Этилметилгидроксипиридина сукцинат ограничивает стресс-индуцированное нейровоспаление в коре головного мозга старых крыс

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В старении организма и развитии возраст-ассоциированных заболеваний триггерным механизмом признается гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой нейроэндокринной оси, гиперсекреция глюкокортикоидов, оказывающих при чрезмерной и долговременной стимуляции воспалительно-дегенеративные эффекты. Хронический стресс усугубляет глюкокортикоид-зависимые атрофические изменения в стареющем мозге, усиливает нейровоспаление и неврологическую дисфункцию, является ключевым фактором риска болезни Альцгеймера. В коррекции асептического нейровоспаления у лиц пожилого и старческого возраста патогенетически обосновано применение противовоспалительных агентов, проявляющих антиглюкокортикоидные (проанаболические) и антиглутаматные (антиэксайтотоксические) эффекты. Сукцинат/SUCNR1-сигнализация задействована в развитии иммуномодулирующих, трофических, антигипоксических эффектов, однако ее роль в механизмах стресс-реакции остается неисследованной. Цель работы заключалась в оценке влияния сукцинат/SUCNR1-сигнализации на развитие стресс-индуцированного нейровоспаления в коре головного мозга старых крыс. Работа была выполнена на белых беспородных крысах-самцах в возрасте 18 мес. Хронический иммобилизационный стресс моделировали путем 6-часового ограничения подвижности животных в индивидуальных пластиковых пеналах ежедневно на протяжении 5 дней. В качестве формы сукцината, преодолевающей гематоэнцефалический барьер, был использован препарат мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (ЭМГП) сукцинат). Мексидол вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней за 15 мин до начала стрессирования. В образцах коры головного мозга (КГМ) методом иммуноблотинга определяли содержание провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α), противовоспалительных цитокинов (TGF-β1, IL-10), глюкокортикоидных рецепторов (ГРα), транскрипционного коактиватора PGC-1α, сукцинатного рецептора SUCNR1/GPR91, фактора роста эндотелия сосудов VEGF. Было показано, что хронический иммобилизационный стресс вызывал увеличение уровня IL-1β и TNF-α в курсе стрессирования, что сопровождалось снижением содержания противовоспалительных цитокинов, SUCNR1, ГРα, PGC-1α. Курсовое введение ЭМГП сукцината ограничило развитие стресс-индуцированного нейровоспаления в КГМ старых крыс, предотвратило снижение уровня SUCNR1, IL-10, TGF-β1, PGC-1α, ГРα. Исследование впервые раскрывает стресс-протекторный потенциал сукцинат/SUCNR1-сигналинга в мозге старых крыс, связанный с активацией PGC-1α-зависимых противовоспалительных механизмов в условиях хронического стресса.

Об авторах

О. Л. Терехина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: bioenerg@mail.ru
Россия, 125315, Москва

Ю. И. Кирова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: bioenerg@mail.ru
Россия, 125315, Москва

