Decompensated liver cirrhosis impairs the deformability of erythrocytes and their ability to pass through microchannels

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Erythrocytes are the most numerous cell population of blood, ensuring the necessary level of oxygenation of tissues and forming the orderly movement of cells through the vessels. Disorders of physiological deformability of erythrocytes exacerbate the degree of anemia in two ways: aberrant erythrocytes are rapidly eliminated from the bloodstream due to sequestration and destruction in the spleen and liver, and poorly deformable erythrocytes have a reduced potential for gas exchange in capillaries due to decreased membrane contact area. Regardless of the etiology of hepatosis, liver cirrhosis is accompanied by the development of persistent anemia, but erythrocyte deformability disorders in patients with decompensated liver cirrhosis (DLC) have been poorly studied. Using laser diffraction, flow cytometry, and microfluidic analysis, we showed that erythrocytes from patients with DLC have significant deformability disorders caused by stress-type erythropoiesis (release of immature reticulocytes into circulation; an increase in the proportion of phosphatidylserine-presenting erythrocytes, and a decrease in cytosolic esterase activity). In DLC, erythrocytes have strongly pronounced rigidity to hypoosmotic load: induced hemolysis is incomplete, and its rate is reduced, indicating impaired deformability. The revealed violations affected the ability of erythrocytes to pass through microchannels, the transit rate decreased, a high percentage of occlusions was observed, i.e., there are signs of micro-rheological disorders. A correlation was established between erythrocyte micro-rheological impairments and the degree of DLC progression.

About the authors

E. A. Skverchinskaya

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry

Email: lisarafail@mail.ru
St. Petersburg, 194223 Russia

O. I. Filippova

City Hospital No. 26

St. Petersburg, 196247 Russia

S. P. Gambaryan

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry

St. Petersburg, 194223 Russia

A. S. Bukatin

Department of Physics, Alferov University, Russian Academy of Sciences; Institute for Analytical Instrumentation, Russian Academy of Sciences

