Synthesis and structure of 4-(het)aryl-6-methyl-2-cyanoimino-N,N-diethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

A series of previously unknown 4-(het)aryl-6-methyl-2-cyanoimino-N,N-diethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides was synthesized by the reaction of N,N-diethyl-3-oxobutanamide with (het)arylaldehydes and N-cyanoguanidine. The structure of the obtained compounds was established by IR, 1H NMR spectroscopy and single crystal X-ray diffraction analysis.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в химии гетероциклических соединений проявилась отчетливая тенденция возрождения классических именных реакций на новом современном экспериментальном и теоретическом уровне. Так, развитие синтетического потенциала реакции Биджинелли, предложенной изначально для синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онов из этилацетоацетата, арилальдегида и мочевины [1], в рамках которого осуществляется поиск новых активных компонентов, способных одновременно участвовать в построении пиримидинового цикла и функционализации его набором необходимых заместителей, позволило открыть новые перспективы фармакологического использования дигидропиримидин-2(1Н)-онов и их S- и N-аналогов [2–5].

В процессе фармакологического скрининга гидрированных производных пиримидина и выяснения роли отдельных структурных фрагментов внимание исследователей было обращено на 5-карбамоилпроизводные дигидропиримидины, проявившие антигипертензивную [6], противоопухолевую [7], противотуберкулезную [8], антибактериальную [9], анальгетическую [10–12] активность, а также на дигидропиримидиновую систему, содержащую остаток гуанидина (или N-цианогуанидина), с которым связано противоопухолевое [7], антимикотическое [13] и гипогликемическое действие [14].

С этой точки зрения, синтез ранее неизвестных производных пиримидина, содержащих амидную группу и гуанидиновый фрагмент, с целью расширения круга потенциально биологически активных соединений ряда пиримидина представляется перспективным.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Ранее нами была показана возможность формирования N,4-диарил-6-метил-2-цианоимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов при выдерживании N-ариламидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов и N-цианогуанидина при 120–150°С в течение 5–7 мин без растворителя и катализатора [15].

В настоящей работе в реакцию с ароматическими альдегидами и N-цианогуанидином в аналогичных условиях был вовлечен N,N-диэтил-3-оксобутанамид и получены ранее неизвестные 2-цианоимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидины, содержащие N,N-диэтиламидную группу в 5 положении гетероцикла (схема 1). Реакция протекала при нагревании до 120–150°С в течение 10 мин и приводила к образованию целевых соединений с выходом 26–58%.

 

Схема 1

 

Соединения 1–7 представляют собой желтые кристаллические вещества, практически нерастворимые в воде, растворимые в ДМСО, уксусной кислоте, этаноле.

В ИК спектрах соединений 1–7 наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями групп CON (1672–1688 см–1), связей С=С (1600–1620 см–1), C=NH (1640–1646 см–1), C≡N (2288–2290 см–1), N–H (3056–3200, 3181–3310 см–1). В спектрах ЯМР 1Н соединений 1–7, наряду с сигналами ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют мультиплеты групп (СН3СН2)2NСО (0.79–0.91 м. д.) и (СН3СН2)2NСО (3.21–3.52 м. д.), синглеты группы 6-СН3 (1.86–2.14 м. д.), С4Н (5.24–5.64 м. д.), N3Н (9.10–9.73 м. д.) и N1Н (9.81–11.20 м. д.).

Пространственная структура соединения 1 установлена методом РСА. Монокристаллы соединения 1 получены медленной кристаллизацией из этанола. Результаты РСА согласуются с предложенной структурой (рис. 1).

 

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 1 в кристалле в представлении тепловыми эллипсоидами с 50%-ной вероятностью.

 

Соединение 1 кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе триклинной сингонии. Пиримидиновый цикл плоский (RMSD 0.018 Å). Кратная связь C3=N3 сильно делокализована: ее длина [1.334(3) Å] оказывается больше, чем длины связей C3–N1 и C3–N2 [1.327(3) и 1.326(3) Å]. В кристалле молекулы связаны в бесконечные цепочки за счет межмолекулярных водородных связей N1–H1∙∙∙N3 и N2–H2∙∙∙N5 (рис. 2).

