Synthesis of Analogue of Bistetrahydroisoquinoline Alkaloids Based on N-Homoveratrylmaleimide

Full Text

Особое место среди природных соединений с диарилэфирным фрагментом занимают алкалоиды бисбензилизохинолина, относящиеся к большому семейству изохинолиновых алкалоидов. Соединения этого ряда обладают различными видами биологической активности [1, 2]. В данной работе на основе диарилового эфира и N-гомовератрилмалеимида в процессе однореакторной реакции синтезирован новый бисимид. Полученное соединение в ходе внутримолекулярной циклизации в условиях реакции Пикте–Шпенглера трансформировали в соединение бисбензилизохинолинового ряда. Целью данной работы является разработка простого и рентабельного метода получения аналогов бистетрагидроизохинолиновых алкалоидов на основе доступного N-гомовератриламина.

Реакция образования имида 4 протекает при трехкомпонентном взаимодействии двукратных избытков трифенилфосфина (1) и N-гомовератрилсукцинимида 2 с диариловым эфиром 3 (эрнандиаль). В результате образуется фосфоран, который по Виттегу взаимодействует с альдегидными группами диарилового эфира 3 в среде кипящего толуола. Доказательством образования фосфорана является характерная ярко-красная окраска при отдельном смешивании эквимольных количеств трифенилфосфина с N-гомовератрилмалеимидом (2) в среде сухого ацетона, также наблюдали характерное длинноволновое смещение в ИК-спектре полосы поглощения карбонильной группы, связанной с карбанионом, в области ν ~ 1633 см^–1. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры выпавший осадок имида 4 отфильтровывали и без дополнительной очистки вводили в реакцию восстановления NaBH₄ при температуре 0–5°C в среде метанола. Реакция проходила по наиболее удаленному от диарилового фрагмента кислороду карбонильных групп соединения 4 с образованием соединения 5. Синтез изохинолина 6 осуществляли в условиях реакции Пикте–Шпенглера [2, 3] при добавлении конц. HCl до кислой среды, далее реакционную смесь кипятили в течение 6 ч в среде метанола. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. По окончании реакции маточный раствор упаривали, остаток растворяли в H₂O, экстрагировали EtOAc и хроматографировали на SiO₂ (хлороформ–ацетон, 9:1).

 

 

Синтез N-гомовератрилмалеимида (2) осуществляли согласно методикам, описанным в литературе [4, 5].

E-1-(3,4-Диметоксифенилэтил)-3-(2-(5-(E)-(1-(3,4-диметоксифенилэтил)-2,5-диоксопирролидин-3-илиден)метил)-2-метоксифенокси)-4,5-диметоксибензилиден)пирролидин-2,5-дион (4). Смешивали в 5 мл толуола 0.5 г (1.92 ммоль) трифенилфосфина (1), 0.5 г (1.92 ммоль) N-гомовератрилсукцинимида 2 и 0.3 г (0.95 ммоль) диарилового эфира 3, кипятили с обратным холодильником 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали, промывали толуолом (2 × 15 мл). Выход 0.546 г (68%). Белые кристаллы, т.пл. 181°С. ИК спектр (хлористый метилен), n, см^-1: уш. 3061, уш. 2936, 2833, 1750, 1694, 1652, 1608, 1505, 1398, 1264, 1158, 1015, 844, 739. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), d, м.д.: 2.84 м (4Н, H^{6, 6}′′′), 3.32 м (2Н, Н^{3A, 3A}′′′), 3.57 м (2Н, Н ^{3B, 3B}′′′), 3.74 c (3Н, OСН₃), 3.76–3.81 м (4Н, H^{5, 5}′′′), 3.83 c (15Н, OСН₃), 3.92 c (3Н, OСН₃), 6.42 м (2Н, H^{11, 11}′′′), 6.69–6.78 м (5Н, H⁶′^{, 8, 8}′′′^{, 12, 12}′′′), 6.83 c (1Н, H⁶′′), 6.83 c (1Н, H³′′), 7.22 м (1Н, H⁴′), 7.41 c (1Н, H³′), 7.67 c (1Н, H⁷′), 7.88 c (1Н, H⁷′′). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), d, м.д.: 33.31 (C^{6, 6}′′′), 33.79 (C³), 34.13 (C⁶′′′), 40.08 (C^{5, 5}′′′), 55.86 (C^{13, 14, 13}′′′^,14′′′), 56.18 (C⁸′′^{, 9}′′), 56.37 (C⁸′), 103.16 (C⁶′′), 110.95 (C³′), 111.27 (C^{11, 11}′′′), 111.94 (C^{8, 8}′′′), 112.86 (C³′′), 117.54 (C²′′), 120.82 (C^{12, 12}′′′), 121.68 (C²), 121.93 (C²′′′), 126.64 (C⁶′), 127.31 (C⁴′), 128.15 (C⁵′), 128.62 (C⁷′′), 130.28 (C⁷), 130.37 (C⁷′′′), 132.2 (C⁷′) 145.82 (C⁵′′), 146.67 (C⁴′′), 147.74 (C^{9, 9}′′′), 148.89 (C^{10, 10}′′′), 150.72 (C¹′), 151.96 (C²′), 152.11 (C¹′′), 170.78 (C⁴′′′), 170.82 (C⁴), 173.66 (C¹′′′), 173.92 (C¹). Найдено, %: С 67.01; Н 5.76; N 3.49. C₄₅H₄₆N₂O₁₂. Вычислено, %: C 66.99; H 5.75; N 3.47.

1-(3,4-Диметоксифенилэтил)-3-(2-(5-((1-(3,4-диметоксифенилэтил)-5-гидрокси-2-оксопирролидин-3-ил)метил)-2-метоксифенокси)-4,5-диметоксибензил)-5-гидроксипирролидин-2-он (5). К раствору 0.17 г (0.21 ммоль) имида 4 в 12 мл MeOH прибавляли порциями избыток NaBH₄ (0.08 г, 2.1 ммоль) и перемешивали при –5°С в течение 2.5 ч, затем выдерживали при –4°С в течение 12 ч. После этого реакционную массу упаривали, остаток растворяли в H₂O, экстрагировали EtOAc (3 × 15 мл) и хроматографировали на SiO₂ (хлороформ–ацетон, 1:1). Выход 0.133 г (78%). Желтые кристаллы. Т.пл. 96°С. ИК спектр (хлористый метилен), n, см^–1: уш. 3059, 2936, уш. 2836, 1679, 1645, 1607. 1505, 1439. 1265, 1106, 1020, 729. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), d, м.д.: 2.91 м (4Н, H^{6, 6}′′′), 3.11 м (2Н, Н^{3A, 3A}′′′), 3.52 м (2Н, Н^{3B, 3B}′′′), 3.79 м (2Н, Н^{5A, 5A}′′′), 3.76 с (3Н, OСН₃), 3.84 c (12Н, OСН₃), 3.88 м (2Н, Н^{5B, 5B}′′′), 3.91 c (6H, OСН₃), 4.39 уш.с (2Н, 2×OH), 4.44 м (1Н, H⁴), 4.75 м (1Н, H^4′′′), 6.49 c (2Н, H^{11, 11}′′′), 6.59–6.68 м (5Н, H⁶′^{, 8, 8}′′′^{, 12, 12}′′′), 6.79 c (1Н, H ³′′), 6.79 c (1Н, H⁶′′), 7.18 м (1Н, H⁴′), 7.46 c (1Н, H³′), 7.55 c (1Н, H⁷′), 7.67 м (1Н, H⁷′). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), d, м.д.: 28.07 (C^{6, 6}′′′), 33.47 (C³), 33.94 (C³′′′), 37.87 (C^5,5′′′), 55.94 (C^14,14′′′), 56.09 (C^13,13′′′), 56.25 (C⁸′′), 56.34 (C⁹′′), 56.72 (C⁸′), 77.27 (C⁴), 80.04 (C⁴′′′), 103.85 (C⁶′′), 108.12 (C³′), 111.31 (C^11,11′′′), 111.78 (C^{8, 8}′′′), 112.35 (C³′′), 118.91 (C²′′), 119.11 (C^{12, 12}′′′), 120.62 (C²), 120.94 (C²′′′), 124.45 (C⁴′), 125.09 (C⁵′^{, 6}′), 129.38 (C^{7, 7}′′′), 130.94 (C⁷′′), 132.15 (C⁷′), 145.35 (C⁵′′), 146.90 (C⁴′′), 148.17 (C^{9, 9}′′′), 148.28 (C,^{10, 10}′′′), 149.26 (C¹′), 150.39 (C²′), 150.66 (C¹′′), 167.64 (C¹′′′), 167.81 (C¹). Найдено, %: С 66.64; Н 6.22; N 3.44. C₄₅H₅₀N₂O₁₂. Вычислено, %: C 66.65; H 6.22; N 3.45.

