Evaluation of the effect of inhibition of LRRK2 kinase activity on glucocerebrosidase activity on patient-specific cells from patients with Gaucher disease

封面

如何引用文章

全文:

开放存取 开放存取
受限制的访问 ##reader.subscriptionAccessGranted##
受限制的访问 订阅存取

详细

Biallelic mutations in the GBA1 gene, encoding the lysosomal enzyme glucocerebrosidase (GCase), lead to the development of a lysosomal storage disease, Gaucher disease (GD), and are also a high risk factor for a common neurodegenerative disease, Parkinson’s disease (PD). In most cases, mutations in the GBA1 gene are localized outside the active site and lead to a decrease in GCase activity due to a decrease in the efficiency of transport of the enzyme with an altered conformation into the lysosome. Drugs that are used to treat GD (enzyme replacement therapy) are not able to cross the blood-brain barrier and are not effective for the treatment of neuronal forms of GD or PD associated with mutations in the GBA1 gene (GBA1-PD). For the treatment of PD, drugs that inhibit the kinase activity of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are currently undergoing clinical trials. It was previously shown that inhibition of LRRK2 kinase activity leads to an increase in GCase activity in patient-specific GBA1-PD cells. We first assessed the effect of the kinase activity inhibitor LRRK2 (MLi-2) on GCase activity in a primary culture of peripheral blood macrophages obtained from patients with type 1 GD. Assessment of GCase activity and its substrate levels in cells cultured with and without MLi-2 was performed using high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. There was no effect of inhibition of LRRK2 activity on GCase activity in the group of patients with GD.

全文:

受限制的访问

作者简介

T. Usenko

Petersburg Institute of Nuclear Physics Named after B. P. Konstantinov Research Center “Kurchatov Institute”; First St. Petersburg State Medical University Named after. acad. I.P. Pavlova

编辑信件的主要联系方式.
Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 188300 Gatchina; 197022 St. Petersburg

K. Basharova

Petersburg Institute of Nuclear Physics Named after B. P. Konstantinov Research Center “Kurchatov Institute”

Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 188300 Gatchina

A. Bezrukova

Petersburg Institute of Nuclear Physics Named after B. P. Konstantinov Research Center “Kurchatov Institute”; First St. Petersburg State Medical University Named after. acad. I.P. Pavlova

Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 188300 Gatchina; 197022 St. Petersburg

V. Bezrukikh

National Medical Research Center Named after V. A. Almazov

Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 197341 St. Petersburg

G. Baydakova

Medical Genetic Research Center Named after acad. N. P. Bochkov

Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 115478 Moscow

E. Zakharova

Medical Genetic Research Center Named after acad. N. P. Bochkov

Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 115478 Moscow

S. Pchelina

Petersburg Institute of Nuclear Physics Named after B. P. Konstantinov Research Center “Kurchatov Institute”; First St. Petersburg State Medical University Named after. acad. I.P. Pavlova