 

Рис. 2. Общий вид кристаллической упаковки соединения 1 (вид вдоль оси 0a).

 

ВЫВОДЫ

Таким образом, предложен эффективный метод синтеза новых 2-цианоимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащих N,N-диэтиламидную группу в 5 положении гетероцикла, на основе реакции Биджинелли между N,N-диэтил-3-оксобутанамидом, ароматическими альдегидами и N-цианогуанидином. Строение полученных соединений однозначно установлено методами ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Для синтетических целей использовали коммерчески доступные растворители и реагенты квалификации ХЧ (Acros Organics®, Alfa Aesar®, Sigma Aldrich®).

ИК спектры зарегистрированы на спектрофотометре Specord М-80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker AVANCE 400SX с частотой 400 МГц в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ТМС. Элементный анализ проведен на приборе PerkinElmer 2400. Температуры плавления определены на приборе Melting Point M-565.

Рентгеноструктурный анализ. Набор экспериментальных отражений для соединения 1 получен на монокристалльном дифрактометре Xcalibur Ruby с ССD-детектором по стандартной методике [MoKα-излучение, 295(2) K, ω-сканирование, шаг сканирования – 1°] [16]. Поглощение учтено эмпирически с использованием алгоритма SCALEЗ ABSPACK [17]. Сингония кристалла 1 (C16H20N6O, M 312.38) триклинная, пространственная группа P–1, a = 6.2120(13) Å, b = 11.467(2) Å, c = 11.5827(17) Å, α = 98.421(14)°, β = 91.947(15)°, γ = 100.158(17)°, V = 801.9(3) Å3, Z = 2, dвыч = 1.294 г/см3, μ = 0.086 мм–1. Структура расшифрована с помощью программы SHELXS [16] и уточнена полноматричным МНК по F2 в анизотропном приближении для всех неводородных атомов с использованием программы SHELXL [17] с графическим интерфейсом OLEX2 [18]. Атомы водорода групп NH уточнены независимо в изотропном приближении. При уточнении остальных атомов водорода использована модель наездника. Кристалл уточнен с использованием файла данных с интенсивностями отражений формата HKLF 5 как двойник с двумя компонентами. Окончательные параметры уточнения: R1 = 0.0570 [для 3297 отражений с I > 2σ(I)], wR2 = 0.1628 (для всех 5699 независимых отражений), S = 0.916, соотношение компонент двойникования 0.7484(12):0.2516(12). Результаты РСА зарегистрированы в Кембриджском центре кристаллографических данных под номером CCDC 2247838.

6-Метил-4-(пиридин-3-ил)-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1). Смесь 1.6 мл (0.01 моль) N,N-диэтилацетоацетамида, 0.9 мл (0.01 моль) пиридин-3-карбальдегида и 0.85г (0.01 моль) N-цианогуанидина выдерживали при 120–150°С в течение 10 мин. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 0.99 г (32%), т. пл. 253–254°С. ИК спектр, ν, см–1: 1620 (C=C), 1688 (CON), 2288 (C≡N), 1646 [NH–C(=N)–NH], 3182, 3297 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.84 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 1.99 с (3Н, 6-СН3), 3.39 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 5.28 уш. c (1H, С4H), 7.52 м (4H, пиридин-3-ил), 9.56 уш. c (1H, N3H), 10.26 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 61.31; Н 6.38; N 26.74. C16H20N6O. Вычислено, %: С 61.52; Н 6.45; N 26.90.

Соединения 2–7 получали аналогично.

6-Метил-4-фенил-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (2). В реакции использовали бензальдегид. Выход 0.81 г (26%), т. пл. 192–194°С. ИК спектр, ν, см–1: 1600 (C=C), 1672 (CON), 2289 (C≡N), 1640 [NH–C(=N)–NH], 3076, 3184 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.79 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 1.87 с (3Н, 6-СН3), 3.24 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 5.24 уш. c (1H, С4H), 7.35 м (5H, С6Н5), 9.52 уш. c (1H, N3H), 10.21 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 65.81; Н 6.87; N 22.76. C17H21N5O. Вычислено, %: С 65.57; Н 6.80; N 22.49.

