Genotype complexes of some cytokines in the constitutional predisposition of Russian women of Caucasian origin to the development of uterine leiomyoma

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Objective: This study aimed to compare the distribution of single nucleotide polymorphisms (SNP) in the regulatory regions of proinflammatory and anti-inflammatory cytokine genes between patients with uterine leiomyoma (UL) and healthy women in the Caucasian population of Western Siberia. Additionally, this study assessed the prognostic significance of genetic differences.

Materials and methods: An observational genetic case-control study involving 180 women with UL (aged 23-61 years) and 98 healthy women of the same age was conducted using real-time PCR. Ten SNPs of pro-inflammatory cytokine genes were studied: tumor necrosis factor (TNF) TNF-863C/A, TNF-308G/A, TNF-238G/A, interleukins (IL) IL1B-31T/C, IL6-174C/G, IL8-251T/A, IL17-197A/G, and anti-inflammatory cytokines IL4-590C/T, IL10-592A/C, and IL-10-1082A/G. Standard methods of genetic and bioinformatics analysis were used.

Results: A comparative analysis of the distribution frequency of the 10 SNPs of cytokine genes identified 587 statistically significant complex genotypes associated positively or negatively with the development of UL after Bonferroni correction. The strongest positive associations were observed for combinations of genotypes TNF-308G/G and IL17-197A/A (OR=7.03, p=0.0162), IL10-1082A/G and IL17-197A/A (OR=10.78, p=0.0423), TNF-308G/G, IL6-174G/C, IL10-592C/C and IL10-1082A/G (OR=12.81, p=0.0414), with prognostic values for UL development ranging from 82 to 100%. Conversely, complex genotypes indicating resistance to UL development (p<0.01) were identified in comparison to the control group, with a prognostic value for a specific woman ranging from 87 to 100%.

Conclusion: The data obtained from this study can be used to establish a set of personalized prognostic indicators for a woman's genetic predisposition or resistance to UL development, even before the disease manifests.

About the authors

Vladimir I. Konenkov

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: vikonenkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7385-6270

Dr. Med. Sci., Professor, Academician of the RAS, Head of the Clinical Immunogenetics Laboratory

Russian Federation, Novosibirsk

Elena G. Koroleva

Novosibirsk Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: korlex71@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8522-4382

obstetrician-gynecologist, Junior Researcher at the Laboratory of Cellular Biology and Fundamental Basis of Reproduction of Central Scientific Laboratory

Russian Federation, Novosibirsk

Viktor F. Prokofiev

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: vf_prok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7290-1631

PhD, Leading Researcher at Clinical Immunogenetics Laboratory

Russian Federation, Novosibirsk

Alla V. Shevchenko

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: vf_prok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5898-950X

Dr. Biol. Sci., Leading Researcher at Clinical Immunogenetics Laboratory

Russian Federation, Novosibirsk

Yulia S. Timofeeva

Novosibirsk Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dr.j.timofeeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5379-9296

PhD, Teaching Assistant at the Obstetrics and Gynecology Department

Russian Federation, Novosibirsk

Svetlana V. Aidagulova

Novosibirsk Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: asvetvlad@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7124-1969

Dr. Biol. Sci., Professor, Head of the Laboratory of Cellular Biology and Fundamental Basis of Reproduction of Central Scientific Laboratory

Russian Federation, Novosibirsk

Igor O. Marinkin

Novosibirsk Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: rector@ngmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9409-4823

Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Obstetrics and Gynecology Department, Rector

