Synthesis of New Condensed Derivatives of Thieno[3,2-d]-pyrimidines Based on 7,7-Dimethyl-2-mercapto-4-(2-furyl)-3-cyano-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Methods for the synthesis of new condensed thieno[3,2-e]pyridines and thieno[3,2-d]pyrimidines have been developed. The reaction of 7,7-dimethyl-2-mercapto-4-(2-furyl)-3-cyano-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine with chloroacetic acid amides has been established depending on temperature. It has been shown that at high temperatures alkylation and intramolecular cyclization (one pot reaction) occur with the formation of pyrano[4,3-b]thieno[3,2-e]pyridines. New derivatives of condensed tetracyclic thieno[3,2-d]pyrimidines were synthesized by condensation of pyrano[4,3-b]thieno[3,2-e]pyridine carboxamides with orthoformic acid triethyl ester.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В арсенале широко применяемых лекарственных препаратов особое место занимают соединения, содержащие пиридиновое или пиримидиновое кольца [1]. Kонденсированные пиридин- или пиримидинсодержащие системы оказались наиболее интересными с точки зрения их биологической активности по сравнению с моноциклическими соединениями. Особое место среди них занимают производные тиенопиридинов и тиенопиримидинов, причем наиболее изученными являются химические и биологические свойства тиено[2,3-b]пиридинов, а также тиено[2,3-d]- и [3,2-d]пиримидинов. Интерес к данным гетеросистемам обусловлен их большой практической значимостью, так как многие их производные проявляют широкий спектр биологической активности, включая антиоксидантную, противовоспалительную [2, 3], антибактериальную, противоопухолевую [4–6] и др. Более того, соединения на основе тиенопиридина играют важную роль в качестве антитромбоцитарных препаратов, например, препарат клопидогрель используется для предотвращения тромбов у пациентов, страдающих острым коронарным синдромом или находящихся в группе риска инсульта [7]. Препарат релуголикс (ТАК-385) представляет собой производное тиено[2,3-d]-пиримидина и в настоящее время изучается возможность его применения в терапии эндометриоза и карциномы простаты в качестве антагониста рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHR) [8]. Кроме того, препарат пиктилисиб (GDC-0941), представляющий собой производное тиено[3,2-d]пиримидина, ингибирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), применяется для лечения запущенных форм опухолей [9]. Тиено[3,2-d]пиримидин (препарат олмутиниб) ингибирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и используется в терапии рака легких [10].

 

 

Исходя из вышеизложенного, проводимая работа по синтезу тиенопиридинов и тиенопиримидинов является современной и интересной с точки зрения, как химии, так и биологии. Поэтому целью данной работы являлся синтез новых производных тиенопиридинов и тиенопиримидинов, разработка оптимальных условий их получения, а также исследование структуры и чистоты конечных продуктов, полученных в результате реакции, физико-химическими методами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Принимая во внимание исключительную биологическую важность производных тиено[2,3-b]пиридинов и тиено[3,2-d]пиримидинов осуществлено их дальнейшее исследование на базе 7,7-диметил-2-меркапто-4-(2-фурил)-3-циано-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]пиридина (1) [11]. Изучение взаимодействия 1 с амидами хлоруксусной кислоты показало, что в зависимости от условий проведения реакции могут быть получены различные продукты (схема 1). Так, например, перемешивание соединения 1 с амидами хлоруксусной кислоты в ДМФА в присутствии гидроксида калия при комнатной температуре приводит к алкилированию с образованием тиоацетамидов 2a–c.

 

Схема 1

 

В ИК спектрах последних присутствовали полосы поглощения CN группы при 2216–2222 см–1. В спектре ЯМР 1H сигналы протонов SCH2 группы наблюдались при 3.99–4.08 м.д., а в спектре ЯМР 13C сигналы CN группы – при 114.7 м.д. Иная картина наблюдалась при нагревании тех же реагентов при 60–65°С в течение 6 ч. Реакция сопровождалась алкилированием соединения 1 и внутримолекулярной циклизацией (метод А) с образованием соответствующих производных тиено[2,3-b]пиридинов 3а–d. Доказательством того, что синтез циклических продуктов 3а–d идет через промежуточное образование соответствующих алкилированных продуктов, явился синтез циклического продукта 3d из алкилированного производного 2с при его нагревании в смеси с ДМФА и КОН в течение 2 ч (метод Б) (схема 1).

