Cytogenetic disorders depending on hypermethylation of gene promoters in exposed individuals: final research results

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

The results of the study of hypermethylation of promoters of the cell cycle genes (RASSF1A, p16/INK4A, p14/ARF, p53, ATM), antioxidant protection (GSTP1, SOD3), estrogen receptor (ESR1) are summarized in individuals exposed to chronic or fractionated irradiation in the range of small and medium doses (101 people, 24–78 years old: the liquidators of the accident at the Chernobyl nuclear power plant and adult residents of territories contaminated with radionuclides, 135–688 kBq/m2), in the aspect of the relationship of these epigenetic modifications with the cytogenetic status of the individual. Multiple regression analysis showed that the frequency of both simple and complex exchange aberrations of the chromosomal type is associated with the methylation status of the complex of the studied genes (β = 0.504, p = 1.9E-7 and β = 0.349, p = 3.6E-4, respectively), but not with age (β = -0.122, p = 0.178 and β = 0.153, p = 0.109). In general, highly significant differences were demonstrated between groups of exposed individuals with different epigenetic status (number of hypermethylated genes) for all considered cytogenetic parameters, with the exception of chromatid-type aberrations (Kruskal–Wallis test: p = 2E-4 and p = 5E-8 for the total frequency of cytogenetic disorders and rearrangements of the chromosomal type, respectively). The level of cytogenetic disorders of the chromosomal type increases with an increase in the number of methylated genes in irradiated individuals. The data obtained may point to general patterns in the mechanisms of induction and preservation over the years of the considered genetic and epigenetic effects of radiation.

Full Text

Restricted Access

About the authors

Nina S. Kuzmina

N.I. Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences; N.N. Semyonov Federal Research Center for Chemical Physics, Russian Academy of Science

Author for correspondence.
Email: nin-kuzmin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2441-0122
Russian Federation, Moscow; Moscow

Nellya Sh. Lapteva

N.I. Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences

Email: nellya912@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-3385-5005
Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Rubanovich

N.I. Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences

Email: rubanovich@vigg.ru
ORCID iD: 0000-0002-1251-8806
Russian Federation, Moscow