E-1-(2-(5-((E)-(8,9-Диметокси-3-оксо-2,3, 5,6-тетрагидропирроло[2,1-a]изохинолин-1(10bH)-илиден)метил)-2-метоксифенокси)-4,5-диметоксибензилиден)-7,8-диметокси-1,5,6,10b-тетрагидропирроло[2,1-а]-изохинолин-3(2Н)-он (6). Продукт внутримолекулярной циклизации в условиях реакции Пикте–Шпенглера получен по методике из литературы [6]. Выход 0.09 г (55%). Желтое маслообразное вещество. ИК спектр (хлористый метилен), n, см^–1: уш. 3339, уш. 3054, уш. 2936, 2837, 1683, 1647, 1607, 1592, 1505, 1446, 1267, 1028, 730. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), d, м.д.: 2.52 м (2Н, Н^{5A, 5A}′′′), 2.72–2.84 м (4Н, ^{Н6, 6}′′′), 3.11 м (2Н, Н^{3A, 3A}′′′), 3.51 м (2Н, Н^{3B, 3B}′′′), 3.74 c (12Н, OСН₃), 3.79 c (9Н, OСН₃), 3.91 м (2Н, Н^{5B, 5B}′′′), 4.82 м (2Н, H^{4, 4}′′′), 6.62–6.78 м (6H, H⁶′^{, 6}′′^{, 8, 8}′′′^{, 11, 11}′′), 6.94 м (3Н, H³′^,5′^,3′′), 7.09 м (1Н, H⁷′), 7.12 м (1Н, H⁷′′). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), d, м.д.: 29.28 (C^{6, 6}′′′), 35.15 (C³), 35.32 (C³′′′), 42.37 (C^5,5′′′), 53.86 (C^4,4′′′), 55.90 (С^{13, 14, 13}′′′^{, 14}′′′), 56.11 (C⁸′′^,9′′), 56.34 (C⁹′′), 56.39 (C⁸′), 104.03 (C⁶′′), 111.40 (C¹¹), 111.61 (C²′′), 111.91 (C³′), 112.43 (C^8,8′′′), 112.69 (C³′′), 120.65 (C⁶′), 120.81(C⁵′), 124.23 (C^12,12′′′), 125.76 (C⁷′), 126.81 (C^2,2′′′), 128.23 (C^7,7′′′), 129.51 (C⁷′′), 131.42 (C⁴′), 146.67 (C⁴′′), 147.62 (C⁵′′), 148.11 (C¹′), 148.31 (C²′), 148.99 (C^{9, 9}′′′^,10,10′′′), 150.02 (C¹′′), 168.91 (C¹′′′), 170.86 (C¹). Найдено, %: С 69.77; Н 5.99; N 3.63. C₄₅H₄₆N₂O₁₀. Вычислено, %: C 69.75; H 5.98; N 3.62.

ИК спектры получены на спектрофотометре “IR Prestige-21 Shimadzu” (Япония). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектрометре “Bruker Avance-500” (Германия) [рабочие частоты 500.13 (¹H) и 125.77 (¹³С) МГц] в CDCl₃. В спектре ЯМР ¹³С за внутренний стандарт принято значение сигналов CDCl₃ (δ_С 77.00 м.д.), в спектре ЯМР ¹H за внутренний стандарт принято значение сигналов остаточных протонов в CDCl₃ (δ_Н 7.27 м.д.). Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе “Euro-EA 3000” (Италия). Ход реакции контролировали методом ТСХ на пластинках “Сорбфил” (Россия) с обнаружением веществ смачиванием пластинок в серной кислоте с последующим нагреванием при 120–150°С или йодной камере. Продукты синтеза выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле фирмы Macherey-Nayel (Германия) (30–60 г адсорбента на 1 г вещества).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые представлен простой и эффективный метод синтеза новых производных бистетрагидроизохинолинов на основе фосфорана и природного диарилового эфира — эрнандиаля.

БЛАГОДАРНОСТИ

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП “Химия” УфИХ РАН.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена по теме № 122031400278-2 госзадания.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

G. V. Remezova

Ufa Institute of Chemistry – Separate Structural Division of the Federal State Budgetary Scientific Institution “Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences”

Author for correspondence.
Email: ioh039@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7525-7943
Russian Federation, Oktyabrya Ave., 69, Ufa, 450054

G. F. Sakhautdinova

Ufa Institute of Chemistry – Separate Structural Division of the Federal State Budgetary Scientific Institution “Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences”

Email: ioh039@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7882-3360
Russian Federation, Oktyabrya Ave., 69, Ufa, 450054

I. M. Sakhautdinov

Ufa Institute of Chemistry – Separate Structural Division of the Federal State Budgetary Scientific Institution “Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences”

Email: ioh039@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0041-8779
Russian Federation, Oktyabrya Ave., 69, Ufa, 450054

References

Supplementary files