov. 2022 Dec. 2;12(12):2954. https://doi.org/10.1158/2159-8290 CD-22-1192]. Cancer. Discov. 2022;12(11):2516-2529. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0332
  11. Pfeifer G.P., Denissenko M.F., Olivier M. et al. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002;21(48):7435-7451. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1205803
  12. Dumaz N., Drougard C., Sarasin A., Daya-Grosjean L. Specific UV-induced mutation spectrum in the p53 gene of skin tumors from DNA-repair-deficient xeroderma pigmen-tosum patients. Proc. Nat. Acad. Sci. 1993;90(22):10529–1053. https://doi.org/10.1073/pnas.90.22.10529
  13. Moriyama H., Daino K., Ishikawa A. et al. Exome of Radiation-induced Rat Mammary Carcinoma Shows Copy-number Losses and Mutations in Human-relevant Cancer Genes. Anticancer Res. 2021;41(1):55-70. https://doi.org/10.21873/anticanres.14751
  14. Дегтева М.О., Напье Б.А., Толстых Е.И. и др. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи. Мед. радиология и радиац. безопасность. 2019;64(3):46–53. [Degteva M.O., Napier B.A., Tolstykh E.I. et al. Individual Dose Distribution in Cohort of People Exposed as a Result of Radioactive Contamination of the Techa River. Medical Radiology and Radiation Safety. 2019;64(3):46-53. (In. Russ.)]. https://doi.org/10.12737/article_5cf2364cb49523.98590475
  15. Аклеев А.В., Варфоломеева Т.А., Блинова Е.А. и др. Возможности адаптации к малым дозам радиации. Челябинский государственный университет, Уральский научно-практический центр радиационной медицины ФМБА России. Санкт-Петербург: OOO «Изд-во «СпецЛит»; 2019. 111 с. ISBN 978-5299-01004-6. [Akleev A.V., Varfolomeeva T.A., Blinova E.A. i dr. Vozmozhnosti adaptacii k malym dozam radiacii = Possibilities of adaptation to low doses of radiation. Cheljabinskij gosudarstvennyj universitet, Ural’skij nauchno-prakticheskij centr radiacionnoj mediciny FMBA Rossii. Sankt-Peterburg: Obshhestvo s ogranichennoj otvetstvennost’ju “Izdatel’stvo “SpecLit”; 2019. 111 s. ISBN 978-5-299-01004-6. (In. Russ.)].
  16. Bouaoun L., Sonkin D., Ardin M. et al. TP53 Variations in Human Cancers: New Lessons from the IARC TP53 Database and Genomics Data. Hum. Mutat. 2016;37(9):865-876. https://doi.org/10.1002/humu.23035
  17. Dumont P., Leu J.I., Della Pietra A.C. 3rd. et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 2003;33(3):357–365. https://doi.org/10.1038/ng1093
  18. Pim D., Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression. Int. J. Cancer. 2004;108(2):196.199. https://doi.org/10.1002/ijc.11548
  19. Bodian D.L., McCutcheon J.N., Kothiyal P. et al. Germline variation in cancer-susceptibility genes in a healthy, ancestrally diverse cohort: implications for individual genome sequencing. PLoS One. 2014;9(4):e94554. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094554
  20. Diamantopoulos P.T., Samara S., Kollia P. et al. Tumor Protein 53 Gene Mutations Without 17p13 Deletion Have No Significant Clinical Implications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Detection of a New Mutation. Anticancer Res. 2017;37(5):2387–2391. https://doi.org/10.21873/anticanres.11577
  21. Jha P., Jha P., Pathak P. et al. TP53 polymorphisms in gliomas from Indian patients: Study of codon 72 genotype, rs1642785, rs1800370 and 16 base pair insertion in intron-3. Exp. Mol. Pathol. 2011;90(2):167–172. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2010.11.002
  22. Zhang G., Xu Q., Liu J. et al. Five P53 SNPs Involved in Low Rectal Cancer Risk and Prognosis in a Chinese Population. J. Cancer. 2019;10(7):1772–1780. https://doi.org/10.7150/jca.26722
  23. Škereňová M., Halašová E., Matáková T. et al. Low Variability and Stable Frequency of Common Haplotypes of the TP53 Gene Region in Colorectal Cancer Patients in a Slovak Population. Anticancer Res. 2017;37(4):1901–1907. https://doi.org/10.21873/anticanres.11528
  24. Lee C.L., Mowery Y.M., Daniel A.R. et al. Mutational landscape in genetically engineered, carcinogeninduced, and radiation-induced mouse sarcoma. JCI Insight. 2019;4(13):e128698. https://doi.org/10.1172/jci.insight.128698

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Разделение обследованной выборки на группу сравнения и основную группу в зависимости от накопленной дозы облучения ККМ.

Скачать (62KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».