Functional hypothalamic amenorrhea: etiology and pathogenesis, the role of genetic factors

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Functional hypothalamic amenorrhea is a disease of reproductive-aged women, which is due to impaired activity of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The main etiological factors leading to the manifestation of functional hypothalamic amenorrhea have been widely described but their elimination does not always result in the restoration of the menstrual cycle rhythmicity. Therefore, it is necessary to search for additional mechanisms that determine the duration of the disease and explain the lack of effectiveness of standard therapeutic strategies.

Increasing amounts of data suggest a significant role of genetic factors in the development and course of functional hypothalamic amenorrhea. It is believed that polymorphisms of genes involved in the regulation of energy metabolism, stress response, and hormonal homeostasis can influence the sensitivity of hypothalamic neurons to external stressors and modify individual responses to them.

During the preparation of this review, the studies on this subject available in the PubMed and eLibrary databases were analyzed. A search was conducted for articles published between 2014 and 2025 using the following keywords: functional hypothalamic amenorrhea, hypogonadotropic hypogonadism, stress, disordered eating, excessive exercise.

Conclusion: A detailed study of the genetic mechanisms underlying functional hypothalamic amenorrhea could help better understand its pathogenesis, confirm the multifactorial nature of the condition and open up opportunities for the development of personalized treatment strategies. This could also aid in predicting the course of the condition and facilitate early identification of high-risk individuals.

About the authors

Daria M. Ermakova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: d_ermakova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8558-4687

PhD, Researcher, obstetrician-gynecologist

Russian Federation, Moscow

Farzona S. Rakhmonova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: f_rakhmonova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0000-6615-9426

PhD student

Russian Federation, Moscow

Nataliya V. Dolgushina

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: n_dolgushina@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-1116-138X