St. Petersburg, 194021 Russia; St. Petersburg, 198095 Russia

A. V. Koloskov

City Hospital No. 26

St. Petersburg, 196247 Russia

I. V. Mindukshev

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry

St. Petersburg, 194223 Russia

References

  1. Hua R., Cao H., Wu Z.Y. 2006. Effects of hemoglobin concentration on hyperdynamic circulation associated with portal hypertension. Hepatobiliary Pancreat Dis. Int. 5 (2), 215–218.
  2. Güngör G., Akyıldız M., Keskin M., Solak Y., Gaipov A., Bıyık M., Çifçi S., Ataseven H., Polat H., Demir A. 2016. Is there any potential or additive effect of anemia on hepatorenal syndrome? Turk. J. Gastroenterol. 27 (3), 273–278.
  3. Scheiner B., Semmler G., Maurer F., Schwabl P., Bucsics T.A., Paternostro R., Bauer D., Simbrunner B., Trauner M., Mandorfer M., Reiberger T. 2020. Prevalence of and risk factors for anaemia in patients with advanced chronic liver disease. Liver Int. 40 (1), 194–204.
  4. Huisjes R., Bogdanova A., van Solinge W.W., Schiffelers R.M., Kaestner L., van Wijk R. 2018. Squeezing for life - properties of red blood cell deformability. Front. Physiol. 9, 656.
  5. Cabrales P. 2007. Effects of erythrocyte flexibility on microvascular perfusion and oxygenation during acute anemia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 293 (2), H1206-H1215.
  6. Weisel J.W., Litvinov R.I. Red blood cells: The forgotten player in hemostasis and thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2019. 17 (2), 271–282.
  7. Owen J.S., Bruckdorfer K.R., Day R.C., McIntyre N. 1982. Decreased erythrocyte membrane fluidity and altered lipid composition in human liver disease. J. Lipid Res. 23 (1), 124–132.
  8. Shiraishi K., Matsuzaki S., Ishida H., Nakazawa H. 1993. Impaired erythrocyte deformability and membrane fluidity in alcoholic liver disease: Participation in disturbed hepatic microcirculation. Alcohol Alcohol. Suppl. 1A, 59–64.
  9. Beaugé F., Niel E., Hispard E., Perrotin R., Thepot V., Boynard M., Nalpas B. 1994. Red blood cell deformability and alcohol dependence in humans. Alcohol Alcohol. 29 (1), 59–63.
  10. Oonishi T., Sakashita K. 2000. Ethanol improves decreased filterability of human red blood cells through modulation of intracellular signaling pathways. Alcohol Clin. Exp. Res. 24 (3), 352–356.
  11. Otoyama I., Hamada H., Kimura T., Namba H., Sekikawa K., Kamikawa N., Kajiwara T., Aizawa F., Sato Y.M. 2019. L-cysteine improves blood fluidity impaired by acetaldehyde: In vitro evaluation. PLoS One. 14 (3), e0214585.
  12. Sudnitsyna J., Skverchinskaya E., Dobrylko I., Nikitina E., Gambaryan S., Mindukshev I. 2020. Microvesicle formation induced by oxidative stress in human erythrocytes. Antioxidants (Basel). 9 (10), 929.
  13. Sudnitsyna J.S., Skverchinskaya E.A., Zubina I.M., Suglobova E.D., Vlasov T.D., Smirnov A.V., Vasiliev A.N., Ruzhnikova T.O., Kaljuzhnyi B.A., Mindukshev I.V., Borisov Y.A. 2022. Alterations in erythrocyte deformability and functions associated with end-stage renal disease. Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. 16 (1), 79–90.
  14. Skverchinskaya E., Levdarovich N., Ivanov A., Mindukshev I., Bukatin A. 2023. Anticancer drugs paclitaxel, carboplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide alter the biophysical characteristics of red blood cells, in vitro. Biology (Basel). 12 (2), 230.
  15. Mikhailova D.M., Skverchinskaya E., Sudnitsyna J., Butov K.R., Koltsova E.M., Mindukshev I.V., Gambaryan S. 2024. Hematin- and hemin-induced spherization and hemolysis of human erythrocytes are independent of extracellular calcium concentration. Cells. 13 (6), 554.
  16. Sudnitsyna J., Ruzhnikova T.O., Panteleev M.A., Kharazova A., Gambaryan S., Mindukshev I.V. 2024. Chloride gradient is involved in ammonium influx in human erythrocytes. Int. J. Mol. Sci. 25 (13), 7390.
  17. Boas L.V., Faustino V., Lima R., Miranda J.M., Minas G., Fernandes C.S.V., Catarino S.O. 2018. Assessment of the deformability and velocity of healthy and artificially impaired red blood cells in narrow polydimethylsiloxane (PDMS) microchannels. Micromachines (Basel). 9(8), 384.
  18. Jeong J.H., Sugii Y., Minamiyama M., Okamoto K. 2006. Measurement of RBC deformation and velocity in capillaries in vivo. Microvasc. Res. 71 (3), 212–217.
  19. Man Y., Kucukal E., An R., Watson Q.D., Bosch J., Zimmerman P.A., Little J.A., Gurkan U.A. 2020. Microfluidic assessment of red blood cell mediated microvascular occlusion. Lab. Chip. 20 (12), 2086–2099.
  20. Man Y., An R., Monchamp K., Sekyonda Z., Kucukal E., Federici C., Wulftange W.J., Goreke U., Bode A., Sheehan V.A., Gurkan U.A. 2022. OcclusionChip: A functional microcapillary occlusion assay complementary to ektacytometry for detection of small-fraction red blood cells with abnormal deformability. Front. Physiol. 13, 954106.
  21. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Жигалова С.Б., Киценко Е.А., Манукьян Г.В., Трухманов А.С., Маев И.В., Тихонов И.Н., Деева Т.А. 2021. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 31 (6), 56–102.
  22. An X., Guo X., Sum H., Morrow J., Gratzer W., Mohandas N. 2004. Phosphatidylserine binding sites in erythroid spectrin: Location and implications for membrane stability. Biochemistry. 43 (2), 310–315.
  23. Kienast J., Schmitz G. 1990. Flow cytometric analysis of thiazole orange uptake by platelets: a diagnostic aid in the evaluation of thrombocytopenic disorders. Blood. 75 (1), 116–121.