References

  1. Kuzmina N.S. Radiation-Induced DNA Methylation Disorders: In Vitro and In vitro Studies. Biol. Bull. 2021; 48(11):2015-2037. http://doi.org/10.1134/S1062359021110066
  2. Horvath S., Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat. Rev. Genet. 2018;19(6):371-384. http://doi.org/10.1038/s41576-018-0004-3
  3. Levine M.E., Lu A.T., Quach A. et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573-591. http://doi.org/10.18632/aging.101414
  4. McCrory C., Fiorito G., Hernandez B. et al. GrimAge Outperforms Other Epigenetic Clocks in the Prediction of Age-Related Clinical Phenotypes and All-Cause Mortality. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2021;76(5):741-749. http://doi.org/10.1093/gerona/glaa286
  5. McCartney D.L., Hillary R.F., Stevenson A.J. et al. Epigenetic prediction of complex traits and death. Genome Biol. 2018;19(1):136. http://doi.org/10.1186/s13059-018-1514-1
  6. Kuzmina N.S., Lapteva N.Sh., Rubanovich A.B. Hypermethylation of genepromoters in peripheral blood leukocytes in humans long term after radiation exposure. Environ. Res. 2016;146:10-17. http://doi.org/10.1016/j.envres.2015.12.008
  7. Kuzmina N.S., Lapteva N.Sh., Rusinova G.G. et al. Gene hypermethylation in blood leukocytes in humans long term after radiation exposure — validation set.Environ. Poll. 2018;234:935-942. http://doi.org/10.1016/j.envpol.2017.12.039
  8. Kuzmina N.S., Lapteva N. Sh., Rubanovich A.V. Hypermethylation of Gene Promoters in Blood Leukocytes of Irradiated Individuals—Final Research Results. Russ. J. Genetics. 2022;58(11):1373–1384. http://doi.org/10.1134/S1022795422110060
  9. Isubakova D.S., Tsymbal O.S., Bronikovskaya E.V. et al. Methylation of promoters of apoptosis-related genes in blood lymphocytes of workers exposed to occupational external irradiation. Bull. Experim. Biol. Med. 202;171(3):357-361. http://doi.org/10.1007/s10517-021-05227-y
  10. Исубакова Д.С., Цымбал О.С., Литвяков Н.В. и др. Cвязь метилирования промоторов генов апоптоза в лимфоцитах крови с частотой хромосомных аберраций и дозой облучения. Экол. генетика. 2022;20(4):315-323. [Isubakova D.S., Tsymbal O.S., Litvyakov N.V. et al. Relationship between methylation of promoters of apoptosis genes in blood lymphocytes with the frequency of chromosomal aberrations and the dose of radiation. Ecological Genetics. 2022;20(4):315-323. (in Russ.)]. http://doi.org/10.17816/ecogen109119
  11. Blinova E.A., Nikiforov V.S., Kotikova A.I. et al. Methylation status of apoptosis genes and intensity of apoptotic death of peripheral blood lymphocytes in persons chronically exposed to radiation. Mol. Biol. 2022;56(6):993-1002. http://doi.org/10.1134/s002689332205003x
  12. Kuzmina N.S., Lapteva N.Sh., Rubanovich A.V. The association between hypermethylation of gene promoters and cytogenetic disturbances in humans exposed to radiation as a result of the Сhernobyl accident. Biol. Bull. 2021;48(12):2099–2104. http://doi.org/10.1134/S1062359021120086
  13. Сусков И.И., Агаджанян А.В., Кузьмина Н.С. и др. Проблема трансгенерационного феномена геномной нестабильности у больных детей разных возрастных групп после аварии на ЧАЭС. Радиац. биология. Радиоэкология. 2006;46(4):466-474. [Suskov I.I., Agadzhanyan A.V., Kuz’mina N.S. i dr. Problema transgeneratsionnogo fenomena genomnoy nestabil’nosti u bol’nykh detey raznykh vozrastnykh grupp posle avarii na ChAES = The problem of the transgeneration phenomenon of genome instability in sick children of different age groups after the accident at the Chernobyl nuclear power plant. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya. 2006;46(4):466-474. (in Russ)].
  14. Сальникова Л.Е., Фомин Д.К., Елисова Т.В. и др. Изучение связи цитогенетических и эпидемиологических показателей с генотипами у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Радиац. биология. Радиоэкология. 2008;48(3):303-312. [Sal’nikova L.Ye., Fomin D.K., Yelisova T.V. i dr. Izucheniye svyazi tsitogeneticheskikh i epidemiologicheskikh pokazateley s genotipami u likvidatorov posledstviy avarii na ChAES = Genotype Dependence of Cytogenetic and Epidemiological Characteristics in the Liquidators of the Accident at the ChNPP. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya. 2008;48(3):303-312. (in Russ.)].
  15. Han Y., Franzen J., Stiehl T. et al. New targeted approaches for epigenetic age predictions. BMC Biol. 2020;18:71. http://doi.org/10.1186/s12915-020-00807-2
  16. https://soyuz.by/projects/ldfklr/programma-razrabotka-innovacionnyh-genogeograficheskih-i-genomnyh-tehnologiy-identifikacii-lichnosti-i-individualnyh-osobennostey-cheloveka-na-osnove-izucheniya-genofondov-regionov-soyuznogo-gosudarstva-dnk-identifikaciya)
  17. Averbeck D., Rodriguez-Lafrasse C. Role of Mitochondria in Radiation Responses: Epigenetic, Metabolic, and Signaling Impacts. Int. J. Mol. Sci. 2021;22 (20):11047. http://doi.org/10.3390/ijms222011047