В ИК спектрах соединений 3а–d присутствовали полосы поглощения NH2 групп при 3311–3479 см–1 и отсутствовали полосы поглощения характерные для CN групп. В спектрах ЯМР 1H соединений 3а–d наблюдались уширенные сигналы протонов NH2 групп при 5.97–6.15 м.д.

Полученные таким образом тиенопиридины 3а–d введены в реакцию конденсации с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в присутствии уксусного ангидрида с образованием тиено[3,2-d]пиримидинов 4а–d (схема 2).

 

Схема 2

 

В спектрах ЯМР 1H соединений 4а–d присутствуют сигналы CH групп пиримидиновых циклов при 8.12–8.43 м.д. и отсутствуют сигналы протонов NH2 групп.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В работе использовали коммерческие реактивы фирм “Fluka” (Германия), “Aldrich”, “Sigma” (США). ИК-спектры регистрировали на спектрометре NicoletAvatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н и 13С (δ, м.д.; КССВ J, Гц) зарегистрированы на приборе Mercury 300 Vx (США) с частотой 300 и 75.462 МГц соответственно, внутренний стандарт – ТМС. При отнесении сигналов в спектрах ЯМР 1H и 13C использован метод DEPT. Масс-спектры записаны на спектрометре QTof XEVO G3 (Милфорд, Массачусетс). Элементный анализ выполнен на приборе Elemental Analyzer Euro EA 3000 (Германия). Температуры плавления определены на микронагревательном столике Boetius (Германия).

Ацетамиды 2а–с. Общая методика. Смесь 2.9 г (0.01 моль) соединения 1, раствора КОН, полученного растворением 0.56 г (0.01 моль) КОН в 5 мл воды, и 20 мл абсолютного ДМФА перемешивали при комнатной температуре 15 мин. Затем добавляли 0.01 моль соответствующего галогенида и продолжали перемешивание в течение 6 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, эфиром, перекристаллизовывали из этанола.

ИК спектр соединений 2а–с, ν, см–1: 1648–1653 (C=О), 2216–2222 (CN), 3235–3250 (NH).

N-(4-Хлорфенил)-2-{[3-циано-4-(2-фурил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]пиридин-2-ил]тио}ацетамид (2а). Взято 2.0 г (0.01 моль) 2-хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамида. Выход 3.3 г (72%), кремовые кристаллы, т.пл. 208–209°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.26 с (6H, C(CH3)2), 2.81 уш.с (2H, 8-CH2), 4.08 с (2H, SCH2), 4.76 уш.с (2H, 5-CH2), 6.70 д.д (1H, СНфурил, J 3.6, 1.8 Гц), 7.18 д.д (1H, СНфурил, J 3.6, 0.6 Гц), 7.19–7.25 м (2H, 2CHAr), 7.56–7.62 м (2H, 2CHAr), 7.83 д.д (1H, СНфурил, J 1.8, 0.6 Гц), 10.10 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δс, м.д.: 25.9 (C(CH3)2), 34.5 (SCH2), 43.0 (8-CH2), 60.2 (5-CH2), 70.0 (C7), 100.4 (C3), 111.8 (CHфурил), 114.7 (CN), 115.2 (CHфурил), 120.2 (2CHAr), 122.2 (C), 127.0 (C), 127.9 (2CHAr), 136.8 (C), 137.5 (C), 144.8 (CHфурил), 145.8 (C), 157.1 (C), 160.0 (C), 165.2 (CO). Найдено, %: C 60.91; H 4.50; N 9.28; S 7.02. C23H20ClN3O3S. Вычислено, %: C 60.85; H 4.44; N 9.26; S 7.06.

