Blood flow changes in the rabbit cranial and caudal venae cavae during postural loads after propranolol, bisoprolol and methyldopa pretreatment

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В клинической кардиологии известен синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS) [1]. Указанный синдром также отмечен у больных, перенесших COVID-19 [2, 3]. В патофизиологии развития постуральной тахикардии выделяют нейропатический, гиповолемический и гиперадренергический механизмы [3, 4]. В последнем случае для фармакологической коррекции отмеченного выше синдрома применяются неселективный блокатор β_1,2-адренорецепторов — пропранолол, β₁-блокатор бисопролол, а также центральный агонист тормозных пресинаптических α₂-адренорецепторов — метилдофа [4]. Вместе с тем, из клинической практики известно также, что занятия хатха-йогой, в частности, поза сарвангасана (антиортостатическое воздействие) способствуют адаптации сердечно-сосудистой системы к ортостатическим нагрузкам [5]. Можно поэтому полагать, что сочетание фармакологической коррекции наряду с указанными выше периодическими антиортостатическими воздействиями могло бы явиться одним из методов лечения синдрома постуральной ортостатической тахикардии. Однако в литературе представлены лишь фрагментарные сведения об эффектах упомянутых выше бета-блокаторов и метилдофы на систему кровообращения в условиях ортостаза [6–8], тогда как данные о влиянии этих препаратов на кровотоки в полых венах в условиях антиортостаза в литературе отсутствуют. Практически в единственной работе [9] изучали эффекты пропранолола на артериальное давление и частоту сердечных сокращений на испытуемых-добровольцах в условиях антиортостаза. Авторы показали, что величины снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений при антиортостатическом воздействии на фоне применения пропранолола явились физиологическими для здоровых добровольцев.

Особо следует отметить, что возможности анализа изменений кровотоков в верхней и нижних полых венах у человека в ответ на постуральные воздействия являются весьма ограниченными, поскольку неинвазивные эхокардиографические методы являются малоточными [10]. Кроме того, они не позволяют оценить временную динамику изменений указанных показателей при гравитационных нагрузках. Например, в работе [11] при измерении кровотока в нижней полой вене и центрального объема крови в условиях выполнения орто- и антиортостатических проб у человека показано, что существуют две индифферентные точки для давления и объема: гидростатически индифферентная точка — на уровне диафрагмы, тогда как объемная индифферентная точка — ниже печени. Из сказанного следует, что анализ механизмов изменений венозной и системной гемодинамики в ответ на постуральные воздействия можно выполнить только при моделировании последних на животных с не прерывной регистрацией кровотоков в полых венах, сердечного выброса и артериального давления. Однако это также сопряжено с большими методическими трудностями. Даже при изучении механизмов развития постуральной тахикардии и гипотензии в исследованиях [12, 13] у кроликов измеряли только артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Целью работы явилось изучение характера и величины изменений кровотоков в полых венах, венозного возврата и сердечного выброса у кроликов при проведении ортостатического и антиортостатического воздействий в условиях применения блокатора β_1,2-адренорецепторов пропранолола, β₁-блокатора бисопролола и центрального агониста тормозных пресинаптических α₂-адренорецепторов метилдофы.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на 17 кроликах Сhinchilla массой 3.5–4.5 кг (питомник “Рапполово”, Ленинградская область) под наркозом (уретан + хлоралоза (Sigma Chemical Co., США) 500 и 50 мг/кг соответственно, внутрибрюшинно). Вначале животных переводили на искусственную вентиляцию легких (частота дыхания 30–40 циклов/мин, дыхательный объем 15–20 см³/кг) с помощью аппарата “Фаза-9” (Россия), затем вскрывали грудную клетку. Газовый состав артериальной крови контролировали газоанализатором ABL-50 (Radiometer, Дания). Напряжение кислорода и углекислого газа в артериальной крови (в левой сонной артерии) составляли соответственно 94 ± 4 мм рт.ст. и 37 ± 2 мм рт.ст., а pH — 7.36 ± 0.02 и оставались практически неизменными в течение опыта.