6-Метил-4-(4-хлорфенил)-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (3). В реакции использовали 4-хлорбензальдегид. Выход 1.45 г (42%), т. пл. 202–203°С. ИК спектр, ν, см–1: 1618 (C=C), 1680 (CON), 2288 (C≡N), 1644 [NH–C(=N)–NH], 3112, 3210 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.86 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 2.09 с (3Н, 6-СН3), 3.41 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 5.44 уш. c (1H, С4H), 7.25 д (2H, ArH, J 8.4 Гц), 7.42 д (2H, ArH, J 8.4 Гц), 9.64 уш. c (1H, N3H), 11.20 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 59.32; Н 5.74; N 20.04. C17H20ClN5O. Вычислено, %: С 59.04; Н 5.83; N 20.25.

6-Метил-4-(3-метоксифенил)-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (4). В реакции использовали 3-анизальдегид. Выход 1.33 г (39%), т. пл. 206–208°С. ИК спектр, ν, см–1: 1610 (C=C), 1682 (CON), 2288 (C≡N), 1641 [NH–C(=N)–NH], 3056, 3174 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.80 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 1.86 с (3Н, 6-СН3), 3.21 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 3.67 c (3H, 3-CH3OC6H4), 5.25 уш. c (1H, С4H), 6.84 т (1H, ArH, J 7.8 Гц), 6.90 с (1H, ArH), 6.96 д (1H, ArH, J 7.8 Гц), 7.34 д (1H, ArH, J 7.8 Гц), 9.10 уш. c (1H, N3H), 9.81 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 63.10; Н 6.71; N 20.74. C18H23N5O2. Вычислено, %: С 63.32; Н 6.79; N 20.51.

4-Метил-6-(3-нитрофенил)-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (5). В реакции использовали 3-нитробензальдегид. Выход 1.57 г (44%), т. пл. 218–220°С. ИК спектр, ν, см–1: 1616 (C=C), 1680 (CON), 2289 (C≡N), 1642 [NH–C(=N)–NH], 3152, 3286 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.82 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 1.89 с (3Н, 6-СН3), 3.26 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 5.34 уш. c (1H, С4H), 7.70 т (1H, ArH, J 7.8 Гц), 6.68 д (1H, ArH, J 7.8 Гц), 8.05 с (1H, ArH), 8.12 д (1H, ArH, J 7.8 Гц), 9.68 уш. c (1H, N3H), 10.86 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 57.07; Н 5.73; N 23.38. C17H20N6O3. Вычислено, %: С 57.29; Н 5.66; N 23.58.

6-Метил-4-(4-метоксифенил)-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (6). В реакции использовали анисовый альдегид. Выход 1.47 г (43%), т. пл. 224–226°С. ИК спектр, ν, см–1: 1612 (C=C), 1684 (CON), 2288 (C≡N), 1640 [NH–C(=N)–NH], 3084, 3181 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.84 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 1.92 с (3Н, 6-СН3), 3.26 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 3.75 c (3H, 4-CH3OC6H4), 5.40 уш. c (1H, С4H), 6.80 д (2H, ArH, J 8.7 Гц), 7.32 д (2H, ArH, J 8.7 Гц), 9.43 уш. c (1H, N3H), 9.92 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 63.52; Н 6.86; N 20.28. C18H23N5O2. Вычислено, %: С 63.32; Н 6.79; N 20.51.

4-(4-Бромфенил)-6-метил-2-цианоимино-N,N-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (7). В реакции использовали 4-бромбензальдегид. Выход 2.26 г (58%), т. пл. 245–247°С. ИК спектр, ν, см–1: 1620 (C=C), 1688 (CON), 2290 (C≡N), 1644 [NH–C(=N)–NH], 3200, 3310 (NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.91 м [6Н, (СН3СН2)2NСО], 2.14 с (3Н, 6-СН3), 3.52 м [4Н, (СН3СН2)2NСО], 5.64 уш. c (1H, С4H), 7.27 д (2H, ArH, J 8.4 Гц), 7.53 д (2H, ArH, J 8.7 Гц), 9.73 уш. c (1H, N3H), 11.15 уш. c (1H, N1H). Найдено, %: С 52.06; Н 5.26; N 18.19. C17H20BrN5O. Вычислено, %: С 52.32; Н 5.17; N 17.94.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

