Выявление генов человека, потенциально участвующих в патогенезе вирусного гепатита С, на основе мультисетевого биоинформатического анализа

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Поиск генов человека, потенциально участвующих в патогенезе гепатита С (ГС), методом мультисетевого биоинформатического анализа связей белков, задействованных на стадиях прикрепления и проникновения вируса гепатита С (ВГС) в клетку.

Материалы и методы. Для анализа генетических и белок-белковых сетей использовали ряд веб-приложений, алгоритмы и базы данных которых дополняют друг друга. В качестве базовых генов использовали гены CD81, CLDN1, LDLR, OCLN, SCARB1, продукты которых участвуют во взаимодействии с вирусными гликопротеинами Е1 и Е2 на стадии прикрепления и проникновения ВГС в клетку. Проведен анализ данных, включающий двухэтапное балльное ранжирование выявленных генов-кандидатов по их взаимодействию с базовыми генами и присутствию в результатах сетевого анализа разных веб-ресурсов.

Результаты. При использовании трех веб-ресурсов были первично выявлены гены-кандидаты: HumanNet – 100 генов-кандидатов, GeneMania – 20, STRING – 98. По результатам пересечения трех веб-ресурсов, общее число генов-кандидатов, связанных с базовыми генами, составило 170. Общее число генов с рангом выше 4 баллов составило 35. Гены-кандидаты были сгруппированы в функциональные наборы: клеточные барьеры и межклеточные контакты (17 генов, 48,6%); липидный обмен и липопротеины (9 генов, 25,7%); иммунный ответ и взаимодействие с вирусом (5 генов, 14,3%); сигнальные пути, протеолиз и цитоскелет (4 гена, 11,4%). Выявлены следующие гены-кандидаты, потенциально участвующие в патогенезе ГС: APOA1, CLDN3, APOE, LIPC, LRPAP1, CSNK1E, APOB, CD19, CLDN6, CLDN9, ESAM, F11R, IFITM1, LDLRAP1, PCSK9, TJP1, CD9, CLDN11, CLDN17, CLDN2, CLDN5, IGSF8, MMP2, PDZK1, ADAM10, APOA2, C3, CLDN12, DAB1, GJB1, ITGB1, MYLIP, NEDD4L, PTGFRN.

Заключение. В дальнейшем детальное изучение функциональных особенностей и полиморфных вариантов выявленных генов с применением биоинформатических и лабораторных методов может существенно расширить современные представления о вовлеченности генов человека в развитие ГС и открыть новые мишени для разработки лекарственных препаратов и терапевтических стратегий.

Об авторах

Екатерина Владимировна Ануфриева

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора

Автор, ответственный за переписку.
Email: kate.an21@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-1882-529X

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Владимировна Останкова

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора

Email: shenna1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2270-8897

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии, заведующая лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Сергеевич Давыденко

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора

Email: vladimir_david@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0078-9681

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

Александр Николаевич Щемелев

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора

Email: tvildorm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3139-3674

канд. биол. наук, младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Арег Артемович Тотолян

ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора

Email: totolian@pasteurorg.ru
ORCID iD: 0000-0003-4571-8799

академик РАН, д-р. мед. наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, директор, заведующий кафедрой иммунологии Первого Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Valutite D., Ostankova Y., Semenov A., Lyalina L., Totolian A. Distribution of primary resistance mutations in Saint Petersburg in patients with chronic hepatitis C. Diagnostics (Basel). 2022; 12(5): 1054. https://doi.org/10.3390/diagnostics12051054
  2. Guss D., Sherigar J., Rosen P., Mohanty S.R. Diagnosis and management of hepatitis C Infection in primary care settings. J. Gen. Intern. Med. 2018; 33(4): 551–7. https://doi.org/10.1007/s11606-017-4280-y
  3. Stanislovaitiene D., Lesauskaite V., Zaliuniene D., Smalinskiene A., Gustiene O., Zaliaduonyte-Peksiene D., et al. SCARB1 single nucleotide polymorphism (rs5888) is associated with serum lipid profile and myocardial infarction in an age- and gender-dependent manner. Lipids Health Dis. 2013; 12: 24. https://doi.org/10.1186/1476-511X-12-24
  4. Itakura J., Nagayama K., Enomoto N., Sakamoto N., Tazawa J., Izumi N., et al. CD81 nucleotide mutation in hepatocellular carcinoma and lack of CD81 polymorphism in patients at stages of hepatitis C virus infection. J. Med. Virol. 2001; 63(1): 22–8.
  5. Gerold G., Moeller R., Pietschmann T. Hepatitis C virus entry: protein interactions and fusion determinants governing productive hepatocyte invasion. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2020; 10(2): a036830. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036830
  6. Zeisel M.B., Felmlee D.J., Baumert T.F. Hepatitis C virus entry. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2013; 369: 87–112. https://doi.org/10.1007/978-3-642-27340-7_4
  7. Carriquí-Madroñal B., Sheldon J., Duven M., Stegmann C., Cirksena K., Wyler E., et al. The matrix metalloproteinase ADAM10 supports hepatitis C virus entry and cell-to-cell spread via its sheddase activity. PLoS Pathog. 2023; 19(11): e1011759. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011759
  8. Yamamoto S., Fukuhara T., Ono C., Uemura K., Kawachi Y., Shiokawa M., et al. Lipoprotein receptors redundantly participate in entry of hepatitis C virus. PLoS Pathog. 2016; 12(5): e1005610. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005610
  9. Давыденко В.С., Останкова Ю.В., Щемелев А.Н., Ануфриева Е.В., Кушнарева В.В., Тотолян А.А. Выявление генов человека, взаимодействующих с рецепторами прикрепления ВИЧ и потенциально участвующих в патогенезе заболевания, на основе мультисетевого биоинформатического анализа. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2024; 16(4): 28–44. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2024-16-4-28-44
  10. Davydenko V.S., Ostankova Y.V., Schemelev A.N., Anufrieva E.V., Kushnareva V.V., Totolian A.A. Bioinformatically analyzed relationships between specific human genes associated with HIV attachment. Russian Journal of Infection and Immunity. 2024; 14(6): 1153–68. https://doi.org/10.15789/2220-7619-BAR-17830
  11. Colpitts C.C., Tsai P.L., Zeisel M.B. Hepatitis C virus entry: an intriguingly complex and highly regulated process. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(6): 2091. https://doi.org/10.3390/ijms21062091
  12. Gumbiner B.M. Breaking through the tight junction barrier. J. Cell. Biol. 1993; 123(6 Pt. 2): 1631–3. https://doi.org/10.1083/jcb.123.6.1631
  13. Mailly L., Baumert T.F. Hepatitis C virus infection and tight junction proteins: The ties that bind. Biochim. Biophys. Acta Biomembr. 2020; 1862(7): 183296. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2020.183296
  14. Zheng A., Yuan F., Li Y., Zhu F., Hou P., Li J., et al. Claudin-6 and claudin-9 function as additional coreceptors for hepatitis C virus. J. Virol. 2007; 81(22): 12465–71. https://doi.org/10.1128/JVI.01457-07
  15. Wang W., Zhou Y., Li W., Quan C., Li Y. Claudins and hepatocellular carcinoma. Biomed. Pharmacother. 2024; 171: 116109. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.116109
  16. Park J.H., Park S., Yang J.S., Kwon O.S., Kim S., Jang S.K. Discovery of cellular proteins required for the early steps of HCV infection using integrative genomics. PLoS One. 2013; 8(4): e60333. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060333
  17. Eyre N.S., Drummer H.E., Beard M.R. The SR-BI partner PDZK1 facilitates hepatitis C virus entry. PLoS Pathog. 2010; 6(10): e1001130. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001130
  18. Li X., Wang Q., Ai L., Cheng K. Unraveling the activation process and core driver genes of HSCs during cirrhosis by single-cell transcriptome. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2023; 248(16): 1414–24. https://doi.org/10.1177/15353702231191109
  19. Rosager A.M., Sørensen M.D., Dahlrot R.H., Boldt H.B., Hansen S., Lathia J.D., et al. Expression and prognostic value of JAM-A in gliomas. J. Neurooncol. 2017; 135(1): 107–17. https://doi.org/10.1007/s11060-017-2555-0
  20. Brozat J.F., Brandt E.F., Stark M., Fischer P., Wirtz T.H., Flaßhove A., et al. JAM-A is a multifaceted regulator in hepatic fibrogenesis, supporting LSEC integrity and stellate cell quiescence. Liver Int. 2022; 42(5): 1185–203. https://doi.org/10.1111/liv.15187
  21. Abdel-Latif M.S. Plasma levels of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9 and tumor necrosis factor-α in chronic hepatitis C virus patients. Open Microbiol. J. 2015; 9: 136–40. https://doi.org/10.2174/1874285801509010136
  22. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N., Bourliere M., Marcellin P., Trepo C., et al. Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C. Int. J. Hepatol. 2012; 2012: 231210. https://doi.org/10.1155/2012/231210
  23. Samama B., Boehm N. Reelin immunoreactivity in lymphatics and liver during development and adult life. Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. 2005; 285(1): 595–9. https://doi.org/10.1002/ar.a.20202
  24. Carotti S., Perrone G., Amato M., Vespasiani Gentilucci U., Righi D., Francesconi M., et al. Reelin expression in human liver of patients with chronic hepatitis C infection. Eur. J. Histochem. 2017; 61(1): 2745. https://doi.org/10.4081/ejh.2017.2745
  25. Fan Y., Pionneau C., Cocozza F., Boëlle P.Y., Chardonnet S., Charrin S., et al. Differential proteomics argues against a general role for CD9, CD81 or CD63 in the sorting of proteins into extracellular vesicles. J. Extracell. Vesicles. 2023; 12(8): e12352. https://doi.org/10.1002/jev2.12352
  26. Li H., Wang B., Qi B., Jiang G., Qin M., Yu M. Connexin32 regulates expansion of liver cancer stem cells via the PI3K/Akt signaling pathway. Oncol. Rep. 2022; 48(3): 166. https://doi.org/10.3892/or.2022.8381
  27. Lee J.Y., Acosta E.G., Stoeck I.K., Long G., Hiet M.S., Mueller B., et al. Apolipoprotein E likely contributes to a maturation step of infectious hepatitis C virus particles and interacts with viral envelope glycoproteins. J. Virol. 2014; 88(21): 12422–37. https://doi.org/10.1128/JVI.01660-14
  28. Zeisel M.B., Felmlee D.J., Baumert T.F. Hepatitis C virus entry. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2013; 369: 87–112. https://doi.org/10.1007/978-3-642-27340-7_4
  29. Jiang J., Luo G. Apolipoprotein E but not B is required for the formation of infectious hepatitis C virus particles. J. Virol. 2009; 83(24): 12680–91. https://doi.org/10.1128/JVI.01476-09
  30. Labonté P., Begley S., Guévin C., Asselin M.C., Nassoury N., Mayer G., et al. PCSK9 impedes hepatitis C virus infection in vitro and modulates liver CD81 expression. Hepatology. 2009; 50(1): 17–24. https://doi.org/10.1002/hep.22911
  31. Маляревская О.В., Намитоков А.М., Кручинова С.В., Космачева Е.Д. Ингибиторы PCSK9: роль в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2022; 3(2): 32–40. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2022-3-2-32-40
  32. Desrochers G.F., Filip R., Bastianelli M., Stern T., Pezacki J.P. microRNA-27b regulates hepatic lipase enzyme LIPC and reduces triglyceride degradation during hepatitis C virus infection. J. Biol. Chem. 2022; 298(6): 101983. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101983
  33. Hubacek J.A., Hyatt T. ARH missense polymorphisms and plasma cholesterol levels. Clin. Chem. Lab. Med. 2004; 42(9): 989–90. https://doi.org/10.1515/CCLM.2004.200
  34. Lindholm D., Bornhauser B.C., Korhonen L. Mylip makes an Idol turn into regulation of LDL receptor. Cell. Mol. Life Sci. 2009; 66(21): 3399–402. https://doi.org/10.1007/s00018-009-0127-y
  35. Останкова Ю.В., Серикова Е.Н., Ануфриева Е.В., Басина В.В., Машков И.А., Ширшова Н.Ю. и др. Прогностическая оценка развития гепатоцеллюлярной карциномы на основе определения полиморфизма гена человека IFNAR-1 и/или его экспрессии. Клиническая лабораторная диагностика. 2024; 69(7): 349–57. https://doi.org/10.51620/0869-2084-2024-69-7-349-357 https://elibrary.ru/lcckcx
  36. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence. J. Clin. Invest. 2009; 119(7): 1745–54. https://doi.org/10.1172/JCI39133