Список литературы

  1. Franceschi C., Campisi J. 2014. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69 (S1), S4–S9.
  2. Thompson M.E., Fox S.A., Berghanel A., Sabbi K.H., Phillips-Garcia S., Enigk D.K., Otali E., Machanda Z.P., Wrangham R.W., Muller M.N. 2020. Wild chimpanzees exhibit humanlike aging of glucocorticoid regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 117 (15), 8424–8430.
  3. Canet G., Chevallier N., Zussy C., Desrumaux C., Givalois L. 2018. Central role of glucocorticoid receptors in Alzheimer’s disease and depression. Front. Neurosci. 12, 739.
  4. Choi G.E., Han H.J. 2021. Glucocorticoid impairs mitochondrial quality control in neurons. Neurobiol. Dis. 152, 105301.
  5. Logie J.J., Ali S., Marshall K.M., Heck M.M.S., Walker B.R., Hadoke P.W.F. 2010. Glucocorticoid-mediated inhibition of angiogenic changes in human endothelial cells is not caused by reductions in cell proliferation or migration. PLoS One. 5 (12), e14476.
  6. Tse Y.C., Bagot R.C., Wong T.P. 2012. Dynamic regulation of NMDAR function in the adult brain by the stress hormone corticosterone. Front. Cell. Neurosci. 6 (9), 1–14.
  7. Sugama S., Kakinuma Y. 2020. Stress and brain immunity: microglial homeostasis through hypothalamus-pituitary-adrenal gland axis and sympathetic nervous system. Brain Behav. Immun. Health. 7, 100111.
  8. Saito K., Cui H. 2018. Emerging roles of estrogen-related receptors in the brain: Potential interactions with estrogen signaling. Int. J. Mol. Sci. 19 (4), 1091.
  9. Arbo B.D., Schimith L.E., Santos M.G., Hort M.A. 2022. Repositioning and development of new treatments for neurodegenerative diseases: Focus on neuroinflammation. Eur. J. Pharmacol. 919, 174800.
  10. Grygiel-Gorniak B. 2014. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: Nutritional and clinical implications – a review. Nutr. J. 13 (1), 17.
  11. Perretti M., Leroy X., Bland E.J., Montero-Melendez T. 2015. Resolution pharmacology: Opportunities for therapeutic innovation in inflammation. Trends Pharmacol. Sci. 36 (11), 737–755.
  12. Krzak G., Willis C.M., Smith J.A., Pluchino S., Peruzzotti-Jametti L. 2021. Succinate receptor 1: An emerging regulator of myeloid cell function in inflammation. Trends Immunol. 42 (1), 45–58.
  13. Lukyanova L.D., Kirova Y.I. 2015. Mitochondria-controlled signalling mechanisms of brain protection in hypoxia. Front. Neurosci. 9, 320.
  14. Trauelsen M., Hiron T.K., Lin D., Petersen J.E., Breton B., Husted A.S. 2021. Extracellular succinate hyperpolarizes M2 macrophages through SUCNR1/GPR91-mediated Gq signaling. Cell Rep. 35 (11), 109246.
  15. Harber K.J., Goede K.E., Verberk S.G.S., Meinster E., Vries H.E., Weeghel M., Winther M.P.J., Bossche J.V. 2020. Succinate is an inflammation-induced immunoregulatory metabolite in macrophages. Metabolites. 10 (9), 372.
  16. Hamel D., Sanchez M., Duhamel F., Roy O., Honore J.C., Noueihed B., Zhou T., Nadeau-Vallee M., Hou X., Lavoie J.C., Mitchell G., Mamer O.A., Chemtob S. 2014. G-protein–coupled receptor 91 and succinate are key contributors in neonatal postcerebral hypoxia-ischemia recovery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 34 (2), 285–293.
  17. Кирова Ю.И., Шакова Ф.М., Германова Э.Л., Романова Г.А., Воронина Т.А. 2020. Влияние Мексидола на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении. Журн. невр. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 120 (1), 62–69.
  18. Cherif H., Duhame F., Cecyre B., Bouchard A., Quintal A., Chemtob S., Bouchard J.F. 2018. Receptors of intermediates of carbohydrate metabolism, GPR91 and GPR99, mediate axon growth. PLoS Biol. 16 (5), e2003619.
  19. Jin Y., Zhang S.S. 1980. The inhibitory effect of succinic acid on the central nervous system. Yao Xue Xue Bao. 15 (12), 761–763.
  20. Yue W., Liu Y.X., Zang D.L., Zhou M., Zhang F., Wang L. 2002. Inhibitory effects of succinic acid on chemical kindling and amygdale electrical kindling in rats. Acta Pharmacol. Sin. 23 (9), 847–850.
