Personalised medicine in action: lipidomic markers for predicting premature rupture of membranes

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Objective: Assessment of lipid profile in pregnant women to identify biomarkers that have prognostic potential in premature rupture of membranes (PROM).

Materials and methods: The prospective case-control study included 110 pregnant women. The group with preterm labor and PROM was comprised of 30 women, and the control group included 80 women. Plasma lipid extracts were analyzed using high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Lipids were identified using LipidMatch R-script based on exact mass using the LIPID MAPS Structure Database (LMSD) and tandem mass spectrometry (MS/MS).

Results: A total of 141 maternal plasma lipids including cholesteryl esters, ceramides, monogalactosyldiacylglycerols, lysophosphatidylcholines, ether-linked phosphatidylcholines, phosphatidylinositols, phosphatidylglycerols, oxidized lipids, and triacylglycerols were detected in positive and negative ion modes. Comparative analysis of plasma in patients in the control group and in the group with premature rupture of membranes before 37 weeks of gestation showed statistically significant changes (p<0.05) in 34 lipids. Based on analysis of different expression of lipids that demonstrated statistically significant correlation with clinical data according to the Spearman’s correlation, the model was developed to predict PROM before 37 weeks of gestation with sensitivity of 97.3% and specificity of 97.4%. The area under the curve (AUC) was 0.994 and the cut-off value was 0.5.

Conclusion: Metabolomic plasma profile changes in lipids, such as ceramides, monogalactosyldiacylglycerols, lysophosphatidylcholines, ether-linked phosphatidylcholines, phosphatidylinositols, phosphatidylglycerols, oxidized lipids and triacylglycerols correlate with the risk of developing PROM. Lysophosphatidylcholines (LPC, LPE) can be considered to be early markers of proinflammatory activation. The prognostic model based on analysis of plasma lipid profile opens perspectives in the improvement of preventive measures against PROM, and also contributes to the improvement of perinatal outcomes both in mothers and newborns.

About the authors

Almira R. Baisova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: almira.baisova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-4546-2388

PhD student, Academician

Russian Federation, Moscow

Elrad Yu. Amiraslanov

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: eldis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5601-1241

PhD

Russian Federation, Moscow

Vladimir E Frankevich

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia; Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: v_frankevich@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9780-4579

Dr. Sci. (in Physics and Mathematics), Head of Department of Systems Biology in Reproduction, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Leading Researcher at the Laboratory of Translational Medicine, Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia

Russian Federation, Moscow; Tomsk

Vitaliy V. Chagovets

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: v_chagovets@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-5120-376X

PhD, Senior Researcher

Russian Federation, Moscow

Alisa O. Tokareva

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: alisa.tokareva@phystech.edu
ORCID iD: 0000-0001-5918-9045

PhD, Specialist

Russian Federation, Moscow

Victor L. Tyutyunnik

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: tioutiounnik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5830-5099
SPIN-code: 1963-1359
Scopus Author ID: 56190621500
ResearcherId: B-2364-2015