Russian Federation, Novosibirsk

References

  1. Адамян Л.В., Кузнецова М.В., Тоноян Н.М., Шаповаленко Р.А., Пивазян Л.Г., Трофимов Д.Ю. Генетические аспекты миомы матки: современный взгляд на проблему. Проблемы репродукции. 2023; 29(4-2): 29-39. [Adamyan L.V., Kuznetsova M.V., Tonoyan N.M., Shapovalenko R.A., Pivazyan L.G., Trofimov D.Yu. Genetic aspects of uterine fibroids: a modern view of the problem. Russian Journal of Human Reproduction. 2023; 29(4-2): 29-39. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20232904229.
  2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Миома матки. 2020. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Uterine fibroids. 2020. (in Russian)].
  3. Fedotova M., Barysheva E., Bushueva O. Pathways of hypoxia-inducible factor (HIF) in the orchestration of uterine fibroids development. Life (Basel). 2023; 13(8): 1740. https://dx.doi.org/10.3390/life13081740.
  4. Ramaiyer M.S., Saad E., Kurt I., Borahay M.A. Genetic mechanisms driving uterine leiomyoma pathobiology, epidemiology, and treatment. Genes (Basel). 2024; 15(5): 558. https://dx.doi.org/10.3390/genes15050558.
  5. Согоян Н.С., Кузнецова М.В., Донников А.Е., Мишина Н.Д., Михайловская Г.В., Шубина Е.С., Зеленский Д.В., Муллабаева С.М., Адамян Л.В. Семейная предрасположенность к развитию лейомиомы матки: поиск генетических факторов, повышающих риск развития заболевания. Проблемы репродукции. 2020; 26(5): 51-7. [Sogoyan N.S., Kuznetsova M.V., Donnikov A.E., Mishina N.D., Mikhailovskaya G.V., Shubina E.S., Zelenskii D.V., Mullabaeva S.M., Adamyan L.V. Familial predisposition to uterine leiomyoma: searching for genetic factors that increase the risk of leyomyoma development. Russian Journal of Human Reproduction. 2020; 26(5): 51-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20202605151.
  6. Кудрявцева О.К., Барышева Е.М., Вдовина И.Н., Клиновская А.А., Новикова Е.А., Полоников А.В., Иванов В.П., Бушуева О.Ю. Ассоциация полиморфных вариантов генов, вовлеченных в метаболизм глутатиона, с риском развития миомы матки. Медицинская генетика. 2020; 19(6): 52-4. [Kudryavtseva O.K., Barysheva E.M., Vdovina I.N., Klinovskaya A.A., Novikova E.A., Polonikov A.V., Ivanov V.P., Bushueva O.Yu. Association of genetic variations in genes involved in glutathione metabolism with risk of development of uterine fibroids. Medical Genetics. 2020; 19(6): 52-4. (in Russian)].
  7. Saad E.E., Michel R., Borahay M.A. Immunosuppressive tumor microenvironment and uterine fibroids: role in collagen synthesis. Cytokine Growth Factor Rev. 2024; 75: 93-100. https://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2023.10.002.
  8. Zhou X., Li Z., Zhou J. Tumor necrosis factor α in the onset and progression of leukemia. Exp. Hematol. 2017; 45: 17-26. https://dx.doi.org/10.1016/ j.exphem.2016.10.005.
  9. Medikare V., Altaf A., Ananthapur V., Deendayal M., Nallari P. Susceptibility risk alleles of -238G/A, -308G/A and -1031T/C promoter polymorphisms of TNF-α gene to uterine leiomyomas. Recent Adv. DNA Gene Seq. 2015; 9(1): 65-71. https://dx.doi.org/10.2174/2352092210999151214155858.
  10. El-Tahan R.R., Ghoneim A.M., El-Mashad N. TNF-alpha gene polymorphisms and expression. Springerplus. 2016; 5(1): 1508. https://dx.doi.org/10.1186/s40064-016-3197-y.
  11. Хашукоева А.З., Хлынова С.А., Маркова Э.А., Каранашева А.Х. Миома матки: aлгоритм ведения и лечения. Акушерство и гинекология. 2021; 3(Приложение): 24-7. [Khashukoeva A.Z., Khlynova S.A., Markova E.A., Karanasheva A.Kh. Uterine myoma: algorithm for management and treatment. Obstetrics and Gynecology. 2021; (3 Suppl.): 24-7. (in Russian)].
  12. Simon R. Sensitivity, specificity, PPV, and NPV for predictive biomarkers. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107(8): djv153. https://dx.doi.org/10.1093/jnci/ djv153.
