Агонист конститутивного андростанового рецептора инициирует метаболическую активность, необходимую для пролиферации гепатоцитов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Активация конститутивного андростанового рецептора (CAR, NR1I3) химическими соединениями вызывает гиперплазию печени у грызунов. Чаще всего для изучения химически индуцированной гиперплазии печени и пролиферации гепатоцитов in vivo используется 1,4-бис[2-(3,5-дихлорпиридилокси)] бензол (TCPOBOP), агонист мышиного CAR. TCPOBOP является мощным химическим митогеном, который вызывает гиперплазию печени мышей. В последние годы накоплено много данных о транскрипционных изменениях, характеризующих TCPOBOP-индуцированную пролиферацию гепатоцитов. Однако данных о метаболических потребностях гепатоцитов, делящихся при воздействии ксенобиотика, немного. В настоящем исследовании мы использовали технологию высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в сочетании со статистическим анализом для описания изменения профиля метаболитов малых биомолекул, чтобы выявить ключевые метаболические изменения в печени самцов мышей после введения TCPOBOP. Анализ метаболитов в печени мышей позволил обнаружить биохимические процессы, активация которых осуществляется при воздействии химического митогена TCPOBOP. Так, сравнение метаболомных профилей показало, что воздействие ТСРОВОР приводит к изменению биохимических процессов, которые имеют отношение к метаболизму нуклеотидов, аминокислот и энергетических субстратов. Наши результаты позволяют сделать вывод о том, что агонист CAR инициирует внутриклеточную программу, которая способствует глобальной скоординированной метаболической активности, необходимой для пролиферации гепатоцитов.

Об авторах

М. Э Мазин

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет;Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины

630090 Новосибирск, Россия;630117 Новосибирск, Россия

А. М Перевалова

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

630090 Новосибирск, Россия

А. А Ярушкин

Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины

630117 Новосибирск, Россия

Ю. А Пустыльняк

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

630090 Новосибирск, Россия

А. Д Рогачев

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

630090 Новосибирск, Россия

Е. А Прокопьева

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет;Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины

630090 Новосибирск, Россия;630117 Новосибирск, Россия

Л. Ф Гуляева

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет;Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины

630090 Новосибирск, Россия;630117 Новосибирск, Россия

В. О Пустыльняк

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет;Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины

Email: pustylnyak@post.nsu.ru
630090 Новосибирск, Россия;630117 Новосибирск, Россия