Кровотоки в правой краниальной и каудальной полых венах измеряли манжеточными датчиками двухканального ультразвукового расходомера T-206 (Transonic, США). Сердечный выброс (в восходящей аорте) определяли манжеточным датчиком электромагнитного расходомера MFV-2100 (Nihon Kohden, Япония). Артериальное давление у кроликов измеряли в левой сонной артерии тензодатчиком TSD104A (BIOPAC Systems, Inc., США). Частоту сердечных сокращений определяли при помощи программы AcqKnowledge (версия 4.0.0, BIOPAC Systems, Inc., США) по сигналу артериального давления. Венозный возврат крови к сердцу рассчитывали по сумме кровотоков в краниальной и каудальной полых венах, общее периферическое сопротивление сосудов — по упрощенной формуле Пуазейля — делением величины среднего артериального давления на величину сердечного выброса. Реактивность сердечно-сосудистой системы у животных проверялась по наличию прессорного синокаротидного рефлекса (пережатие правой сонной артерии на 10–15 с). Во всех опытах указанное воздействие приводило у кроликов к повышению артериального давления на 15–20 мм рт.ст.

Для изучения сдвигов показателей системной гемодинамики при ортостатическом и антиортостатическом воздействиях был сконструирован поворотный стол длиной 800 мм, шириной 320 мм из фанеры толщиной 15 мм, на котором фиксировалось животное в положении на спине. Головной конец стола прикреплялся с помощью разъемных петель к неподвижному основанию, а ножной — перемещался. Постуральные воздействия у кроликов осуществляли следующим образом: вначале из горизонтального положения ножной конец стола плавно наклоняли вниз на угол 25° в течение 5 с (ортостатическое воздействие). Затем, через 20 с столик возвращали в горизонтальное положение. Далее через 20 с ножной конец стола поднимали вверх в течение 5 с на угол –25° и удерживали в этом положении в течение 20 с (антиортостатическое воздействие), после чего животное перемещали в горизонтальное положение. Указанные постуральные пробы выполняли 3 раза с интервалом 5–10 мин после стабилизации исследуемых гемодинамических параметров. Таким образом, в каждом опыте величины изменений гемодинамических показателей при постуральных воздействиях оценивали трижды. Угол наклона стола был выбран таким образом, чтобы с одной стороны — имели место сдвиги венозного кровотока, а с другой — исключалось смещение датчиков. Скорость поворота стола подобрана, исходя из инерционности изменений кровотоков в полых венах, а также данных литературы [14].

Дизайн эксперимента был следующим: после установки датчиков и стабилизации исследуемых гемодинамических показателей осуществляли постуральные воздействия. Далее в левую яремную вену болюсно, в течение 5–10 с, вводили препараты, растворенные в 3 мл физиологического раствора. Через 10 мин после их применения снова выполняли ортостатическое и антиортостатическое воздействия также 3 раза с измерением величин гемодинамических показателей. Проведено 3 серии экспериментов. В первой из них (6 кроликов) ортостаз и антиортостаз осуществляли на фоне предварительного введения пропранолола (1.5 мг/кг) [15], во второй — (6 кроликов) — на фоне применения бисопролола (1 мг/кг) [16], в третьей (5 кроликов) — после применения метилдофы (50 мг/кг) [17]. Бисопролол предварительно растворяли в физиологическом растворе, а метилдофу — в физиологическом растворе с pH 4–5, слегка подкисленном 0.05 н соляной кислотой [18]. Кислотность раствора определяли с помощью портативного pH-метра Piccolo Plus (Hanna Instruments, Португалия). Растворы указанных препаратов, а также пропранолола доводили до необходимой концентрации путем добавления физиологического раствора. Производители препаратов: пропранолол — ALPHARMA-ISIS, GmbH & Co.KG, ФРГ; бисопролол — ООО “Нанолек”, Россия; метилдофа — EGIS Pharmaceuticals PLC, Венгрия, соляная кислота — АО “Уралхиминвест”, Россия.

Электрические сигналы измеряемых показателей системной гемодинамики записывали на жесткий диск компьютера IBM PC после аналого-цифрового преобразования платой L-783 (L-Сard, Россия) с последующим определением расчетных параметров и анализом по программе АСТest (версия 1.6.59, ООО “Лаборатория автоматизированных систем”, Россия). Изменения исследуемых показателей гемодинамики сравнивали на 4 и 20 с ортостатического и антиортостатического воздействий. Полученные результаты статистически обрабатывали с помощью программы S-Plus 2000 (Professional release, версия 1.0, Math Soft Inc., США). Проверку опытных данных на нормальное распределение проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Поскольку распределение было нормальным (p = 0.135), то различия исходных величин параметров венозной и системной гемодинамики проверяли с использованием парного t-критерия Стьюдента [19, 20]. Гипотезу отличий сдвигов исследуемых показателей от нуля проверяли с использованием t критерия Стьюдента [19, 20]. За нулевой уровень принимали исходные значения показателей или фон после применения бета-блокаторов и метилдофы. Вместе с тем, учитывая малые размеры выборки, для дополнительной проверки правомерности применения t критерия нами также был проведен анализ различий величин исследуемых гемодинамических показателей с использованием непараметрического критерия Уилкоксона [19]. Достоверными считали отличия при p < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходные значения исследуемых гемодинамических параметров в горизонтальном положении животных в проведенных сериях экспериментов представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Исходные значения венозной и системной гемодинамики у кроликов в горизонтальном положении