  13. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020; 10: 55-64. [Narkevich A.N., Vinogradov K.A., Grzhibovskii A.M. Multiple comparisons in biomedical research: the problem and its solutions. Human Ecology. 2020; (10): 55-64. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.33396/1728-0869-2020-10-55-64.
  14. Nourian M., Chaleshi V., Pishkar L., Azimzadeh P., Baradaran Ghavami S., Balaii H. et al. Evaluation of tumor necrosis factor (TNF)-α mRNA expression level and the rs1799964 polymorphism of the TNF-α gene in peripheral mononuclear cells of patients with inflammatory bowel diseases. Biomed. Rep. 2017; 6(6): 698-702. https://dx.doi.org/10.3892/br.2017.908.
  15. Keshavarzi F., Salimi S., Mohammadpour-Gharehbagh A., Teimoori B., Yazdi A., Farajian-Mashhadi F. et al. The -2549 insertion/deletion polymorphism of VEGF gene associated with uterine leiomyoma susceptibility in women from Southeastern Iran. Ginekol. Pol. 2017; 88(3): 115-9. https://dx.doi.org/10.5603/GP.a2017.0022.
  16. Nenu I., Toadere T.M., Topor I., Țichindeleanu A., Bondor D.A., Trella S.E. et al. Interleukin-6 in hepatocellular carcinoma: a dualistic point of view. Biomedicines. 2023; 11(10): 2623. https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines11102623.
  17. Upadhyay S., Dubey P.K. Gene variants polymorphisms and uterine leiomyoma: an updated review. Front. Genet. 2024; 15: 1330807. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2024.1330807.
  18. Королева Е.Г., Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Орлов Н.Б., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Ассоциированность полиморфных вариантов генов цитокинов, фактора роста эндотелия и матричных металлопротеиназ с развитием миомы матки среди русских женщин. Сибирский научный медицинский журнал. 2024; 44(2): 113-22. [Koroleva Е.G., Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof’ev V.F., Orlov N.В., Timofeeva Yu.S., Aidagulova S.V., Marinkin I.О. Association of polymorphic variants of cytokines genes, endothelial growth factor and matrix metalloproteinases with the development of uterine fibroids among Russian women. Siberian Scientific Medical Journal. 2024; 44(2): 113-22. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18699/SSMJ20240214.
  19. Maltese G., Fontanella C., Lepori S., Scaffa C., Fucà G., Bogani G. et al. Atypical uterine smooth muscle tumors: a retrospective evaluation of clinical and pathologic features. Oncology. 2018; 94(1): 1-6. https://dx.doi.org/ 10.1159/000479818.
  20. Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Сиротина С.С., Чурносов М.И., Ефремова О.А., Батлуцкая И.В., Орлова В.С. Полиморфизм генов интерлейкинов и риск развития миомы матки. Акушерство и гинекология. 2022; 7: 81-7. [Altukhova O.B., Radzinskii V.E., Sirotina S.S., Churnosov M.I., Efremova O.A., Batlutskaya I.V., Orlova V.S. Interleukin gene polymorphism and risk of uterine fibroids. Obstetrics and Gynecology. 2022; (7): 81-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.7.81-87.
  21. Yu O., Scholes D., Schulze-Rath R., Grafton J., Hansen K., Reed S.D. A US population-based study of uterine fibroid diagnosis incidence, trends, and prevalence: 2005 through 2014. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 219(6): 591.e1-591.e8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2018.09.039.
  22. Laughlin-Tommaso S.K., Jacoby V.L., Myers E.R. Disparities in fibroid incidence, prognosis, and management. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2017; 44(1): 81-94. https://dx.doi.org/10.1016/j.ogc.2016.11.007.
  23. Koltsova A.S., Efimova O.A., Pendina A.A. A view on uterine leiomyoma genesis through the prism of genetic, epigenetic and cellular heterogeneity. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(6): 5752. https://dx.doi.org/10.3390/ijms 24065752.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».