Dr. Med. Sci., Professor, Deputy Director for Scientific Work

Russian Federation, Moscow

References

  1. Roberts R.E., Farahani L., Webber L., Jayasena C. Current understanding of hypothalamic amenorrhoea. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2020; 11: 2042018820945854. https://dx.doi.org/10.1177/2042018820945854
  2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea: a committee opinion. Fertil. Steril. 2024; 122(1): 52-61. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.02.001
  3. Morrison A.E., Fleming S., Levy M.J. A review of the pathophysiology of functional hypothalamic amenorrhoea in women subject to psychological stress, disordered eating, excessive exercise or a combination of these factors. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2021; 95(2): 229-38. https://dx.doi.org/10.1111/cen.14399
  4. Walsh B.T., Hagan K.E., Lockwood C. A systematic review comparing atypical anorexia nervosa and anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord. 2023; 56(4): 798-820. https://dx.doi.org/10.1002/eat.23856
  5. Москвичева Ю.Б., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Чернуха Г.Е. Оценка питания, состава тела и особенности диетологического консультирования пациенток с функциональной гипоталамической аменореей. Вопросы питания. 2018; 87(1): 85-91. [Moskvicheva Yu.B., Gusev D.V., Tabeeva G.I., Chernukha G.E. Evaluation of nutrition, body composition and features of dietetic counseling for patients with functional hypothalamic amenorrhea. Problems of Nutrition. 2018; 87(1): 85-91 (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.24411/0042-8833-2018-10010
  6. Бондаренко К.Р., Казанцева В.Д., Доброхотова Ю.Э. Функциональная гипоталамическая аменорея в практике клинициста: лечебно-диагностические особенности. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 149-56. [Bondarenko K.R., Kazantseva V.D., Dobrokhotova Yu.E. Functional hypothalamic amenorrhea in the practice of a clinician: therapeutic and diagnostic features. Obstetrics and Gynecology. 2022; (5): 149-156 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.5.149-156
  7. Чернуха Г.Е., Бобров А.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Никитина Т.Е., Агамамедова И.Н. Психопатологические особенности и эндокринно-метаболический профиль пациенток с функциональной гипоталамической аменореей. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 105-12. [Chernukha G.E., Bobrov A.E., Gusev D.V., Tabeeva G.I., Nikitina T.E., Agamamedova I.N. Psychopathological features and endocrine-metabolic profile of patients with functional hypothalamic amenorrhea. Obstetrics and Gynecology. 2019; (2): 105-12 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2019.2.105-112
  8. Шпаков А.О., Деркач К.В. Гонадолиберин – синтез, секреция, молекулярные механизмы и мишени действия. Acta Biomed. Sci. 2019; 4(2): 9-17. [Shpakov A.O., Derkach K.V. Gonadoliberin – synthesis, secretion, molecular mechanisms and targets of action. Acta Biomed. Sci. 2019; 4(2): 9-17 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.29413/ABS.2019-4.2.1
  9. Ryterska K., Kordek A., Załęska P. Has menstruation disappeared? Functional hypothalamic amenorrhea-What is this story about? Nutrients. 2021; 13(8): 2827. https://dx.doi.org/10.3390/nu13082827
  10. Moore A.M., Coolen L.M., Lehman M.N. Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin (KNDy) cells as integrators of diverse internal and external cues: evidence from viral-based monosynaptic tract-tracing in mice. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14768. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-51201-0
  11. Stamatiades G.A., Kaiser U.B. Gonadotropin regulation by pulsatile GnRH: Signaling and gene expression. Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 463: 131-41. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2017.10.015
  12. Męczekalski B., Niwczyk O., Battipaglia C., Troia L., Kostrzak A., Bala G. et al. Neuroendocrine disturbances in women with functional hypothalamic amenorrhea: an update and future directions. Endocrine. 2024; 84(3): 769-85. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-023-03619-w
  13. Boegl M., Dewailly D., Marculescu R., Steininger J., Ott J., Hager M. The LH:FSH ratio in functional hypothalamic amenorrhea: an observational study. J. Clin. Med. 2024; 13(5): 1201. https://dx.doi.org/10.3390/jcm13051201
  14. Pape J., Herbison A.E., Leeners B. Recovery of menses after functional hypothalamic amenorrhoea: if, when and why. Hum. Reprod. Update. 2021; 27(1): 130-53. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmaa032
  15. Behary P., Comninos A.N. Bone perspectives in functional hypothalamic amenorrhoea: an update and future avenues. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 923791. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.923791