Email: usenko_ts@pnpi.nrcki.ru
俄罗斯联邦, 188300 Gatchina; 197022 St. Petersburg

参考

  1. Stirnemann, J., Belmatoug, N., Camou, F., Serratrice, C., Froissart, R., Caillaud, C., Levade, T., Astudillo, L., Serratrice, J., Brassier, A., Rose, C., Billette de Villemeur, T., and Berger, M. G. (2017) A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments, Int. J. Mol. Sci., 18, 441, https://doi.org/10.3390/ijms18020441.
  2. Gupta, P., and Pastores, G. (2018) Pharmacological treatment of pediatric Gaucher disease, Expert Rev. Clin. Pharmacol., 11, 1183-1194, https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1549486.
  3. Gupta, N., Oppenheim, I. M., Kauvar, E. F., Tayebi, N., and Sidransky, E. (2011) Type 2 Gaucher disease: phenotypic variation and genotypic heterogeneity, Blood Cells Mol. Dis., 46, 75-84, https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2010.08.012.
  4. Parlar, S. C., Grenn, F. P., Kim, J. J., Baluwendraat, C., and Gan-Or, Z. (2023) Classification of GBA1 variants in Parkinson’s disease: the GBA1-PD browser, Mov. Disord., 38, 489-495, https://doi.org/10.1002/mds.29314.
  5. Emelyanov, A. K., Usenko, T. S., Tesson, C., Senkevich, K. A., Nikolaev, M. A., Miliukhina, I. V., Kopytova, A. E., Timofeeva, A. A., Yakimovsky, A. F., Lesage, S., Brice, A., and Pchelina, S. N. (2018) Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set, Neurobiol. Aging, 71, 267.e7-267.e10, https://doi.org/10.1016j.neurobiolaging.2018.06.027.
  6. Pchelina, S., Baydakova, G., Nikolaev, M., Senkevich, K., Emelyanov, A., Kopytova, A., Miliukhina, I., Yakimovskii, A., Timofeeva, A., Berkovich, O., Fedotova, E., Illarioshkin, S., and Zakharova, E. (2018) Blood lysosphingolipids accumulation in patients with Parkinson’s disease with glucocerebrosidase 1 mutations, Mov. Disord., 33, 1325-1330, https://doi.org/10.1002/mds.27393.
  7. Kopytova, A. E., Usenko, T. S., Baydakova, G. V., Nikolaev, M. A., Senkevich, K. A., Izyumchenko, A. D., Tyurin, A. A., Miliukhina, I. V., Emelyanov, A. K., Zakharova, E. Y., and Pchelina, S. N. (2022) Could blood hexosylsphingosine be a marker for Parkinson’s disease linked with GBA1 mutations? Mov. Disord., 37, 1779-1781, https://doi.org/10.1002/mds.29132.
  8. Alcalay, R. N., Levy, O. A., Waters, C. C., Fahn, S., Ford, B., Kuo, S. H., Mazzoni, P., Pauciulo, M. W., Nichols, W. C., Gan-Or, Z., Rouleau, G. A., Chung, W. K., Wolf, P., Oliva, P., Keutzer, J., Marder, K., and Zhang, X. (2015) Glucocerebrosidase activity in Parkinson’s disease with and without GBA mutations, Brain, 138, 2648-2658, https://doi.org/10.1093/brain/awv179.
  9. Polo, G., Burlina, A. P., Kolamunnage, T. B., Zampieri, M., Dionisi-Vici, C., Strisciuglio, P., Zaninotto, M., Plebani, M., and Burlina, A. B. (2017) Diagnosis of sphingolipidoses: a new simultaneous measurement of lysosphingolipids by LC-MS/MS, Clin. Chem. Lab. Med., 55, 403-414, https://doi.org/10.1515/cclm-2016-0340.
  10. Kopytova, A. E., Rychkov, G. N., Nikolaev, M. A., Baydakova, G. V., Cheblokov, A. A., Senkevich, K. A., Bogdanova, D. A., Bolshakova, O. I., Miliukhina, I. V., Bezrukikh, V. A., Salogub, G. N., Sarantseva, S. V., Usenko, T. C., Zakharova, E. Y., Emelyanov, A. K., and Pchelina, S. N. (2011) Ambroxol increases glucocerebrosidase (GCase) activity and restores GCase translocation in primary patient-derived macrophages in Gaucher disease and parkinsonism, Parkinsonism Relat. Disord., 84, 112-121, https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2021.02.003.
  11. Kopytova, A. E., Rychkov, G. N., Cheblokov, A. A., Grigor’eva, E. V., Nikolaev, M. A., Yarkova, E. S., Sorogina, D. A., Ibatullin, F. M., Baydakova, G. V., Izyumchenko, A. D., Bogdanova, D. A., Boitsov, V. M., Rybakov, A. V., Miliukhina, I. V., Bezrukikh, V. A., Salogub, G. N., Zakharova, E. Y., Pchelina, S. N., and Emelyanov, A. K. (2023) Potential binding sites of pharmacological chaperone NCGC00241607 on mutant β-glucocerebrosidase and its efficacy on patient-derived cell cultures in Gaucher and Parkinson’s disease, Int. J. Mol. Sci., 24, 91-105, https://doi.org/10.3390/ijms24109105.
  12. Aflaki, E., Stubblefield, B. K., Maniwang, E., Lopez, G., Moaven, N., Goldin, E., Marugan, J., Patnaik, S., Dutra, A., Southall, N., Zheng, W., Tayebi, N., and Sidransky, E. (2014) Macrophage models of Gaucher disease for evaluating disease pathogenesis and candidate drugs, Sci. Transl. Med., 6, 240ra73, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008659.
  13. Liu, Z., Bryant, N., Kumaran, R., Beilina, A., Abeliovich, A., Cookson, M. R., and West, A. B. (2018) LRRK2 phosphorylates membrane-bound Rabs and is activated by GTP-Bound Rab7L1 to promote recruitment to the trans-Golgi network, Hum. Mol. Genet., 27, 385-395, https://doi.org/10.1093/hmg/ddx410.