2-{[3-Циано-4-(2-фурил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]пиридин-2-ил]тио}-N-(дифенилметил)ацетамид (2b). Взято 2.6 г (0.01 моль) 2-хлор-N-(дифенилметил)ацетамида. Выход 3.7 г (73%), желтые кристаллы, т.пл. 164–165°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.22 с (6H, C(CH3)2), 2.61 уш.с (2H, 8-CH2), 3.99 с (2H, SCH2), 4.74 уш. с (2H, 5-CH2), 6.13 д (1H, NHСН, J 8.5 Гц), 6.70 д.д (1H, СНфурил, J 3.6, 1.8 Гц), 7.17 д.д (1H, СНфурил, J 3.6, 0.6 Гц), 7.19–7.31 м (10H, 10CHAr), 7.83 д.д (1H, СНфурил, J 1.8, 0.6 Гц), 8.73 уш.д (1H, NНCH, J 8.5, 0.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1:3), δс, м.д.: 25.9 (C(CH3)2), 33.5 (SCH2), 42.8 (8-CH2), 55.0 (NHCH), 60.1 (5-CH2), 69.9 (C7), 100.5 (C3), 111.1 (CHфурил), 114.7 (CN), 115.2 (CHфурил), 122.1 (C), 126.4 (2CHAr), 127.1 (4CHAr), 127.7 (4CHAr), 136.7 (C), 141.8 (2C), 144.7 (CHфурил), 145.8 (C), 157.2 (C), 160.2 (C), 165.6 (CO). Найдено, %: C 70.65; H 5.38; N 8.27; S 6.27. C30H27N3O3S. Вычислено, %: C 70.70; H 5.34; N 8.25; S 6.29.

2-{[3-Циано-4-(2-фурил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]пиридин-2-ил]тио}-N-(4-метил)ацетамид (2c). Взято 1.8 г (0.01 моль) 2-хлор-N-(4-метилфенил)ацетамида. Выход 3.1 г (71%), кремовые кристаллы, т.пл. 192–193°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1:3), δ, м.д.: 1.27 с (6H, C(CH3)2), 2.30 с (3H, CH3), 2.83 уш.с (2H, 8-CH2), 4.07 с (2H, SCH2), 4.76 уш.с (2H, 5-CH2), 6.69 д.д (1H, СНфурил, J 3.5, 1.8 Гц), 7.00–7.05 м (2H, 2CHAr), 7.18 уш.д (1H, СНфурил, J 3.5 Гц), 7.40–7.45 м (2H, 2CHAr), 7.83 уш.с (1H, СНфурил), 9.83 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δс, м.д.: 20.3 (CH3), 25.9 (C(CH3)2), 34.4 (SCH2), 43.0 (8-CH2), 60.2 (5-CH2), 70.0 (C7), 95.5 (C3), 111.8 (CHфурил), 114.7 (CN), 115.2 (CHфурил), 118.9 (2CHAr), 122.2 (C), 128.4 (2CHAr), 131.6 (C), 136.2 (C), 136.8 (C), 144.7 (CHфурил), 145.8 (C), 157.1 (C), 160.1 (C), 160.9 (C), 164.8 (СО). Масс-спектр (TOF MS ES+[MH]+): m/z 434.1538 вычислено для C24H23N3O3S 434.1538. Найдено, %: C 66.52; H 5.39; N 9.61; S 7.42. C24H23N3O3S. Вычислено, %: C 66.49; H 5.35; N 9.69; S 7.40.

Тиено[3,2-е]пиридины 3а–d. Общая методика (метод А). Смесь 2.9 г (0.01 моль) соединения 1, раствора КОН, полученного растворением 0.56 г (0.01 моль) КОН в 5 мл воды и 30 мл абсолютного ДМФА перемешивали при комнатной температуре 10 мин. Затем добавляли 0.01 моль соответствующего галогенида и продолжали перемешивание в течение 6 ч при 60–65°C. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из этанола.

ИК спектр соединений 3а–d, ν, см–1: 1629–1649 (C=О), 3311–3479 (NH, NH2).

3-Амино-N-бензил-4-(2-фурил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]тиено[3,2-е]пиридин-2-карбоксамид (3a). Взято 1.8 г (0.01 моль) N-бенил-2-хлорацетамида. Выход 3.0 г (69%), кремовые кристаллы, т.пл. 204–205°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1:3), δ, м.д.: 1.31 с (6H, C(CH3)2), 2.94 уш.с (2H, 8-CH2), 4.44 д (2H, NHCH2, J 6.0 Гц), 4.59 уш.с (2H, 5-CH2), 5.97 уш.с (2H, NH2), 6.67–6.72 м (2H, СНфурил), 7.15–7.34 м (5H, 5CHAr), 7.81 д.д (1H, СНфурил, J 1.8, 0.7 Гц), 8.00 уш.т (1H, NH, J 6.0 Гц). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6 –CCl4, 1:3), δс, м.д.: 26.1 (C(CH3)2), 42.2 (8-CH2), 42.8 (NHCH2), 60.0 (5-CH2), 70.4 (C7), 99.1 (C), 111.0 (CHфурил), 111.9 (CHфурил), 121.4 (C), 125.0 (C), 126.0 (CHAr), 127.1 (2CHAr), 127.5 (2CHAr), 129.8 (C), 139.6 (C), 143.7 (CHфурил), 144.7 (C), 144.8 (C), 153.7 (C), 157.5 (C), 164.5 (C). Масс-спектр (TOF MS ES+ [MH] +): m/z 434.1545 вычислено для C24H23N3O3S 434.1538. Найдено, %: C 66.53; H 5.40; N 9.62; S 7.43. C24H23N3O3S. Вычислено, %: C 66.49; H 5.35; N 9.69; S 7.40.