Professor, Dr. Med. Sci., Leading Researcher

Russian Federation, Moscow

References

  1. Menon R., Richardson L.S. Preterm prelabor rupture of the membranes: A disease of the fetal membranes. Semin. Perinatol. 2017; 41(7): 409-19. https://dx.doi.org/10.1053/j.semperi.2017.07.012.
  2. ACOG Practice Bulletin No. 188: Prelabor rupture of membranes. Obstet. Gynecol. 2018; 131(1): e1-e14. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000002455.
  3. Shazly S.A., Ahmed I.A., Radwan A.A., Abd-Elkariem A.Y., El-Dien N.B., Ragab E.Y. et al.; Middle-East Obstetrics and Gynecology Graduate Education (MOGGE) Foundation Practice Group. Middle-East OBGYN Graduate Education (MOGGE) Foundation Practice Guidelines: Prelabor rupture of membranes; Practice guideline No. 01-O-19. J. Glob. Health. 2020; 10(1): 010325. https://dx.doi.org/10.7189/jogh.10.010325.
  4. Patel A., Sirohiwal D., Malik R., Singh P., Patel S., Gandhi K. Maternal and perinatal outcome in preterm premature rupture of membrane. Int. J. Health Sci. Res. 2016; 6(2): 89-94.
  5. Menon R., Behnia F., Polettini J., Richardson L.S. Novel pathways of inflammation in human fetal membranes associated with preterm birth and preterm pre-labor rupture of the membranes. Semin. Immunopathol. 2020; 42(4): 431-50. https://dx.doi.org/10.1007/s00281-020-00808-x.
  6. Баисова А.Р., Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек. Акушерство и гинекология. 2023; 10: 21-7. [Baisova A.R., Amiraslanov E.Yu., Frankevich V.E., Chagovets V.V., Tyutyunnik V.L. Modern concepts on the etiology and pathogenesis of premature rupture of membranes. Obstetrics and Gynecology. 2023; (10): 21-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.199.
  7. Tchirikov M., Schlabritz-Loutsevitch N., Maher J., Buchmann J., Naberezhnev ., Winarno A.S. et al. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome. J. Perinat. Med. 2018; 46(5): 465-88. )]. https://dx.doi.org/10.1515/jpm-2017-0027.
  8. Slotkowski R., VanOrmer M., Akbar A., Hahka T., Thompson M., Rapoza R. et al. Bioactive metabolites of OMEGA-6 and OMEGA-3 fatty acids are associated with inflammatory cytokine concentrations in maternal and infant plasma at the time of delivery. Clin. Nutr. ESPEN. 2024; 60: 223-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.clnesp.2024.02.006.
  9. Mauro A.K., Rengarajan A., Albright C., Boeldt D.S. Fatty acids in normal and pathological pregnancies. Mol. Cell. Endocrinol. 2022; 539: 111466. https://dx.doi.org/10.1016/J.MCE.2021.111466.
  10. Eick S.M., Geiger S.D., Alshawabkeh A., Aung M., Barrett E.S., Bush N. et al. Urinary oxidative stress biomarkers are associated with preterm birth: an Environmental Influences on Child Health Outcomes program study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2023; 228(5): 576.e1-576.e22. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajog.2022.11.1282.
  11. Горина К.А., Ходжаева З.С., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Припутневич Т.В. Особенности профиля органических кислот амниотической и цервико-вагинальной жидкостей беременных высокого риска преждевременных родов. Акушерство и гинекология. 2022; 3: 39-48. [Gorina K.A., Khodzhaeva Z.S., Chagovets V.V., Starodubtseva N.L., Frankevich V.E., Priputnevich T.V. Characteristics of the organic acid profile of amniotic and cervicovaginal fluids in pregnant women at high risk for spontaneous preterm birth. Obstetrics and Gynecology. 2022; (3): 39-48. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2022.3.39-48.
  12. Yan H., Zhu L., Zhang Z., Li H., Li P., Wang Y. et al. HMGB1-RAGE signaling pathway in pPROM. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2018; 57(2): 211-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.tjog.2018.02.008.
  13. Bredeson S., Papaconstantinou J., Deford J.H., Kechichian T., Syed T.A., Saade G.R. et al. HMGB1 promotes a p38MAPK associated non-infectious inflammatory response pathway in human fetal membranes. PLoS One. 2014; 9(12): e113799. https://dx.doi.org/10.1371/ journal.pone.0113799.
  14. Bouvier D., Giguère Y., Blanchon L., Bujold E., Pereira B., Bernard N. et al. Study of sRAGE, HMGB1, AGE, and S100A8/A9 concentrations in plasma and in serum-extracted extracellular vesicles of pregnant women with preterm premature rupture of membranes. Front. Physiol. 2020; 11: 609. https:// dx.doi.org/10.3389/fphys.2020.00609.
  15. Plazyo O., Romero R., Unkel R., Balancio A., Mial T.N., Xu Y. et al. HMGB1 induces an inflammatory response in the chorioamniotic membranes that is partially mediated by the inflammasome. Biol. Reprod. 2016; 95(6): 130. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.116.144139.
  16. Prearo Moço N., Ribeiro de Andrade Ramos B., de Castro Silva M., Polettini J., Menon R., Guimarães da Silva M. Spontaneous prematurity, innate immune system, and oxidative stress at the maternal-fetal interface: an overview. In: Translational Studies on Inflammation. IntechOpen; 2020. https:// dx.doi.org/10.5772/intechopen.88379.
  17. Oh K.J., Romero R., Park J.Y., Hong J.S., Yoon B.H. The earlier the gestational age, the greater the intensity of the intra-amniotic inflammatory response in women with preterm premature rupture of membranes and amniotic fluid infection by Ureaplasma species. J. Perinat. Med. 2019; 47(5): 516-27. https://dx.doi.org/10.1515/jpm-2019-0003.