  16. Абсатарова Ю.С., Евсеева Ю.С., Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Григорян О.Р., Михеев Р.К. Трудности дифференциальной диагностики функциональной гипоталамической аменореи и синдрома поликистозных яичников: систематический обзор. Проблемы эндокринологии. 2025; 71(1): 83-91. [Absatarova Yu.S., Evseeva Yu.S., Andreeva E.N., Sheremetyeva E.V., Grigoryan O.R., Mikheev R.K. Difficulties of differential diagnosis of functional hypothalamic amenorrhea and polycystic ovary syndrome: a systematic review. Problems of Endocrinology. 2025; 71(1): 83-91 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.14341/probl13529
  17. Workman C., Blalock D.V., Mehler P.S. Bone density status in a large population of patients with anorexia nervosa. Bone. 2020; 131: 115161. https:// dx.doi.org/10.1016/j.bone.2019.115161
  18. Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A., Podfigurna-Stopa A., Maciejewska-Jeske M. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women’s health. J. Endocrinol. Invest. 2014; 37(11): 1049-56. https://dx.doi.org/10.1007/s40618-014-0169-3
  19. Pruneti C., Guidotti S. Cognition, behavior, sexuality, and autonomic responses of women with hypothalamic amenorrhea. Brain Sci. 2022; 12(11): 1448. https://dx.doi.org/10.3390/brainsci12111448
  20. Бобров А.Е., Ильина Н.А. Психические расстройства у женщин, страдающих частыми формами вторичной аменореи: нозографическая структура и психологические маркеры. Российский психиатрический журнал. 2022; 5: 74-83. [Bobrov A.E., Ilyina N.A. Mental disorders in women suffering from frequent forms of secondary amenorrhea: nosographic structure and psychological markers. Russian Psychiatric Journal. 2022; 5: 74-83 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.47877/1560-957Х-2022-10507
  21. Bonazza F., Politi G., Leone D., Vegni E., Borghi L. Psychological factors in functional hypothalamic amenorrhea: a systematic review and meta-analysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 14: 981491. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2023.981491
  22. Podfigurna A., Maciejewska-Jeske M., Meczekalski B., Genazzani A.D. Kisspeptin and LH pulsatility in patients with functional hypothalamic amenorrhea. Endocrine. 2020; 70(3): 635-43. https://dx.doi.org/10.1007/ s12020-020-02481-4
  23. Hofmann T., Elbelt U., Haas V., Ahnis A., Klapp B.F., Rose F. Sa1999 kisspeptin is inversely associated with exercise in patients with anorexia nervosa. Gastroenterology. 2016; 150(4): S428. https://dx.doi.org/10.1016/ S0016-5085(16)31487-1
  24. Hu X., Wang Z., Wang W., Cui P., Kong C., Chen X. et al. Irisin as an agent for protecting against osteoporosis: a review of the current mechanisms and pathways. J. Adv. Res. 2024; 62: 175-86. https://dx.doi.org/10.1016/ j.jare.2023.09.001
  25. Patel A.H., Koysombat K., Pierret A., Young M., Comninos A.N., Dhillo W.S. et al. Kisspeptin in functional hypothalamic amenorrhea: pathophysiology and therapeutic potential. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2024; 1540(1): 21-46. https://dx.doi.org/10.1111/nyas.15220
  26. Mahdavi K., Zendehdel M., Zarei H. Decoding the role of ghrelin and its interactions with central signaling pathways in avian appetite regulation. Vet. Res. Commun. 2025; 49(2): 73. http://dx.doi.org/10.1007/s11259-025-10644-9
  27. Saadedine M., Berga S.L., Faubion S.S., Shufelt C.L. The silent pandemic of stress: impact on menstrual cycle and ovulation. Stress. 2025; 28(1): 2457767. https://dx.doi.org/10.1080/10253890.2025.2457767
  28. Perakakis N., Upadhyay J., Ghaly W., Chen J., Chrysafi P., Anastasilakis A.D. et al. Regulation of the activins-follistatins-inhibins axis by energy status: impact on reproductive function. Metabolism. 2018; 85: 240-9. https:// dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2018.05.003
  29. Gifford R.M., O'Leary T.J., Wardle S.L., Double R.L., Homer N.Z.M., Howie A.F. et al. Reproductive and metabolic adaptation to multistressor training in women. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2021; 321(2): E281-91. https:// dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00019.2021
  30. Абдулкадырова З.К., Абашова Е.И. Значение ингибина как маркера состояния репродуктивной системы. Часть 1. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68(3): 61-70. [Abdulkadyrova Z.K., Abashova E.I. Inhibin as a reproductive biomarker. Part 1. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2019; 68(3): 61-70 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816/ JOWD68361-70
  31. Young J. Does genetic susceptibility of the gonadotropic axis explain the variable impact of stressors causing functional hypothalamic amenorrhea? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(3): e1473-5. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgaa677
  32. Caronia L.M., Martin C., Welt C.K., Sykiotis G.P., Quinton R., Thambundit A. et al. A Genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2011; 364(3): 215-25. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0911064
  33. Klein D.A., Emerick J.E., Sylvester J.E., Vogt K.S. Disorders of puberty: an approach to diagnosis and management. Am. Fam. Physician. 2017; 96(9): 590-9.