  18. Tričković J.F., Šobot A.V., Joksić I., Joksić G. Telomere fragility in radiology workers occupationally exposed to low doses of ionising radiation. Arh. Hig. Rad. Toksikol. 2022;73(1):23-30. http://doi.org/10.2478/aiht-2022-73-3609
  19. Chen B., Dai Q., Zhang Q. et al. The relationship among occupational irradiation, DNA methylation status, and oxidative damage in interventional physicians. Medicine (Baltimore). 2019;98(39):e17373. http://doi.org/10.1097/MD.0000000000017373
  20. Kamstra J.H., Hurem S., Martin L.M. et al. Ionizing radiation induces transgenerational effects of DNA methylation in zebrafish. Sci. Rep. 2018;8(1):15373. http://doi.org/10.1038/s41598-018-33817-w
  21. Laanen P., Saenen E., Mysara M. et al. Changes in DNA Methylation in Arabidopsis thaliana Plants Exposed Over Multiple Generations to Gamma Radiation. Front. Plant Sci. 2021;12:611783. http://doi.org/10.3389/fpls.2021.611783
  22. Rossnerova A., Izzotti A., Pulliero A. et al. The Molecular Mechanisms of Adaptive Response Related to Environmental Stress. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(19): 7053. http://doi.org/10.3390/ijms21197053
  23. Jiménez-Garza O., Ghosh M., Barrow T.M., Godderis L. Toxicomethylomics revisited: A state-of-the-science review about DNA methylation modifications in blood cells from workers exposed to toxic agents. Front. Public Health. 2023;11: 1073658. http://doi.org/10.3389/fpubh.2023.1073658
  24. Yang C., Gu L., Deng D. Distinct susceptibility of induction of methylation of p16ink4a and p19arf CpG islands by X-radiation and chemical carcinogen in mice. Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2014;768:42-50. http://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2014.04.012
  25. Xing C., Wang Q., Tian H. et al. Hypermethylation and downregulation of tumor suppressor gene p16 in benzene poisoning. Wei Sheng Yan Jiu. 2012;41(2):247-50. (in Chinese).
  26. Yang P., Ma J., Zhang B. et al. CpG site-specific hypermethylation of p16INK4a in peripheral blood lymphocytes of PAH-exposed workers. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2012;21(1):182–90. http://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-11-0784
  27. Hou L., Zhang X., Zheng Y. et al. Altered methylation in tandem repeat element and elemental component levels in inhalable air particles. Environ. Mol. Mutagen. 2014;55(3):256-65. http://doi.org/10.1002/em.21829
  28. Kovatsi L., Georgiou E., Ioannou A. et al. p16 promoter methylation in Pb2+ -exposed individuals. Clin. Toxicol. (Phila). 2010;48(2):124-8. http://doi.org/10.3109/15563650903567091
  29. Yu L.B., Tu Y.T., Huang J.W. et al. Hypermethylation of CpG islands is associated with increasing chromosomal damage in chinese lead-exposed workers. Environ. Mol. Mutagen. 2018;59(6):549-556. http://doi.org/10.1002/em.22194
  30. Wang Y., Duan X., Zhang Y. et al. DNA methylation and telomere damage in occupational people exposed to coal tar pitch. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2015;33(7):507-11. (in Chinese).
  31. Yang J., Chen W., Li X. et al. Relationship between urinary nickel and methylation of p15, p16 in workers exposed to nickel. J. Occup. Environ. Med. 2014; 56(5):489-92. http://doi.org/10.1097/JOM.0000000000000168
  32. Rusiecki J.A., Beane Freeman L.E., Bonner M.R. et al. High pesticide exposure events and DNA methylation among pesticide applicators in the agricultural health study. Environ. Mol. Mutagen. 2017;58(1):19-29. http://doi.org/10.1002/em.22067
  33. Devóz P.P., Reis M.B.D., Gomes W.R. et al. Adaptive epigenetic response of glutathione (GSH)-related genes against lead (Pb)-induced toxicity, in individuals chronically exposed to the metal. Chemosphere. 2021;269:128758. http://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2020.128758
  34. Pavanello S., Pesatori A.C., Dioni L. et al. Shorter telomere length in peripheral blood lymphocytes of workers exposed to polycyclic aromatic hydrocarbons. Carcinogenesis. 2010;31(2):216-21. http://doi.org/10.1093/carcin/bgp278

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. The frequency of chromosomal aberrations in irradiated individuals depending on the methylation status of gene promoters: A — simple aberrations of the chromosomal type: B — exchange aberrations of the chromosomal type. The given variations correspond to standard errors (SE).

Download (114KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Dependence of the level of chromosomal type aberrations on the frequency of methylated genes in exposed individuals: A — simple aberrations of the chromosomal type; B — exchange aberrations of the chromosomal type.

Download (222KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».