N. A. Buzmakova

Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3171-0438
Russian Federation, Perm

T. M. Zamaraeva

Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9932-9628
Russian Federation, Perm

N. V. Slepova

Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3924-3715
Russian Federation, Perm

F. V. Sobin

Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8416-6934
Russian Federation, Perm

M. V. Dmitriev

Пермский государственный национальный исследовательский университет

Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8817-0543
Russian Federation, Пермь

References

  1. Biginelli P. // Gazz. Chim. Ital. 1893. 23. P. 360.
  2. Kappe C.O. // Tetrahedron 1993. 49. P. 6937. doi: 10.1016/S0040-4020(01)87971-0
  3. Kappe C.O. // Eur. J. Med. Chem. 2000. 35. P. 1043. doi: 10.1016/s0223-5234(00)01189-2
  4. Wan J.-P., Liu Y. // Synthesis. 2010. P. 3943. doi 10.1055/ s-0030-1258290
  5. Nagarajaiah H., Mukhopadhyay A., Moorthy J.N. // Tetrahedron Lett. 2016. 57. P. 5135. doi 10.1016/ j.tetlet.2016.09.047
  6. Marvaniya H.M., Parikh P.K., Sen D.J. // J. Appl. Pharm. Sci. 2011. Vol. 1. N 5. P. 109.
  7. Kumar B.R.P., Sankar G., Baig R.B.N. // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. P. 4192. doi 10.1016/ j.ejmech.2009.05.014
  8. Yadlapalli R.K., Chourasia O.P., Vemuri K., Sritharan M., Perali R.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22. P. 2708. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.02.101
  9. Zalavadiya P.D., Ghetiya R.M., Dodiya B.L., Vekariya P.B., Joshi H.S. // J. Heterocycl. Chem. 2013. Vol. 50. P. 973. doi: 10.1002/jhet.728
  10. Гейн В.Л., Замараева Т.М., Бузмакова Н.А., Сыропятов Б.Я., Аликина Н.В. // Хим.-фарм. ж. 2016. T. 50. № 4. C. 19; Gein V.L., Zamaraeva T.M., Buzmakova N.A., Syropyatov B.Y., Alikina N.V. // Pharm. Chem. J. 2016. Vol. 50. N 4. P. 226. doi: 10.1007/s11094-016-1427-9
  11. Бузмакова Н.А., Рудакова И.П., Замараева Т.М. // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022. 11. C. 38. doi: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-38-42
  12. Бузмакова Н.А., Андрюков К.В., Замараева Т.М., Рудакова И.П., Подчезерцева К.В., Гоман А.С., Авдеева Е.В., Слепова Н.В., Дозморова Н.В. // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023. 12. C. 13. doi: 10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1600
  13. Kreutzberger A., Sellheim M. // J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 721. doi: 10.1002/jhet.5570220321
  14. Kosasayama A., Konno T., Higasni K., Ishikawa F. // Chem. Pharm. Bull. 1979. Vol. 27. P. 841. doi: 10.1248/cpb.27.841.
  15. Гейн В.Л., Замараева Т.М., Дмитриев М.В. // ЖОХ. 2017. Т. 87. Вып. 2. С. 336; Gein V.L., Zamaraeva T.M., Dmitriev M.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 2. P. 350. doi: 10.1134/S1070363217020335
  16. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33, release 27-03-2014.
  17. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64. P. 112. doi: 10.1107/S0108767307043930
  18. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2015. Vol. 71. P. 3. doi: 10.1107/S2053273314026370

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Scheme 1.

Download (51KB)
Indexing metadata
3. Fig.1. General view of the molecule of compound 1 in a crystal, represented by thermal ellipsoids with 50% probability.

Download (109KB)
Indexing metadata
4. Fig.2. General view of the crystal packing of compound 1 (view along the 0a axis).

Download (165KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».