  37. Narayana S.K., Helbig K.J., McCartney E.M., Eyre N.S., Bull R.A., Eltahla A., et al. The interferon-induced transmembrane proteins, IFITM1, IFITM2, and IFITM3 inhibit hepatitis C virus entry. J. Biol. Chem. 2015; 290(43): 25946–59. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.657346
  38. Mazumdar B., Kim H., Meyer K., Bose S.K., Di Bisceglie A.M., Ray R.B., et al. Hepatitis C virus proteins inhibit C3 complement production. J. Virol. 2012; 86(4): 2221–8. https://doi.org/10.1128/JVI.06577-11
  39. Assem N.M., Mohammed A.I., Barry H.M.A., El Sayed I.E.T., Elmadbouh I. Serum cystatin C is an early renal dysfunction biomarker in patients with hepatitis C virus. Egypt Liver J. 2022; 12(1): 67. https://doi.org/10.1186/s43066-022-00231-x
  40. Wang R.Y., Bare P., De Giorgi V., Matsuura K., Salam K.A., Grandinetti T., et al. Preferential association of hepatitis C virus with CD19+ B cells is mediated by complement system. Hepatology. 2016; 64(6): 1900–10. https://doi.org/10.1002/hep.28842
  41. Zhang S., Kodys K., Babcock G.J., Szabo G. CD81/CD9 tetraspanins aid plasmacytoid dendritic cells in recognition of hepatitis C virus-infected cells and induction of interferon-alpha. Hepatology. 2013; 58(3): 940–9. https://doi.org/10.1002/hep.25827
  42. Marquez J., Dong J., Hayashi J., Serrero G. Prostaglandin F2 receptor negative regulator (PTGFRN) expression correlates with a metastatic-like phenotype in epidermoid carcinoma, pediatric medulloblastoma, and mesothelioma. J. Cell. Biochem. 2024; 125(8): e30616. https://doi.org/10.1002/jcb.30616
  43. Carriquí-Madroñal B., Sheldon J., Duven M., Stegmann C., Cirksena K., Wyler E., et al. The matrix metalloproteinase ADAM10 supports hepatitis C virus entry and cell-to-cell spread via its sheddase activity. PLoS Pathog. 2023; 19(11): e1011759. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011759
  44. Chen C., Bi Y., Chen B., He S. Nedd4L signaling contributes to carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in female mice and is associated with enteric dysbacteriosis. Gastroenterol. Rep. (Oxf.). 2025; 13: goaf022. https://doi.org/10.1093/gastro/goaf022
  45. Chesarino N.M., McMichael T.M., Yount J.S. E3 ubiquitin ligase NEDD4 promotes influenza virus infection by decreasing levels of the antiviral protein IFITM3. PLoS Pathog. 2015; 11(8): e1005095. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005095
  46. Gao P., Ma X., Yuan M., Yi Y., Liu G., Wen M., et al. E3 ligase Nedd4l promotes antiviral innate immunity by catalyzing K29-linked cysteine ubiquitination of TRAF3. Nat. Commun. 2021; 12(1): 1194. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21456-1
  47. Zhou L., Fitzpatrick K., Olker C., Vitaterna M.H., Turek F.W. Casein kinase 1 epsilon and circadian misalignment impact affective behaviours in mice. Eur J Neurosci. 2022; 55(9-10): 2939-2954. https://doi.org/10.1111/ejn.15456
  48. Leya M., Jeong H., Yang D., Ton Nu Bao T.H., Pandeya P.R., Oh S.I., et al. Hepatocyte-specific casein kinase 1 epsilon ablation ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by up-regulating tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 in mice. Am. J. Pathol. 2024; 194(11): 2106–27. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2024.08.003
  49. Harrison S.A. Steatosis and chronic hepatitis C infection: mechanisms and significance. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3(10 Suppl. 2): S92–6. https://doi.org/10.1016/s1542-3565(05)00706-8

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. AUROC-прогноз генов-кандидатов патогенеза гепатита С до уровня ложноположительных результатов в 1%.

Скачать (173KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Потенциальные гены-кандидаты, участвующие в инфицировании и/или развитии гепатита С (HumanNetv3, пороговая оценка > 2,6471).

Скачать (465KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Сеть белок-белковых взаимодействий на основании веб-ресурса STRING. Голубым цветом выделены связи, построенные на основании баз данных, розовым – на основании экспериментальных данных.

Скачать (585KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Комплексная сеть белок-белковых взаимодействий на основании веб-ресурса GeneMANIA. Базовые гены помечены штриховкой. Размер шариков отражает количество связей указанного белка/гена на основании всех взаимодействий. Красным цветом отмечены физические связи, зеленым – генетические связи, фиолетовым – коэкспрессия, голубым – участие в биологических путях, оранжевым – предсказанные взаимодействия.

Скачать (697KB)
Метаданные

© Ануфриева Е.В., Останкова Ю.В., Давыденко В.С., Щемелев А.Н., Тотолян А.А., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».