  21. Chen S.W., Xin Q., Kong W.X., Min L., Li J.F. 2003. Anxiolytic-like effect of succinic acid in mice. Life Sci. 73 (25), 3257–3264.
  22. Kirova Y.I., Shakova F.M., Voronina T.A. 2021. Ethylmethylhydroxypyridine succinate induces anti-inflammatory polarization of microglia in the brain of aging rat. Biochem. Cell Biol. 15 (4), 356–364.
  23. Кирова Ю.И., Терехина О.Л., Шакова Ф.М. 2022. Морфофункциональные особенности астроцитов и микроглии в мозге стареющих крыс при курсовом применении этилметилгидроксипиридина сукцината. Пат. физиол. и эксп. тер. 66 (1), 4–16.
  24. Atrooz F., Alkadhi K.A., Salim S. 2021. Understanding stress: Insights from rodent models. Curr. Res. Neurobiol. 2, 100013.
  25. Baghirova S., Hughes B.G., Hendzel M.J., Schulz R. 2015. Sequential fractionation and isolation of subcellular proteins from tissue or cultured cells. MethodsX. 2, 440–445.
  26. Niraula A., Sheridan J.F., Godbout J.P. 2017. Microglia priming with aging and stress. Neuropsychopharmacology. 42 (1), 318–333.
  27. Bereshchenko O., Bruscoli S., Riccardi C. 2018. Glucocorticoids, sex hormones, and immunity. Front. Immunol. 9, 1332.
  28. Madalena K.M., Lerch J.K. 2017. The effect of glucocorticoid and glucocorticoid receptor interactions on brain, spinal cord, and glial cell plasticity. Neural. Plast. 2017, 8640970.
  29. Eisele P.S., Salatino S., Sobek J., Hottiger M.O., Handschin C. 2013. The peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α/β (PGC-1) coactivators repress the transcriptional activity of NF-κB in skeletal muscle cells. J. Biol. Chem. 288 (4), 2246–2260.
  30. Singh B.K., Sinha R.A., Tripathi M., Mendoza A., Ohba K., Sy J.A.C., Xie S.Y., Zhou J., Ho J.P., Chang C.Y., Wu Y., Giguère V., Bay B.H., Vanacker J.M., Ghosh S., Gauthier K., Hollenberg A.N., McDonnell D.P., Yen P.M. 2018. Thyroid hormone receptor and ERRα coordinately regulate mitochondrial fission, mitophagy, biogenesis, and function. Sci. Signal. 11 (536), eaam5855.
  31. Rius-Perez S., Torres-Cuevas I., Millan I., Ortega A.L., Perez S. 2020. PGC-1α, inflammation, and oxidative stress: An integrative view in metabolism. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020, 1452696.
  32. Chen T.T., Maevsky E.I., Uchitel M.L. 2015. Maintenance of homeostasis in the aging hypothalamus: The central and peripheral roles of succinate. Front. Endocrinol. 6, 7.
  33. Abe N., Nishihara T., Yorozuya T., Tanaka J. 2020. Microglia and macrophages in the pathological central and peripheral nervous systems. Cells. 9 (9), 2132.
  34. Daskalakis N.P., Meijer O.C., Kloet E.R. 2022. Mineralocorticoid receptor and glucocorticoid receptor work alone and together in cell-type-specific manner: Implications for resilience prediction and targeted therapy. Neurobiol. Stress. 18, 100455.
  35. Nicola A.F., Meyer M., Guennoun R., Schumacher M., Hunt H., Belanoff J., Kloet E.R., Deniselle M.C.G. 2020. Insights into the therapeutic potential of glucocorticoid receptor modulators for neurodegenerative diseases. Int. J. Mol. Sci. 21 (6), 2137.
  36. Bao A.M., Fischer D.F., Wu Y.H., Hol E.M., Balesar R., Unmehopa U.A., Zhou J.N., Swaab D.F. 2006. A direct androgenic involvement in the expression of human corticotropin-releasing hormone. Mol. Psychiatry. 11 (6), 567–576.
  37. Bianchi V.E., Rizzi L., Bresciani E., Omeljaniuk R., Torsello A. 2020. Androgen therapy in neurodegenerative diseases. J. Endocr. Soc. 4 (11), bvaa120.
  38. Dostert A., Heinzel T. 2004. Negative glucocorticoid receptor response elements and their role in glucocorticoid action. Curr. Pharm. Des. 10 (23), 2807–2816.
  39. Kamal R.M., Noorden M.S., Franzek E., Dijkstra B.A.G., Loonen A.J.M., De Jong C.A.J. 2016. The Neurobiological mechanisms of gamma-hydroxybutyrate dependence and withdrawal and their clinical relevance: A review. Neuropsychobiology. 73 (2), 65–80.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2.

Скачать (830KB)
Метаданные
3.

Скачать (301KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2023

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».