Neonatal Hypoxia Induces Behavioral Deficit Associated with Impairment in the Glucocorticoid and Serotonergic Systems in Adult Rats

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

We investigated the behavioral responses, raphe serotonin levels, and serum concentrations of adrenocorticotropic hormone (ACTH), corticosterone, and serotonin in adult rats subjected to three sessions of hypobaric hypoxia (360 mmHg, 2 hours each) within 8-10 days post-partum. This non-invasive rat model of neonatal hypoxia (NH) simulates mild perinatal hypoxic trauma in fetuses and premature infants. At 3 months of age, NH-exposed rats exhibited reduced exploratory behavior and increased anxiety in both the open field and plus maze tests. These behavioral changes were accompanied by decreased serotonin levels in the raphe nuclei. In the blood serum of adult NH-exposed rats, corticosterone and serotonin levels remained unaltered, while ACTH levels showed a significant decrease. Our findings suggest that early postnatal hypoxic stress disrupts the serotonin system and alters HPA axis function, leading to long-lasting behavioral changes.

Full Text

Restricted Access

About the authors

E. I. Tyulkova

Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: etyulkova@yandex.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

V. A. Stratilov

Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences

Email: etyulkova@yandex.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

O. V. Vetrovoy

Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences

Email: etyulkova@yandex.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Beversdorf DQ, Stevens HE, Jones KL (2018) Prenatal Stress, Maternal Immune Dysregulation, and Their Association with Autism Spectrum Disorders. Curr Psychiatry Rep. 20(9):76. https://doi.org/10.1007/s11920-018-0945-4
  2. Rocha-Ferreira E, Hristova M(2016) Plasticity in the Neonatal Brain following Hypoxic-Ischaemic Injury. Neural Plast 72016:2016:4901014. https://doi.org/10.1155/2016/4901014
  3. Bennet L, Tan S, Van den Heuij L, Derrick M, Groenendaal F, van Bel F, Juul S, Back SA, Northington F, Robertson NJ, Mallard C, Gunn AJ (2012) Cell therapy for neonatal hypoxia-ischemia and cerebral palsy. Ann Neurol 71: 589–600. https://doi.org/10.1002/ana.22670
  4. Rice JE3rd, Vannucci RC, Brierley JB (1981) The influence of immaturity on hypoxic-ischemic brain damage in the rat. Ann Neurol 9: 131–141. https://doi.org/10.1002/ana.410090206
  5. Yager JY, Ashwal S (2009) Animal models of perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Pediatr Neurol 40: 156–167. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2008.10.025
  6. Arteni NS, Salgueiro J, Torres I, Achaval M, Nett CA (2003) Neonatal cerebral hypoxia-ischemia causes lateralized memory impairments in the adult rat. Brain Res 973: 171–178. https://doi.org/10.1016/s0006-8993(03)02436-3
  7. Millar LJ, Shi L, Hoerder-SuabedissenA, Molnár Z (2017) Neonatal Hypoxia Ischaemia: Mechanisms, Models, and Therapeutic Challenges. Front Cell Neurosci 11:78. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00078
  8. Bakhtazad S, Ghotbeddin Z, Tabandeh MR, Rahimi K (2024) Alpha-pinene ameliorate behavioral deficit induced by early postnatal hypoxia in the rat: study the inflammatory mechanism. Sci Rep 14(1):6416. https://doi.org/10.1038/s41598-024-56756-1.
  9. Hermansen CL, Lorah KN (2007) Respiratory distress in the newborn. Am Fam Physician 76: 987–994.
  10. Trnski S, Nikolić B, Ilic K, Drlje M, Bobic-Rasonja M, Darmopil S, Petanjek Z, Hranilovic D, Jovanov-Milosevic N (2022). The signature of moderate perinatal hypoxia on cortical organization and behavior: altered PNN-Parvalbumin interneuron connectivity of the cingulate circuitries. Front Cell Dev Biol 10:810980. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.810980
  11. Nikolic B, Trnski-Levak S., Kosic K, Drlje M, Banovac I, Hranilovic D, Jovanov-Milosevic N (2024) Lasting mesothalamic dopamine imbalance and altered exploratory behavior in rats after a mild neonatal hypoxic event. Front Integr Neurosci 17:1304338. https://doi.org/10.389/fnint.2023.1304338
  12. Ветровой ОВ, Стратилов ВА, Ломерт ЕВ, Тюлькова ЕИ (2022) Оценка возможности коррекции нарушений глюкокортикоидной системы гиппокампа крыс, вызванных пренатальной гипоксией. Нейрохимия 39(3): 205–209 [Vetrovoy OV, Stratilov VA, Lomert EV, Tyulkova EI (2022) Possible correction of impairments to the glucocorticoid system of the rat hippocampus induced by prenatal hypoxia. Neurochem J 16(3): 228–232. (In Russ)]. https://doi.org/10.1134/S1819712422030126
  13. Стратилов ВА, Ветровой ОВ, Ватаева ЛА, Тюлькова ЕИ (2021) Ассоциированные с возрастом изменения исследовательской активности в тесте “открытое поле” у крыс, переживших пренатальную гипоксию. Журн высш нервн деят 71(3): 428–436. [Stratilov VA, Vetrovoy OV, Vataeva LA, EI Tyulkova (2022) Age-Associated Changes in Exploratory Activity in the Open Field Test in Rats Surviving Prenatal Hypoxia. Neurosci Behav Physiol 52(2): 271–276. (In Russ)]. https://doi.org/10.31857/S0044467721030102
  14. Stratilov V, Potapova S, Safarova D, Tyulkova E, Vetrovoy O (2024) Prenatal Hypoxia Triggers a Glucocorticoid-Associated Depressive-like Phenotype in Adult Rats, Accompanied by Reduced Anxiety in Response to Stress Int J Mol Sci 25: 5902. https://doi.org/10.3390/ijms25115902
  15. Raff H, Jacobson L (2007) Glucocorticoid feedback control of corticotropin in the hypoxic neonatal rat. J Endocrinol 192(2):453–458. https://doi.org/10.1677/JOE-06-0103
  16. Hanukoglu A, Fried D, Nakash I, Hanukoglu I (1995) Selective increases in adrenal steroidogenic capacity during acute respiratory disease in infants. Europ J Endocrinol 133: 552–556. https://doi.org/10.1530/eje.0.1330552
  17. Bruder ED, TaylorJK, Kamer KJ, Raff H (2008) Development of the ACTH and corticosterone response to acute hypoxia in the neonatal rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295: R1195 – R1203. https://doi.org/10.1152/ajpregu.90400.2008
  18. Chintamaneni K, Bruder ED, Raff H (2013) Effects of age on ACTH, corticosterone, glucose, insulin, and mRNA levels during intermittent hypoxia in the neonatal rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 304: R782–R789. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00073.2013
  19. Bodnar M, Sarrieau A, Deschepper CF, Walker CD (1997) Adrenal vasoactive intestinal peptide participates in neonatal corticosteroid production in the rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 273: R1163–R1172. https://doi.org/10.1152/ajpregu.1997.273.3.R1163
  20. Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR, Gonzalez-Hernandez J, Holst JJ, Waterman MR, Scherbaum WA (1995) Sympathoadrenal regulation of adrenocortical steroidogenesis. Endocr Res 21: 13–24. https://doi.org/10.3109/07435809509030417
  21. Schinner S, Bornstein SR (2005) Cortical-chromaffin cell interactions in the adrenal gland. Endocr Pathol 16: 91–98. https://doi.org/10.1385/ep:16:2:091
  22. Seidler FJ, Slotkin TA (1985) Adrenomedullary function in the neonatal rat: responses to acute hypoxia. J Physiol 358: 1–16. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1985.sp015536
  23. Engeland WC (1998) Functional innervation of the adrenal cortex by the splanchnic nerve. Horm Metab Res 30: 311–314. https://doi.org/10.1055/s-2007-978890
  24. Nurse CA, Buttigieg J, Thompson R, Zhang M, Cutz E (2006) Oxygen sensing in neuroepithelial and adrenal chromaffin cells. Novartis Found Symp 272: 106–114.
  25. Tin W (2004) Optimal oxygen saturation for preterm babies. Do we really know? Biol Neonate 85: 319–325. https://doi.org/10.1159/000078173
  26. Vetrovoy O., Stratilov V., Lomert E., Tyulkova E (2023) Prenatal Hypoxia-Induced Adverse Reaction to Mild Stress is Associated with Depressive-LikeChanges in the Glucocorticoid System of Rats. Neurochem Res 48: 1455–1467. https://doi.org/10.1007/s11064-022-03837-0
  27. Kandel E (2001) Depression, mania and anxiety disorders. In Principles of Neural Science, 4th edn. Eds E. Kandel, J. Schwartz & T. Jessell, pp. 1209–1225. McGraw-Hill, New York.
  28. Mitroshina EV, MarasanovaEA, Vedunova MV (2023) Functional Dimerization of Serotonin Receptors: Role in Health and Depressive Disorders. Int J Mol Sci 24(22): 16416. https://doi.org/10.3390/ijms2422

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Study design. NH, neonatal hypoxia; p0, day of birth; p8, p9, p10, p90, postnatal days; d1, d4, d10, days of experiment; OFT, open-field test, EPM, elevated cruciform maze test

Download (23KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Effect of neonatal hypoxia (NH) on ACTH (ACTH) (a, d), corticosterone (CS) (b, e) and serotonin (5HT) (c, f) concentrations in serum of 2-week-old (a-c) and 3-month-old (d-f) rats

Download (41KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Effect of neonatal hypoxia (NH) on serotonin (5HT) concentration in the Schwa Nuclei (RN) of 3-month-old rats

Download (7KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Effect of neonatal hypoxia (NH) on the number of cross sections in the peripheral zone (peripheral activity) (a), central zone (central activity) (b), number of uprights (upright activity) (c), number of acts of hole exploration (burrowing) (d) and grooming time (e) in adult rats in the open-field test

Download (37KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Effect of neonatal hypoxia (NH) on time spent in and open arms (a), closed arms (b), centre platform (c), number of transitions between closed arms (d), hovering from open arms (e) and grooming time (f) of adult rats in the elevated cruciform maze test

Download (40KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».