Список литературы

  1. Yan, J., and Xie, W. (2016) A brief history of the discovery of PXR and CAR as xenobiotic receptors, Acta Pharm. Sin. B, 6, 450-452, doi: 10.1016/j.apsb.2016.06.011.
  2. Cai, X., Young, G. M., and Xie, W. (2021) The xenobiotic receptors PXR and CAR in liver physiology, an update, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1867, 166101, doi: 10.1016/j.bbadis.2021.166101.
  3. Blanco-Bose, W. E., Murphy, M. J., Ehninger, A., Offner, S., Dubey, C., Huang, W., Moore, D. D., and Trumpp, A. (2008) C-Myc and its target FoxM1 are critical downstream effectors of constitutive androstane receptor (CAR) mediated direct liver hyperplasia, Hepatology, 48, 1302-1311, doi: 10.1002/hep.22475.
  4. Tschuor, C., Kachaylo, E., Limani, P., Raptis, D. A., Linecker, M., Tian, Y., Herrmann, U., Grabliauskaite, K., Weber, A., Columbano, A., Graf, R., Humar, B., and Clavien, P. A. (2016) Constitutive androstane receptor (Car)-driven regeneration protects liver from failure following tissue loss, J. Hepatol., 65, 66-74, doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.040.
  5. Lodato, N. J., Melia, T., Rampersaud, A., and Waxman, D. J. (2017) Sex-differential responses of tumor promotion-associated genes and dysregulation of novel long noncoding RNAs in constitutive androstane receptor-activated mouse liver, Toxicol. Sci., 159, 25-41, doi: 10.1093/toxsci/kfx114.
  6. Skoda, J., Dohnalova, K., Chalupsky, K., Stahl, A., Templin, M., Maixnerova, J., Micuda, S., Grøntved, L., Braeuning, A., and Pavek, P. (2022) Off-target lipid metabolism disruption by the mouse constitutive androstane receptor ligand TCPOBOP in humanized mice, Biochem. Pharmacol., 197, 114905, doi: 10.1016/j.bcp.2021.114905.
  7. Solhi, R., Lotfinia, M., Gramignoli, R., Najimi, M., and Vosough, M. (2021) Metabolic hallmarks of liver regeneration, Trends Endocrinol. Metab., 32, 731-745, doi: 10.1016/j.tem.2021.06.002.
  8. Cardiff, R. D., Miller, C. H., and Munn, R. J. (2014) Manual hematoxylin and eosin staining of mouse tissue sections, Cold Spring Harb. Protoc., 2014, 655-658, doi: 10.1101/pdb.prot073411.
  9. Graefe, C., Eichhorn, L., Wurst, P., Kleiner, J., Heine, A., Panetas, I., Abdulla, Z., Hoeft, A., Frede, S., Kurts, C., Endl, E., and Weisheit, C. K. (2019) Optimized Ki-67 staining in murine cells: a tool to determine cell proliferation, Mol. Biol. Rep., 46, 4631-4643, doi: 10.1007/s11033-019-04851-2.
  10. Mazin, M. E., Yarushkin, A. A., Pustylnyak, Y. A., Prokopyeva, E. A., and Pustylnyak, V. O. (2022) Promotion of NR1I3-mediated liver growth is accompanied by STAT3 activation, Mol. Biol. Rep., 49, 4089-4093, doi: 10.1007/s11033-022-07340-1.
  11. Yuan, M., Breitkopf, S. B., Yang, X., and Asara, J. M. (2012) A positive/negative ion-switching, targeted mass spectrometry-based metabolomics platform for bodily fluids, cells, and fresh and fixed tissue, Nat.Protoc., 7, 872-881, doi: 10.1038/nprot.2012.024.
  12. Rogachev, A. D., Alemasov, N. A., Ivanisenko, V. A., Ivanisenko, N. V., Gaisler, E. V., Oleshko, O. S., Cheresiz, S. V., Mishinov, S. V., Stupak, V. V., and Pokrovsky, A. G. (2021) Correlation of metabolic profiles of plasma and cerebrospinal fluid of high-grade glioma patients, Metabolites, 11, 133, doi: 10.3390/metabo11030133.
  13. Kazantseva, Y. A., Pustylnyak, Y. A., and Pustylnyak, V. O. (2016) Role of nuclear constitutive androstane receptor in regulation of hepatocyte proliferation and hepatocarcinogenesis, Biochemistry (Moscow), 81, 338-347, doi: 10.1134/S0006297916040040.
  14. Huber, K., Mestres-Arenas, A., Fajas, L., and Leal-Esteban, L. C. (2021) The multifaceted role of cell cycle regulators in the coordination of growth and metabolism, FEBS J., 288, 3813-3833, doi: 10.1111/febs.15586.
  15. Locasale, J. W., and Cantley, L. C. (2011) Metabolic flux and the regulation of mammalian cell growth, Cell Metab., 14, 443-451, doi: 10.1016/j.cmet.2011.07.014.
  16. Lunt, S. Y., and Vander Heiden, M. G. (2011) Aerobic glycolysis: meeting the metabolic requirements of cell proliferation, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 27, 441-464, doi: 10.1146/annurev-cellbio-092910-154237.
  17. Ge, T., Yang, J., Zhou, S., Wang, Y., Li, Y., and Tong, X. (2020) The role of the pentose phosphate pathway in diabetes and cancer, Front Endocrinol. (Lausanne), 11, 365, doi: 10.3389/fendo.2020.00365.
  18. Jin, L., and Zhou, Y. (2019) Crucial role of the pentose phosphate pathway in malignant tumors, Oncol. Lett., 17, 4213-4221, doi: 10.3892/ol.2019.10112.
  19. Liu, Z., Li, W., Geng, L., Sun, L., Wang, Q., Yu, Y., Yan, P., Liang, C., Ren, J., Song, M., Zhao, Q., Lei, J., Cai, Y., Li, J., Yan, K., Wu, Z., Chu, Q., Li, J., Wang, S., Li, C., Han, J. J., Hernandez-Benitez, R., Shyh-Chang, N., Belmonte, J. C. I., Zhang, W., Qu, J., and Liu, G. H. (2022) Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor, Cell Discov., 8, 6, doi: 10.1038/s41421-021-00361-3.
  20. Doi, J., Fujimoto, Y., Teratani, T., Kasahara, N., Maeda, M., Tsuruyama, T., Iida, T., Yagi, S., and Uemoto, S. (2019) Bolus administration of polyamines boosts effects on hepatic ischemia-reperfusion injury and regeneration in rats, Eur. Surg. Res., 60, 63-73, doi: 10.1159/000497434.
  21. Mandal, S., Mandal, A., Johansson, H. E., Orjalo, A. V., and Park, M. H. (2013) Depletion of cellular polyamines, spermidine and spermine, causes a total arrest in translation and growth in mammalian cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 2169-2174, doi: 10.1073/pnas.1219002110.
  22. Alhonen, L., Räsänen, T.L., Sinervirta, R., Parkkinen, J. J., Korhonen, V. P., Pietilä, M., and Jänne, J. (2002) Polyamines are required for the initiation of rat liver regeneration, Biochem. J., 362, 149-153, doi: 10.1042/0264-6021:3620149.
  23. Chattopadhyay, M. K., Park, M. H., and Tabor, H. (2008) Hypusine modification for growth is the major function of spermidine in Saccharomyces cerevisiae polyamine auxotrophs grown in limiting spermidine, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 6554-6559, doi: 10.1073/pnas.0710970105.
  24. Lempiäinen, H., Müller, A., Brasa, S., Teo, S. S., Roloff, T. C., Morawiec, L., Zamurovic, N., Vicart, A., Funhoff, E., Couttet, P., Schübeler, D., Grenet, O., Marlowe, J., Moggs, J., and Terranova, R. (2011) Phenobarbital mediates an epigenetic switch at the constitutive androstane receptor (CAR) target gene Cyp2b10 in the liver of B6C3F1 mice, PLoS One, 6, e18216, doi: 10.1371/journal.pone.0018216.
  25. Rampersaud, A., Lodato, N.J., Shin, A., and Waxman, D. J. (2019) Widespread epigenetic changes to the enhancer landscape of mouse liver induced by a specific xenobiotic agonist ligand of the nuclear receptor CAR, Toxicol. Sci., 171, 315-338, doi: 10.1093/toxsci/kfz148.
  26. Cui, J. Y., and Klaassen, C. D. (2016) RNA-Seq reveals common and unique PXR- and CAR-target gene signatures in the mouse liver transcriptome, Biochim. Biophys. Acta, 1859, 1198-1217, doi: 10.1016/j.bbagrm.2016.04.010.

© Российская академия наук, 2023

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах