Dominance of intracellular maturation of brain-derived neurotrophic factor provides its retrograde influence in newly formed mouse motor synapses

Мұқаба

Дәйексөз келтіру

Толық мәтін

Ашық рұқсат Ашық рұқсат
Рұқсат жабық Рұқсат берілді
Рұқсат жабық Тек жазылушылар үшін

Аннотация

Miniature endplate potentials (MEPPs) and multiquantal endplate potentials (EPPs) evoked by short rhythmic nerve stimulation were recorded in newly formed mouse neuromuscular junctions using intracellular microelectrode technique. The pathways of proteolysis (extra- or intracellular) of proBDNF to brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in muscle fibers during their reinnervation were investigated. Matrix metalloprotease 3 (MMP-3) or intracellular proconvertase furin were selectively inhibited in combination with the release of endogenous neurotrophin from muscle fibers upon stimulation of protease-activated receptors (PAR1). It was confirmed that PAR1 stimulation leads to an increase of MEPP amplitude due to the release of endogenous BDNF from muscle fibers and its retrograde action which increases the size of acetylcholine (ACh) quanta. MMP-3 does not participate in BDNF maturation. Inhibition of furin resulted in a change in the synaptic effect upon PAR1 stimulation: an increase of MEPP amplitude was substituted by a decrease in MEPP frequency, which is characteristic of the action of proBDNF in newly formed synapses. Thus, it has been shown that by inhibiting furin activity, it is possible to stop the maturation of muscle BDNF at the proneurotrophin stage in weakened regenerating synapses and ultimately ensure the appearance of proBDNF in the synaptic cleft with its own spectrum of effects. This can change the balance of the retrograde influence of BDNF and its proneurotrophin on the signal transmission in newly formed motor synapses. Moreover, a change in such a balance can potentially influence not only the regulation of quantal ACh secretion, but also the rate and severity of reinnervation, since BDNF and proBDNF have opposite effects on the elimination of excessive synaptic contacts during embryogenesis or during post-traumatic muscle reinnervation.

Авторлар туралы

P. Bogacheva

Biology Department, Moscow Lomonosov State University

Moscow, 119234 Russia

D. Potapova

Biology Department, Moscow Lomonosov State University

Moscow, 119234 Russia

A. Gaydukov

Biology Department, Moscow Lomonosov State University

Email: gaydukov@gmail.com
Moscow, 119234 Russia

Әдебиет тізімі

  1. Zhang J., Kwan H.-L. R., Chan C.B., Lee C.W. 2025. Localized release of muscle-generated BDNF regulates the initial formation of postsynaptic apparatus at neuromuscular synapses. Cell Death Differ. 32, 546–560. https://doi.org/10.1038/s41418-024-01404-4
  2. Aby K., Antony R., Yang T., Longo F.M., Li Y. 2025. ProBDNF as a myokine in skeletal muscle injury: Role in inflammation and potential for therapeutic modulation of p75NTR. Int. J. Mol. Sci. 26, 401. https://doi.org/10.3390/ijms26010401
  3. Je H.S., Yang F., Ji Y., Potluri S., Fu X.-Q., Luo Z.-G., Nagappan G., Chan J.P., Hempstead B., Son Y.-J., Lu B. 2013. ProBDNF and mature BDNF as punishment and reward signals for synapse elimination at mouse neuromuscular junctions. J. Neurosci. 33, 9957–9962. https://doi.org/10.1523/jneurosci.0163-13.2013
  4. Bogacheva P.O., Molchanova A.I., Pravdivceva E.S., Miteva A.S., Balezina O.P., Gaydukov A.E. 2022. ProBDNF and brain-derived neurotrophic factor prodomain differently modulate acetylcholine release in regenerating and mature mouse motor synapses. Front. Cell. Neurosci. 16, 866802. https://doi.org/10.3389/fncel.2022.866802
  5. Bogacheva P.O., Potapova D.A., Gaydukov A.E. 2025. Sortilin and L-type calcium channels may be involved in the unusual mechanism of proBDNF signaling in regenerating mouse neuromuscular junctions. Neurochem. Res. 50, 104. https://doi.org/10.1007/s11064-025-04360-8
  6. Pang P.T., Teng H.K., Zaitsev E., Woo N.T., Sakata K., Zhen S., Teng K.K., Yung W.-H., Hempstead B.L., Lu B. 2004. Cleavage of proBDNF by tPA/plasmin is essential for long-term hippocampal plasticity. Science. 306, 487–491. https://doi.org/10.1126/science.1100135
  7. Kowiański P., Lietzau G., Czuba E., Waśkow M., Steliga A., Moryś, J. 2018. BDNF: A key factor with multipotent impact on brain signaling and synaptic plasticity. Cell. Mol. Neurobiol. 38, 579–593. https://doi.org/10.1007/s10571-017-0510-4
  8. Aby K., Antony R., Eichholz M., Srinivasan R., Li Y. 2021. Enhanced pro-BDNF-p75NTR pathway activity in denervated skeletal muscle. Life Sci. 286, 120067. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2021.120067
  9. Gaydukov A.E., Akutin I.A., Bogacheva P.O., Balezina O.P. 2018. Changes in the parameters of quantal acetylcholine release after activation of PAR1-type thrombin receptors at the mouse neuromuscular junctions. Biochem. Mosc. Suppl. Ser. А Membr. Cell Biol. 12, 33–42. https://doi.org/10.1134/S1990747818010063
  10. Gaydukov A., Bogacheva P., Tarasova E., Molchanova A., Miteva A., Pravdivceva E., Balezina O. 2019. Regulation of acetylcholine quantal release by coupled thrombin/BDNF signaling in mouse motor synapses. Cells. 8, 762. https://doi.org/10.3390/cells8070762
  11. Fujita T., Liu T., Nakatsuka T., Kumamoto E. 2009. Proteinase-activated receptor-1 activation presynaptically enhances spontaneous glutamatergic excitatory transmission in adult rat substantia gelatinosa neurons. J. Neurophysiol. 102, 312–319. https://doi.org/10.1152/jn.91117.2008
  12. Wiera G., Nowak D., van Hove I., Dziegiel P., Moons L., Mozrzymas J.W. 2017. Mechanisms of NMDA receptor- and voltage-gated L-type calcium channel-dependent hippocampal LTP critically rely on proteolysis that is mediated by distinct metalloproteinases. J. Neurosci. 37, 1240–1256. https://doi.org/10.1523/jneurosci.2170-16.2016
  13. Vansaun M., Herrera A.A., Werle M.J. 2003. Structural alterations at the neuromuscular junctions of matrix metalloproteinase 3 null mutant mice. J. Neurocytol. 32, 1129–1142. https://doi.org/10.1023/b:neur.0000021907.68461.9C
  14. Lee R., Kermani P., Teng K.K., Hempstead B.L. 2001. Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins. Science. 294, 1945–1948. https://doi.org/10.1126/science.1065057
  15. Van Hove I., Lemmens K., Van de Velde S., Verslegers M., Moons L. 2012. Matrix metalloproteinase-3 in the central nervous system: A look on the bright side. J. Neurochem. 123, 203–216. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2012.07900.x
  16. Wang M., Xie Y., Qin D. 2021. Proteolytic cleavage of proBDNF to mBDNF in neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. Brain Res. Bull. 166, 172–184. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2020.11.005
  17. Zhang Y., Gao X., Bai X., Yao S., Chang Y.-Z., Gao G. 2022. The emerging role of furin in neurodegenerative and neuropsychiatric diseases. Transl. Neurodegener. 11, 39. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00313-1
  18. Douglas L.E.J., Reihill J.A., Ho M.W.Y., Axten J.M., Campobasso N., Schneck J.L., Rendina A.R., Wilcoxen K.M., Martin S.L. 2022. A highly selective, cell-permeable furin inhibitor BOS-318 rescues key features of cystic fibrosis airway disease. Cell Chem. Biol. 29, 947–957.e8. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2022.02.001
  19. Ivachtchenko A.V., Khvat A.V., Shkil D.O. 2024. Development and prospects of furin inhibitors for therapeutic applications. Int. J. Mol. Sci. 25, 9199. https://doi.org/10.3390/ijms25179199
  20. Je H.S., Yang F., Ji Y., Nagappan G., Hempstead B.L., Lu B. 2012. Role of pro-brain-derived neurotrophic factor (proBDNF) to mature BDNF conversion in activity-dependent competition at developing neuromuscular synapses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 15924–15929. https://doi.org/10.1073/pnas.1207767109
  21. Lanuza M.A., Garcia N., González C.M., Santafé M.M., Nelson P.G., Tomàs J. 2003. Role and expression of thrombin receptor PAR-1 in muscle cells and neuromuscular junctions during the synapse elimination period in the neonatal rat. J. Neurosci. Res. 73, 10–21. https://doi.org/10.1002/jnr.10576
  22. Lanuza M.A., Besalduch N., Garcia N., Sabaté M., Santafé M.M., Tomàs J. 2007. Plastic-embedded semithin cross-sections as a tool for high-resolution immunofluorescence analysis of the neuromuscular junction molecules: Specific cellular location of protease-activated receptor-1. J. Neurosci. Res. 85, 748–756. https://doi.org/10.1002/jnr.21192
  23. Tamura S., Suzuki H., Hirowatari Y., Hatase M., Nagasawa A., Matsuno K., Kobayashi S., Moriyama T. 2011. Release reaction of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) through PAR1 activation and its two distinct pools in human platelets. Thromb. Res. 128, e55–e61. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.06.002
  24. Price R., Mercuri N.B., Ledonne A. 2021. Emerging roles of protease-activated receptors (PARs) in the modulation of synaptic transmission and plasticity. Int. J. Mol. Sci. 22, 869. https://doi.org/10.3390/ijms22020869
  25. Chandrabalan A., Ramachandran R. 2021. Molecular mechanisms regulating proteinase-activated receptors (PARs). FEBS J. 288, 2697–2726. https://doi.org/10.1111/febs.15829
  26. Macfarlane S.R., Seatter M.J., Kanke T., Hunter G.D., Plevin R. 2001. Proteinase-activated receptors. Pharmacol. Rev. 53, 245–282. https://doi.org/10.1016/S0031-6997(24)01493-5
  27. Tomàs J., Cilleros-Mañé V., Just-Borràs L., Balanyà-Segura M., Polishchuk A., Nadal, L., Tomàs M., Silvera-Simón C., Santafé M.M., Lanuza M.A. 2025. Brain-derived neurotrophic factor signaling in the neuromuscular junction during developmental axonal competition and synapse elimination. Neural Regen. Res. 20, 394–401. https://doi.org/10.4103/1673-5374.391314
  28. Hurtado E., Cilleros V., Nadal L., Simó A., Obis T., Garcia N., Santafé M.M., Tomàs M., Halievski K., Jordan C.L., Lanuza M.A., Tomàs J. 2017. Muscle contraction regulates BDNF/TrkB signaling to modulate synaptic function through presynaptic cPKCα and cPKCβI. Front. Mol. Neurosci. 10, 147. https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00147
  29. Soliman M., Seo J.-Y., Kim D.-S., Kim J.-Y., Park J.-G., Alfajaro M.M., Baek Y.-B., Cho E.-H., Kwon J., Choi J.-S., Kang M.-I., Park S.-I., Cho K.-O. 2018. Activation of PI3K, Akt, and ERK during early rotavirus infection leads to V-ATPase-dependent endosomal acidification required for uncoating. PLOS Pathog. 14, e1006820. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006820
  30. Leßmann V., Brigadski T. 2009. Mechanisms, locations, and kinetics of synaptic BDNF secretion: An update. Neurosci. Res. 65, 11–22. https://doi.org/10.1016/j.neures.2009.06.004
  31. Mowla S.J., Pareek S., Farhadi H.F., Petrecca K., Fawcett J.P., Seidah N.G., Sossin W.S., Murphy R.A. 1999. Differential sorting of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in hippocampal neurons. J. Neurosci. 19, 2069–2080. https://doi.org/10.1523/jneurosci.19-06-02069.1999
  32. Matsumoto T., Rauskolb S., Polack M., Klose J., Kolbeck R., Korte M., Barde Y.-A. 2008. Biosynthesis and processing of endogenous BDNF: CNS neurons store and secrete BDNF, not pro-BDNF. Nat. Neurosci. 11, 131–133. https://doi.org/10.1038/nn2038
  33. Chen Y., Zhang J., Deng M. 2015. Furin mediates brain-derived neurotrophic factor upregulation in cultured rat astrocytes exposed to oxygen–glucose deprivation. J. Neurosci. Res. 93, 189–194. https://doi.org/10.1002/jnr.23455
  34. Seidah N.G., Benjannet S., Pareek S., Chrétien M., Murphy R.A. 1996. Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proprotein convertases. FEBS Lett. 379, 247–250. https://doi.org/10.1016/0014-5793(95)01520-5
  35. Wetsel W.C., Rodriguiz R.M., Guillemot J., Rousselet E., Essalmani R., Kim I.H., Bryant J.C., Marcinkiewicz J., Desjardins R., Day R., Constam D.B., Prat A., Seidah N.G. 2013. Disruption of the expression of the proprotein convertase PC7 reduces BDNF production and affects learning and memory in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. 110, 17362–17367. https://doi.org/10.1073/pnas.1314698110
  36. Zhang X.-Y., Liu F., Chen Y., Guo W.-C., Zhang Z.-H. 2020. Proprotein convertase 1/3-mediated down-regulation of brain-derived neurotrophic factor in cortical neurons induced by oxygen-glucose deprivation. Neural Regen. Res. 15, 1066–1070. https://doi.org/10.4103/1673-5374.270314
  37. Aby K., Antony R., Li Y. 2023. ProBDNF upregulation in murine hind limb ischemia reperfusion injury: a driver of inflammation. Biology. 12, 903. https://doi.org/10.3390/biology12070903
  38. Pang P.T., Nagappan G., Guo W., Lu B. 2016. Extracellular and intracellular cleavages of proBDNF required at two distinct stages of late-phase LTP. Npj Sci. Learn. 1, 1–10. https://doi.org/10.1038/npjscilearn.2016.3
  39. Cao W., Duan J., Wang X., Zhong X., Hu Z., Huang F., Wang H., Zhang J., Li F., Zhang J., Luo X., Li C.-Q. 2014. Early enriched environment induces an increased conversion of proBDNF to BDNF in the adult rat’s hippocampus. Behav. Brain Res. 265, 76–83. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.02.022

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар
Әрекет
1. JATS XML
Жүктеу

© Russian Academy of Sciences, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».