3-Амино-4-(2-фурил)-7,7-диметил-N-(3-метилфенил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]тиено[3,2-е]пиридин-2-карбоксамид (3b). Взято 1.8 г (0.01 моль) N-(3-метилфенил)глицилхлорида. Выход 2.9 г (68%), светло-желтые кристаллы, т.пл. 215–216°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.32 с (6H, C(CH3)2), 2.35 c (3H, CH3), 2.96 уш.с (2H, 8-CH2), 4.60 уш.с (2H, 5-CH2), 6.08 уш.с (2H NH2), 6.70 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.8 Гц), 6.75 уш.д (1H, СНфурил, J 3.3 Гц ), 6.82 уш.д (1H, CHAr, J 7.5 Гц), 7.12 д.д (1H, CHAr, J 8.0, 7.5 Гц), 7.47 уш.д (1H, CHAr, J 8.0 Гц), 7.52 уш.с (1H, CHAr), 7.83 уш.д (1H, СНфурил, J 1.8 Гц), 9.05 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1:3), δс, м.д.: 21.0 (CH3), 26.1 (C(CH3)2), 42.9 (8-CH2), 60.0 (5-CH2), 70.5 (C7), 98.9 (C), 111.1 (CHфурил), 112.0 (CHфурил), 117.9 (CHAr), 121.2 (C), 121.4 (CHAr), 123.5 (CHAr), 125.2 (C), 127.5 (CHAr), 130.0 (C), 136.8 (C), 138.5 (C), 143.9 (CHфурил), 144.7 (C), 145.7 (C), 154.2 (C), 157.8 (C), 163.3 (C). Масс-спектр (TOF MS ES+ [MH]+): m/z 434.1545 вычислено для C24H23N3O3S 434.1538. Найдено, %: C 66.52; H 5.39; N 9.73; S 7.44. C24H23N3O3S. Вычислено, %: C 66.49; H 5.35; N 9.69; S 7.40.

3-Амино-N-(3-хлорфенил)-4-(2-фурил)-7,7-диметил-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]тиено[3,2-е]-пиридин-2-карбоксамид (3c). Взято 2.0 г (0.01 моль) N-(3-хлорфенил)хлорида. Выход 3.2 г (70%), кремовые кристаллы, т.пл. 220–221°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.32 с (6H, C(CH3)2), 2.96 уш.с (2H, 8-CH2), 4.60 уш.с (2H, 5-CH2), 6.15 уш.с (2H, NH2), 6.71 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.9 Гц), 6.75 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 0.8 Гц), 6.99 д.д.д (1H, CHAr, J 8.0, 2.1, 0.9 Гц), 7.22 д.д (1H, CHAr, J 8.3, 8.0 Гц), 7.67 д.д.д (1H, CHAr, J 8.3, 2.0, 0.9 Гц), 7.84 д.д (1H, СНфурил, J 1.9, 0.8 Гц), 7.87 т (1H, CHAr, J 2.0 Гц), 9.37 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δс, м.д.: 26.1 (C(CH3)2), 42.9 (8-CH2), 60.0 (5-CH2), 70.5 (C7), 98.2 (C), 111.1 (CHфурил), 112.1 (CHфурил), 118.6 (CHAr), 120.3 (CHAr), 121.0 (C), 122.3 (CHAr), 125.3 (C), 128.8 (CHAr), 130.1 (C), 132.8 (C), 140.2 (C), 143.9 (CHфурил), 144.6 (C), 146.3 (C), 154.5 (C), 157.9 (C), 163.6 (C). Найдено, %: C 60.90; H 4.47; N 9.33; S 7.12. C23H20ClN3O3S. Вычислено, %: C 60.85; H 4.44; N 9.26; S 7.06.