  34. Кокорева К.Д., Чугунов И.С., Безлепкина О.Б. Врожденный изолированный гипогонадотропный гипогонадизм: клинический и молекулярно-генетический полиморфизм. Проблемы эндокринологии. 2021; 67(4): 46-56. [Kokoreva K.D., Chugunov I.S., Bezlepkina O.B. Molecular genetics and phenotypic features of congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism. Problems of Endocrinology. 2021; 67(4): 46-56 (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.14341/probl12787
  35. Delaney A., Burkholder A.B., Lavender C.A., Plummer L., Mericq V., Merino P.M. et al. Increased burden of rare sequence variants in GnRH-associated genes in women with hypothalamic amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(3): e1441-52. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgaa609
  36. Lippincott M.F., Schafer E.C., Hindman A.A., He W., Brauner R., Delaney A. et al. Contributions of common genetic variants to constitutional delay of puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024; 110(1): e61-7. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgae166
  37. Cangiano B., Swee D.S., Quinton R., Bonomi M. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism: peculiarities and phenotype of an oligogenic disease. Hum. Genet. 2021; 140(1): 77-111. https://dx.doi.org/10.1007/ s00439-020-02147-1
  38. Amato L.G.L., Montenegro L.R., Lerario A.M., Jorge A.A.L., Guerra Junior G., Schnoll C. et al. New genetic findings in a large cohort of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Eur. J. Endocrinol. 2019; 181(2): 103-19. https://dx.doi.org/10.1530/EJE-18-0764
  39. Kałużna M., Budny B., Rabijewski M., Dubiel A., Trofimiuk-Müldner M., Szutkowski K. et al. Variety of genetic defects in GnRH and hypothalamic-pituitary signaling and development in normosmic patients with IHH. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1396805. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1396805
  40. Topaloglu A.K., Turan I. Genetic etiology of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Endocrines. 2022; 3(1): 1-15. https://dx.doi.org/10.3390/endocrines3010001
  41. Lippincott M.F., Xu W., Smith A.A., Miao X., Lafont A., Shennib O. et al. The p190 RhoGAPs, ARHGAP35, and ARHGAP5 are implicated in GnRH neuronal development: evidence from patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, zebrafish, and in vitro GAP activity assay. Genet. Med. 2022; 24(12): 2501-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2022.08.025
  42. Sun B., Stockman S., Stamou M., Plummer L., Salnikov K., Kotan D. et al. 9242 SOX11 mutations cause hypogonadotropic hypogonadism through both hypothalamic and pituitary level deficits. J. Endocr. Soc. 2024; 8(Suppl. 1): bvae163.1756. https://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvae163.1756
  43. Al Sayed Y., Howard S.R. Panel testing for the molecular genetic diagnosis of congenital hypogonadotropic hypogonadism – a clinical perspective. Eur. J. Hum. Genet. 2023; 31(4): 387-94. https://dx.doi.org/10.1038/ s41431-022-01261-0
  44. Gonçalves C., Bastos M., Pignatelli D., Borges T., Aragüés J.M., Fonseca F. et al. Novel FGFR1 mutations in Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence for the involvement of an alternatively spliced isoform. Fertil. Steril. 2015; 104(5): 1261-7.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.07.1142
  45. Barbagallo F., Bosoni D., Perone V., Cucinella L., Dealberti D., Cannarella R. et al. Gene-environment interaction in functional hypothalamic amenorrhea. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1423898. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1423898
  46. Zannas A.S., Wiechmann T., Gassen N.C., Binder E.B. Gene-stress-epigenetic regulation of FKBP5: clinical and translational implications. Neuropsychopharmacology. 2016; 41(1): 261-74. https://dx.doi.org/10.1038/npp.2015.235
  47. Lind M.J., Marraccini M.E., Sheerin C.M., Bountress K., Bacanu S.A., Amstadter A.B. et al. Association of posttraumatic stress disorder with rs2267735 in the ADCYAP1R1 gene: a meta-analysis. J. Trauma Stress. 2017; 30(4): 389-98. https://dx.doi.org/10.1002/jts.22211
  48. Donato K., Ceccarini M.R., Dhuli K., Bonetti G., Medori M.C., Marceddu G. et al. Gene variants in eating disorders. Focus on anorexia nervosa, bulimia nervosa, and binge-eating disorder. J. Prev. Med. Hyg. 2022; 63(2 Suppl. 3): E297-305. https://dx.doi.org/10.15167/2421-4248/jpmh2022.63.2S3.2772
  49. Kang Q., Chen J., Yu Sh., Yuan A., Zhang Y., Zhang R. et al. Association of the 5-HT(2A) receptor gene promoter polymorphism-1438G/A with anorexia nervosa and psychopathological traits in the Chinese Han population: a preliminary study. Asia-Pacific Psych. 2017; 9(3): 12284. https:// dx.doi.org/10.1111/appy.12284
  50. Yan P., Gao B., Wang S., Wang S., Li J., Song M. Association of 5-HTR2A -1438A/G polymorphism with anorexia nervosa and bulimia nervosa: a meta-analysis. Neurosci. Lett. 2021; 755: 135918. https://dx.doi.org/10.1016/ j.neulet.2021.135918

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».