  18. Park C.W., Yoon B.H., Park J.S., Jun J.K. A fetal and an intra-amniotic inflammatory response is more severe in preterm labor than in preterm PROM in the context of funisitis: unexpected observation in human gestations. PLoS One. 2013; 8(5): e62521. https://dx.doi.org/10.1371/ journal.pone.0062521.
  19. Низяева Н.В., Карапетян А.О., Гапаева М.Д., Синицына В.А., Баев О.Р. Структурные особенности плодных оболочек при преждевременных родах. Акушерство и гинекология; 2019; 8: 63-9. [Nizyaeva N.V., Karapetyan A.O., Gapaeva M.D., Sinitsyna V.A., Baev O.R. Structural features of fetal membranes in preterm labor. Obstetrics and Gynecology. 2019; (8): 63-9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.63-69.
  20. Prelabor Rupture of Membranes. Obstet. Gynecol. 2020; 135(3): 739-43. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000003701.
  21. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Преждевременные роды. М.; 2024. 65 с. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Preterm birth. Moscow; 2024. 65 p. (in Russian)].
  22. Rinschen M.M., Ivanisevic J., Giera M., Siuzdak G. Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2019; 20(6): 353-67. https://dx.doi.org/10.1038/s41580-019-0108-4.
  23. Romero R., Mazaki-Tovi S., Vaisbuch E., Kusanovic J.P., Chaiworapongsa T., Gomez R. et al. Metabolomics in premature labor: a novel approach to identify patients at risk for preterm delivery. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2010; 23(12): 1344-59. https://dx.doi.org/10.3109/14767058.2010.482618.
  24. Dharuri H., Demirkan A., van Klinken J.B., Mook-Kanamori D.O., van Duijn C.M., 't Hoen P.A. et al. Genetics of the human metabolome, what is next? Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1842(10): 1923-31. https://dx.doi.org/10.1016/ j.bbadis.2014.05.030.
  25. Fanos V., Atzori L., Makarenko K., Melis G.B., Ferrazzi E. Metabolomics application in maternal-fetal medicine. Biomed. Res. Int. 2013; 2013: 720514. https://dx.doi.org/10.1155/2013/720514.
  26. Putri S.P., Nakayama Y., Matsuda F., Uchikata T., Kobayashi S., Matsubara A. et al. Current metabolomics: Practical applications. J. Biosci. Bioeng. 2013; 115(6): 579-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.jbiosc.2012.12.007.
  27. Rayburn W.F. Premature rupture of membranes: the most common factor leading to preterm birth. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2020; 47(4): xi-xii. https://dx.doi.org/10.1016/j.ogc.2020.09.003.
  28. Brown R.G., Al-Memar M., Marchesi J.R., Lee Y.S., Smith A., Chan D. et al. Establishment of vaginal microbiota composition in early pregnancy and its association with subsequent preterm prelabor rupture of the fetal membranes. Transl. Res. 2019; 207: 30-43. https://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2018.12.005.
  29. Castro D., Norwitz E.R. Preterm premature rupture of membranes. Obstet. Gynecol. Online first. 2021. https://dx.doi.org/10.2310/OBG.19056.
  30. Yang K., Han X. Lipidomics: techniques, applications, and outcomes related to biomedical sciences. Trends Biochem. Sci. 2016; 41(11): 954-69. https:// dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2016.08.010.
  31. Aung M.T., Ashrap P., Watkins D.J., Mukherjee B., Rosario Z., Vélez-Vega C.M. et al. Maternal lipidomic signatures in relation to spontaneous preterm birth and large-for-gestational age neonates. Sci. Rep. 2021; 11(1): 8115. https:// dx.doi.org/10.1038/s41598-021-87472-9.
  32. Grzelczyk A., Gendaszewska-Darmach E. Novel bioactive glycerol-based lysophospholipids: New data – New insight into their function. Biochimie. 2013; 95(4): 667-79. https://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2012.10.009.
  33. Makide K., Kitamura H., Sato Y., Okutani M., Aoki J. Emerging lysophospholipid mediators, lysophosphatidylserine, lysophosphatidylthreonine, lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylglycerol. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009; 89(3-4): 135-9. https://dx.doi.org/10.1016/ j.prostaglandins.2009.04.009.
  34. Hong S.H., Lee J.Y., Seo S., Shin B., Jeong C.H., Bae E. et al. Lipidomic analysis of cervicovaginal fluid for elucidating prognostic biomarkers and relevant phospholipid and sphingolipid pathways in preterm birth. Metabolites. 2023; 13(2): 177. https://dx.doi.org/10.3390/metabo13020177.
  35. Zhao Q., Ma Z., Wang X., Liang M., Wang W., Su F. et al. Lipidomic biomarkers of extracellular vesicles for the prediction of preterm birth in the early second trimester. J. Proteome Res. 2020; 19(10): 4104-13. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jproteome.0c00525.
  36. Morillon A.C., Yakkundi S., Thomas G., Gethings L.A., Langridge J.I., Baker P.N. et al. Association between phospholipid metabolism in plasma and spontaneous preterm birth: a discovery lipidomic analysis in the cork pregnancy cohort. Metabolomics. 2020; 16(2): 19. https://dx.doi.org/10.1007/ s11306-020-1639-6.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Box plot of lipid levels that differ statistically significantly in the plasma of control and PROM patients. Green indicates the control group, red indicates the PROM group.

Download (67KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Model for predicting premature rupture of membranes before 37 weeks of pregnancy NOS curves

Download (22KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».