3-Амино-4-(2-фурил)-7,7-диметил-N-(4-метилфенил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]тиено[3,2-е]-пиридин-2-карбоксамид (3d) (метод A). Взято 1.8 г (0.01 моль) 2-хлор-N-(4-метлфенил)ацетамида. Выход 3.0 г (70%), кремовые кристаллы, т.пл. 162–163°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.32 с (6H, C(CH3)2), 2.32 с (3H, CH3), 2.96 уш.с (2H, 8-CH2), 4.60 уш.с (2H, 5-CH2), 6.08 уш.с (2H , NH2), 6.70 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.9 Гц), 6.74 уш.д (1H, СНфурил, J 3.3 Гц), 7.02–7.07 м (2H, CHAr), 7.53–7.58 м (2H, CHAr), 7.83 уш.д (1H, СНфурил, J 1.9 Гц), 9.07 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1:3), δс, м.д.: 20.3 (CH3), 26.1 (C(CH3)2), 42.9 (8-CH2), 60.0 (5-CH2), 70.5 (C7), 98.9 (C), 111.1 (CHфурил), 112.0 (CHфурил), 120.8 (2CHAr), 121.2 (C), 125.2 (C), 128.1 (2CHAr), 129.9 (C), 131.7 (C), 136.0 (C), 143.8 (CHфурил), 144.7 (C), 145.6 (C), 154.1 (C), 157.7 (C), 163.3 (C). Найдено, %: C 66.42; H 5.32; N 9.73; S 7.43. C24H23N3O3S. Вычислено, %: C 66.49; H 5.35; N 9.69; S 7.40.

Синтез соединения 3d по методу Б. Смесь 4.3 г (0.01 моль) соединения 2с, раствора КОН, полученного растворением 0.28 г (0.005 моль) КОН в 3.0 мл воды, в 20 мл абсолютного ДМФА перемешивали при температуре 60–65°C в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из этанола. Выход 3.2 г (75%), физико-химические характеристики совпадают с таковыми соединения 3d, полученного по методу А.

Производные тиено[3,2-d]пиримидинов 4а–d. Общая методика. Смесь 0.01 моль соединения 3a–d, 15 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 15 мл уксусного ангидрида кипятили в течение 3 ч. Избыток растворителей отгоняли, к остатку добавляли 10 мл воды, выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, эфиром, перекристаллизовывали из этанола.

ИК спектр соединений 4a–d, ν, см–1: 1672–1684 (C=O), 1587–1594 (C=CAr).

3-Бензил-11-(2-фурил)-8,8-диметил-7,10-дигидро-8Н-пирано[3",4":5',6']пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он (4a). Взято 1.8 г (0.01 моль) соединения 3а. Выход 3.2 г (75%), кремовые кристаллы, т.пл. 182–183°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.32 с (6H, C(CH3)2), 3.01 с (2H, 7-CH2), 4.72 с (2H, 10-CH2), 5.23 с (2H, NCH2), 6.60 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.8 Гц), 6.72 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 0.8 Гц), 7.21–7.33 м (3Н, 3CHAr), 7.38–7.43 м (2Н, CHAr), 7.68 д.д (1H, СНфурил, J 1.8, 0.8 Гц), 8.43 с (1H, 2-CH). Найдено, %: C 67.69; H 4.78; N 9.42; S 7.33. C25H21N3O3S. Вычислено, %: C 67.70; H 4.77; N 9.47; S 7.23.

11-(2-Фурил)-8,8-диметил-3-(3-метилфенил)-7,10-дигидро-8Н-пирано[3",4":5',6']пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он (4b). Взято 1.8 г (0.01 моль) соединения 3b. Выход 3.4 г (78%), светло-коричневые кристаллы, т.пл. 175–176°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.34 с (6H, C(CH3)2), 2.44 с (3H, CH3), 3.02 с (2H, 7-CH2), 4.76 с (2H, 10-CH2), 6.60 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.8 Гц), 6.76 уш.д (1H, СНфурил, J 3.3 Гц), 7.23–7.31 м (3Н, 3CHAr), 7.38–7.45 м (1H, CHAr), 7.68 уш.д (1H, СНфурил, J 1.8 Гц), 8.13 с (1H, 2-CH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δс, м.д.: 20.7 (CH3), 26.2 (C(CH3)2), 43.2 (7-CH2), 60.4 (10-CH2), 70.4 (C8), 110.7 (СHфурил), 113.1 (СHфурил), 122.8 (C), 123.3 (C), 123.7 (CHAr), 125.9 (C), 127.2 (CHAr), 128.6 (CHAr), 129.2 (CHAr), 132.1 (C), 136.3 (C), 138.5 (C), 142.9 (CHфурил), 144.8 (C), 147.0 (2-CH), 149.7 (C), 155.7 (C), 155.9 (C), 160.8 (CO). Масс-спектр (TOF MS ES+ [MH]+): m/z 444.1386 вычислено для C25H21N3O3S 444.1382. Найдено, %: C 67.75; H 4.71; N 9.44; S 7.30. C25H21N3O3S. Вычислено, %: C 67.70; H 4.77; N 9.47; S 7.23.

3-(3-Хлорфенил)-11-(2-фурил)-8,8-диметил-3-(3-метилфенил)-7,10-дигидро-8Н-пирано[3",4":5',6']пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]-пиримидин-4(3H)-он (4c). Взято 2.0 г (0.01 моль) соединения 3c. Выход 3.7 г (79%), кремовые кристаллы, т.пл. 223–224°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.34 с (6H, C(CH3)2), 3.02 с (2H, 7-CH2), 4.76 с (2H, 10-CH2), 6.61 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.8 Гц), 6.77 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 0.8 Гц), 7.43–7.60 м (4H, 4CHAr), 7.69 уш.с (1Н, СНфурил), 8.18 с (1H, 2-CH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δс, м.д.: 26.2 (C(CH3)2), 43.3 (7-CH2), 60.4 (10-CH2), 70.5 (C8), 110.8 (СHфурил), 113.3 (СHфурил), 122.7 (C), 123.3 (C), 125.4 (CHAr), 126.0 (C), 127.1 (CHAr), 128.8 (CHAr), 130.2 (CHAr), 132.2 (C), 133.7 (C), 137.5 (C), 143.0 (CHфурил), 144.8 (C), 146.8 (2-CH), 149.7 (C), 155.8 (C), 155.9 (C), 160.8 (CO). Масс-спектр (TOF MS ES+ [MH]+): m/z 464.0843 вычислено для C24H18ClN3O3S 464.0836. Найдено, %: C 62.09; H 3.95; N 9.11; S 6.95. C24H18ClN3O3S. Вычислено, %: C 62.13; H 3.91; N 9.06; S 6.91.

11-(2-Фенил)-8,8-диметил-3-(4-метилфенил)-7,10-дигидро-8Н-пирано[3",4":5',6']пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он (4d). Взято 1.8 г (0.01 моль) соединения 3d. Выход 3.4 г (77%), кремовые кристаллы, т.пл. 227–228°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6–CCl4, 1 : 3), δ, м.д.: 1.35 с (6H, C(CH3)2), 2.45 с (3H, CH3), 3.02 с (2H, 7-CH2), 4.76 с (2H, 10-CH2), 6.61 д.д (1H, СНфурил, J 3.3, 1.8 Гц), 6.77 уш.д (1H, СНфурил, J 3.3 Гц), 7.34 с (4H, 4CHAr), 7.70 уш.д (1H, СНфурил, J 1.8 Гц), 8.12 с (1H, 2-CH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6–CCl4, 1:3), δс, м.д.: 20.6 (CH3), 26.2 (C(CH3)2), 43.2 (7-CH2), 60.4 (10-CH2), 70.4 (C8), 110.7 (СHфурил), 113.1 (СHфурил), 122.9 (C), 123.3 (C), 125.9 (C), 126.4 (2CHAr), 129.3 (2CHAr), 132.1 (C), 133.9 (C), 138.2 (C), 142.9 (CHфурил), 144.8 (C), 147.0 (2-CH), 149.7 (C), 155.7 (C), 160.0 (C), 160.8 (CO). Масс-спектр (TOF MS ES+ [MH]+): m/z 444.1388 вычислено для C25H21N3O3S 444.1382. Найдено, %: C 67.75; H 4.71; N 9.45; S 7.30. C25H21N3O3S. Вычислено, %: C 67.70; H 4.77; N 9.47; S 7.23.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе 7,7-диметил-2-меркапто-4-(2-фурил)-3-циано-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-b]пиридина разработан метод синтеза новых конденсированных тиено[3,2-d]пиридинов и тиено[3,2-d]пиримидинов. Причем оказалось, что тип продуктов синтеза зависит от условий реакции, а именно при комнатной температуре образуются S-алкилированные пирано[4,3-b]пиридины, а при нагревании в результате внутримолекулярной циклизации – пирано[4,3-b]тиено[3,2-e]пиридины. Осуществлен также синтез новых производных конденсированных тиено[3,2-d]пиримидинов конденсацией соответствующих тиенопиридинов с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