  14. Vides, E. G., Adhikari, A., Chiang, C. Y., Lis, P., Purlyte, E., Limouse, C., Shumate, J. L., Spínola-Lasso, E., Dhekne, H. S., Alessi, D. R., and Pfeffer, S. R. (2022) A feed-forward pathway drives LRRK2 kinase membrane recruitment and activation, Elife, 11, e79771, https://doi.org/10.7554/eLife.79771.
  15. Taymans, J. M., Fell, M., Greenamyre, T., Hirst, W. D., Mamais, A., Padmanabhan, S., Peter, I., Rideout, H., and Thaler, A. (2023) Perspective on the current state of the LRRK2 field, NPJ Parkinsons Dis., 9, 104, https://doi.org/10.1038/s41531-023-00544-7.
  16. Ysselstein, D., Nguyen, M., Young, T. J., Severino, A., Schwake, M., Merchant, K., and Krainc, D. (2019) LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidase in neurons derived from Parkinson’s disease patients, Nat. Commun., 10, 5570, https://doi.org/10.1038/s41467-019-13413-w.
  17. Усенко Т. С., Башарова К. С., Безрукова А. И., Николаев М. А., Милюхина И. В., Байдакова Г. В., Захарова Е. Ю., Пчелина С. Н. (2022) Селективное ингибирование киназной активности LRRK2 как подход к терапии болезни Паркинсона, Мед. Генет., 21, 26-29, https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.26-29.
  18. Kedariti, M., Frattini, E., Baden, P., Cogo, S., Civiero, L., Ziviani, E., Zilio, G., Bertoli, F., Aureli, M., Kaganovich, A., Cookson, M. R., Stefanis, L., Surface, M., Deleidi, M., Di Fonzo, A., Alcalay, R. N., Rideout, H., Greggio, E., and Plotegher, N. (2022) LRRK2 kinase activity regulates GCase level and enzymatic activity differently depending on cell type in Parkinson’s disease, NPJ Parkinsons Dis., 8, 92, https://doi.org/10.1038/s41531-022-00354-3.
  19. Sanyal, A., Novis, H. S., Gasser, E., Lin, S., and LaVoie, M. J. (2020) LRRK2 kinase inhibition rescues deficits in lysosome function due to heterozygous GBA1 expression in human IPSC-derived neurons, Front. Neurosci., 14, 442, https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00442.
  20. Mamais, A., Sanyal, A., Fajfer, A., Zykoski, C. G., Guldin, M., Riley-DiPaolo, A., Subrahmanian, N., Gibbs, W., Lin, S., and LaVoie, M. J. (2023) The LRRK2 kinase substrates Rab8a and Rab10 contribute complementary but distinct disease-relevant phenotypes in human neurons, bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2023.04.30.538317.
  21. Rao, G., Fisch, L., Srinivasan, S., D’Amico, F., Okada, T., Eaton, C., and Robbins, C. (2023) Does this patient have Parkinson disease? JAMA, 289, 347-353, https://doi.org/10.1001/jama.289.3.347.
  22. Nikolaev, M. A., Kopytova, A. E., Baidakova, G. V., Emel’yanov, A. K., Salogub, G. N., Senkevich, K. A., Usenko, T. S., Gorchakova, M. V., Koval’chuk, Yu. P., Berkovich, O. A., Zakharova, E. Y., and Pchelina, S. N. (2019) Human peripheral blood macrophages as a model for studying glucocerebrosidase dysfunction, Cell Tissue Biol., 13, 100-106, https://doi.org/10.1134/S1990519X19020081.
  23. Tan, Y. L., Genereux, J. C., Pankow, S., Aerts, J. M., Yates, J. R., and Kelly, J. W. (2014) ERdj3 is an endoplasmic reticulum degradation factor for mutant glucocerebrosidase variants linked to Gaucher’s disease, Chem. Biol., 21, 967-976, https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2014.06.008.
  24. Sawkar, A. R., Schmitz, M., Zimmer, K. P., Reczek, D., Edmunds, T., Balch, W. E., and Kelly, J. W. (2006) Chemical chaperones and permissive temperatures alter localization of Gaucher disease associated glucocerebrosidase variants, ACS Chem. Biol., 1, 235-251, https://doi.org/10.1021/cb600187q.
  25. Liou, B., Kazimierczuk, A., Zhang, M., Scott, C. R., Hegde, R. S., and Grabowski, G. A. (2006) Analyses of variant acid beta-glucosidases: effects of Gaucher disease mutations, J. Biol. Chem., 281, 4242-4253, https://doi.org/10.1074/jbc.M511110200.
  26. Yap, T. L., Gruschus, J. M., Velayati, A., Westbroek, W., Goldin, E., Moaven, N., Sidransky, E., and Lee, J. C. (2011) α-Synuclein interacts with glucocerebrosidase providing a molecular link between Parkinson and Gaucher diseases, J. Biol Chem., 286, 28080-28088, https://doi.org/10.1074/jbc.M111.237859.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Level of GCase and HexSph activity in primary culture of peripheral blood macrophages from patients with HD, GBA1-PD and control

下载 (464KB)
索引源数据
3. Fig. 2. The level of GCase and HexSph activity in the primary culture of peripheral blood macrophages of patients with GD, GBA1-PD and control depending on mutations in the GBA1 gene in the group of patients with GBA1-PD

下载 (507KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».