  24. Riley R.S., Ben-Ezra J.M., Tidwell A., Romagnoli G. 2002. Reticulocyte analysis by flow cytometry and other techniques. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 16 (2), 373–420.
  25. Mindukshev I., Gambaryan S., Kehrer L., Schuetz C., Kobsar A., Rukoyatkina N., Nikolaev V.O., Krivchenko A., Watson S.P., Walter U., Geiger J. 2012. Low angle light scattering analysis: a novel quantitative method for functional characterization of human and murine platelet receptors. Clin. Chem. Lab. Med. 50 (7), 1253–1262.
  26. Gerda B.A., Skverchinskaya E.A., Andreeva A.Y., Volkova A.A., Gambaryan S., Mindukshev I.V. 2024. A comparative analysis of erythrocyte osmotic fragility across Vertebrate Taxa. J. Evol. Biochem. Physiol. 60 (4), 1363–1384.
  27. Besedina N.A., Skverchinskaya E.A., Shmakov S.V., Ivanov A.S., Mindukshev I.V., Bukatin A.S. 2022. Persistent red blood cells retain their ability to move in microcapillaries under high levels of oxidative stress. Commun. Biol. 5 (1), 659.
  28. Bukatin A.S., Mukhin I.S., Malyshev E.I., Kukhtevich I.V., Evstrapov A.A., Dubina M.V. 2016. Fabrication of high-aspect-ratio microstructures in polymer microfluid chips for in vitro single-cell analysis. Technical. Physics. 61 (10), 1566–1571.
  29. Левдарович Н.А. Гречаная Ю.С., Иванов А.С., Грязнова М.О., Скверчинская Е.А., Миндукшев И.В., Букатин А.С. 2024. Разработка и оптимизация микрофлюидного устройства для исследования эритроцитов лабораторных животных. Научное приборостроение, 34 (2), 77–94.
  30. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M., Kremers W., Therneau T.M., Kosberg C.L., D'Amico G., Dickson E.R., Kim W.R. 2001. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 33 (2), 464–470.
  31. Singal A.K., Kamath P.S. 2013. Model for end-stage liver disease. J. Clin. Exp. Hepatol. 3 (1), 50–60.
  32. Leithead J.A., MacKenzie S.M., Ferguson J.W., Hayes P.C. 2011. Is estimated glomerular filtration rate superior to serum creatinine in predicting mortality on the waiting list for liver transplantation? Transpl. Int. 24 (5), 482–488.
  33. Walsh S.R., Cook E.J., Goulder F., Justin T.A., Keeling N.J. 2005. Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer. J. Surg. Oncol. 91 (3), 181–184.
  34. Piva E., Brugnara C., Chiandetti L., Plebani M. 2010. Automated reticulocyte counting: State of the art and clinical applications in the evaluation of erythropoiesis. Clin. Chem. Lab. Med. 48 (10), 1369–1380.
  35. Canals C., Remacha A.F., Sardá M.P., Piazuelo J.M., Royo M.T., Romero M.A. 2005. Clinical utility of the new Sysmex XE 2100 parameter - reticulocyte hemoglobin equivalent - in the diagnosis of anemia. Haematologica. 90 (8), 1133–1134.
  36. Sah A.K., Rao D.S. 2024. Clinical Significance of Reticulocytes. In: Red Blood Cells - Properties and Functions. Eds Rajashekaraiah V. IntechOpen: Rijeka.
  37. Bracho F.J., Osorio I.A. 2020. Evaluation of the reticulocyte production index in the pediatric population. Am. J. Clin. Pathol. 154 (1), 70–77.
  38. Ovchynnikova E., Aglialoro F., von Lindern M., van den Akker E. 2018. The shape shifting story of reticulocyte maturation. Front. Physiol. 9, 829.
  39. Simó M., Santaolaria M., Murado J., Pérez M.L., Corella D., Vayá A. 2007. Erythrocyte deformability in anaemic patients with reticulocytosis determined by means of ektacytometry techniques. Clin. Hemorheol. Microcirc. 37 (3), 263–267.
  40. Ruan B., Paulson R.F. 2023. Metabolic regulation of stress erythropoiesis, outstanding questions, and possible paradigms. Front. Physiol. 13, 1063294. doi: 10.3389/fphys.2022.1063294
  41. Bissinger R., Bhuyan A.A.M., Qadri S.M., Lang F. 2019. Oxidative stress, eryptosis and anemia: A pivotal mechanistic nexus in systemic diseases. FEBS J. 286 (5), 826–854.
  42. Kuypers F.A., de Jong K. 2004. The role of phosphatidylserine in recognition and removal of erythrocytes. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 50 (2), 147–158.
  43. Fens M.H., van Wijk R., Andringa G., van Rooijen K.L., Dijstelbloem H.M., Rasmussen J.T.,. de Vooght K.M, Schiffelers R.M., Gaillard C.A., van Solinge W.W. 2012. A role for activated endothelial cells in red blood cell clearance: implications for vasopathology. Haematologica. 97 (4), 500–508.
  44. Closse C., Dachary-Prigent J., Boisseau M.R. 1999. Phosphatidylserine-related adhesion of human erythrocytes to vascular endothelium. Br. J. Haematol. 107 (2), 300–302.
  45. Manno S., Mohandas N., Takakuwa Y. 2010. ATP-dependent mechanism protects spectrin against glycation in human erythrocytes. J. Biol. Chem. 285 (44), 33923–3929.
  46. Rozenszajn, L., Leibovich M., Shoham D., Epstein J. 1968. The esterase activity in megaloblasts, leukaemic and normal haemopoietic cells. Br. J. Haematol. 14 (6), 605–610.
  47. Arashiki N., Kimata N., Manno S., Mohandas N., Takakuwa Y. 2013. Membrane peroxidation and methemoglobin formation are both necessary for band 3 clustering: mechanistic insights into human erythrocyte senescence. Biochemistry. 52 (34), 5760–5769.
  48. Goodman S.R., Daescu O., Kakhniashvili D.G., Zivanic M. 2013. The proteomics and interactomics of human erythrocytes. Exp. Biol. Med. (Maywood). 238 (5), 509–518.
  49. Szabo G., Momen-Heravi F. 2017. Extracellular vesicles in liver disease and potential as biomarkers and therapeutic targets. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14 (8), 455–466.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».