V. V. Dabaeva

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Author for correspondence.
Email: valya.dabayeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2980-2552
Armenia, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

I. M. Barkhudaryants

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: valya.dabayeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4620-6034
Armenia, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

E. G. Paronikyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: valya.dabayeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6048-3599
Armenia, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

Sh. Sh. Dashyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: valya.dabayeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6365-3725
Armenia, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

M. R. Baghdasaryan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: valya.dabayeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7092-0556
Armenia, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

References

  1. Chiacchio M. A., Iannazzo D., Romeo R., Giofrè S. V., Legnani, L. Curr. Med. Chem., 2019, 26 (40), 7166–7195. doi: 10.2174/0929867325666180904125400
  2. El‐Mekabaty A., Fouda A.E.A.S., Shaaban I.E. J. Heterocycl. Chem., 2020, 57 (7), 2928–2935. doi: 10.1002/jhet.4002
  3. Zaki R.M., Kamal El-Dean A.M., Radwan S.M., Ammar M.A. Russ. J. Bioorg. Chem., 2022, 48 (Suppl 1), S121–S135. doi: 10.1134/S1068162023010314
  4. Alenazi N.A., Alharbi H., Qarah A.F., Alsoliemy A., Abualnaja M.M., Karkashan A., Abbas B., El-Metwaly N.M. Arab. J. Chem., 2023, 16 (11), 105226. doi: 10.1016/j.arabjc.2023.105226
  5. Mohi El-Deen E.M., El-Gwaad A., Amina A., Anwar M.M. Egypt. J. Chem., 2023, 66 (2), 231–242. doi: 10.21608/EJCHEM.2022.136967.6042
  6. Saber A.F., Kamal El‐Dean A.M., Redwan S.M., Zaki R.M. J. Chinese Chem. Soc., 2020, 67 (7), 1239–1246. doi: 10.1002/jccs.201900374
  7. Binsaleh N.K., Wigley C.A., Whitehead K.A., van Rensburg M., Reynisson J., Pilkington L.I., Barker D., Jones S., Dempsey-Hibbert N.C. Eur. J. Med. Chem., 2018, 143, 1997–2004. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.11.014
  8. Liu Y.F., Fu S.Q., Yan Y.C., Gong B.B., Xie W.J., Yang X.R., Sun T., Ma M. Drug Des. Devel. Ther. 2021, 15, 639–649. doi: 10.2147/DDDT.S291369
  9. Sarker D., Ang J.E., Baird R., Kristeleit R., Shah K., Moreno V., Clarke P.A., Raynaud F.I., Levy G., Ware J.A., Mazina K., Lin R., Wu J., Fredrickson J., Spoerke J.M., Lackner M.R., Yan Y., Friedman L.S., Kaye S.B., Derynck M.K., Workman P., de Bonoet J.S. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 77–86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0947
  10. Kim D.W., Lee D.H., Han J.Y., Lee J., Cho B.C., Kang J.H., Lee K. H., Cho E. K., Kim J.-S., Min Y. J., Cho J.Y., An H.J., Kim H.-G., Lee K.H., Kim B.-S., Jang I.-J., Yoon S., Han O.P., Noh Y.S., Hong K.Y., Park K. Lung Cancer. 2019, 135, 66–72. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.07.007
  11. Дабаева В.В., Багдасарян М.Р., Бархударянц И.М., Пароникян Е.Г., Паносян Г.А., Дашян Ш.Ш. ЖОХ, 2022, 92 (9), 1442–1448. [Dabaeva V.V., Bagdasaryan M.R., Barkhudaryants I.M., Paronikyan E.G., Panosyan G.A., Dashyan Sh.Sh. Russ. J. Gen. Chem., 2022, 92, 1686–1691. doi: 10.1134/S1070363222090109]

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Scheme

Download (115KB)
Indexing metadata
3. Scheme 1

Download (96KB)
Indexing metadata
4. Scheme 2

Download (57KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).