Показатель, размерность	Исходные значения показателей
	I серия n = 6	II серия n = 6	III серия n = 5
Кровоток в краниальной вене, мл/мин	19 ± 3	23 ± 5	22 ± 8
Кровоток в каудальной вене, мл/мин	143 ± 10	162 ± 18	165 ± 21
Венозный возврат, мл/мин	162 ± 13	185 ± 11	187 ± 10
Сердечный выброс, мл/мин	167 ± 23	192 ± 18	190 ± 16
Среднее артериальное давление, мм рт.ст.	98 ± 4	102 ± 5	92 ± 3
Частота сердечных сокращений, уд/мин	258 ± 7	255 ± 8	235 ± 7
Общее периферическое сопротивление сосудов, дин×с×см-5	782 ± 38	708 ± 35	645 ± 24

Значения показателей представлены в виде M ± m, где М – средняя арифметическая значений показателей, m – стандартная ошибка среднего значения, n – количество животных.

 

Из данных табл. 1 следует, что между исходными величинами исследуемых показателей системной гемодинамики у животных в 3 сериях опытов практически не было статистически достоверных различий. Так, например, для величин артериального давления у животных I и II серий, соответственно 98 ± 4 мм рт.ст. и 102 ± 5 мм рт.ст., t-критерий составил –1.21, p = 0.25, при анализе различий с помощью не параметрического критерия Уилкоксона p = 0.12.

В таблице 2 представлены данные о характере изменений гемодинамических параметров относительно исходного уровня у кроликов, находящихся в горизонтальном положении, после внутривенного введения бета-блокаторов и метилдофы.

 

Таблица 2. Направленность и величина изменений венозной и системной гемодинамики у кроликов в горизонтальном положении в ответ на применение пропранолола, бисопролола и метилдофы

Показатель	Изменение показателей в процентах относительно исходного уровня после применения:
	пропранолола I серия n = 6	бисопролола II серия n = 6	метилдофы III серия n = 5
Кровоток в краниальной вене	–5 ± 3	–9 ± 2*	–13 ± 4*
Кровоток в каудальной вене	–15 ± 4*	–3 ± 1	–5 ± 2
Венозный возврат	–14 ± 3*	–4 ± 1	–7 ± 2*
Сердечный выброс	–8 ± 2*	–4 ± 2	–14 ± 6*
Среднее артериальное давление	–9 ± 3*	–8 ± 2*	–24 ± 6*
Частота сердечных сокращений	–22 ± 6*	–17 ± 3*	–6 ± 2
Общее периферическое сопротивление сосудов	–1 ± 4	–3 ± 2	–12 ± 4*

Изменения показателей в процентах представлены в виде M ± m, где М — средняя арифметическая значений показателей, m — стандартная ошибка среднего значения. Цифры со знаком (–) — снижение показателя; * – p < 0.05. Отсутствие звездочки — недостоверные изменения показателя, n – количество животных.

 

Из данных этой таблицы следует, что при внутривенном введении пропранолола и бисопролола снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений было примерно одинаковым. Однако на фоне применения блокатора β_1,2-адренорецепторов пропранолола кровоток в каудальной полой вене снижался больше, чем в краниальной. В ответ на внутривенное применение β₁-блокатора бисопролола и метилдофы кровоток в каудальной полой вене снижался в меньшей степени, чем в краниальной (табл. 2). Это могло быть обусловлено сохраняющимися в первом случае констрикторными реакциями сосудов региона каудальной полой вены при активации симпатическими нервами α₁-адренорецепторов.

Доказательством этого предположения явились опыты с применением метилдофы, в которых депрессорные сдвиги артериального давления были обусловлены снижением общего периферического сопротивления сосудов, а также сердечного выброса в результате уменьшения венозного возврата и некоторого снижения (на –6 ± 2%, p > 0.05) частоты сердечных сокращений (табл. 2).

Следует отметить, что в проведенных опытах при постуральных воздействиях у кроликов в I–III сериях до применения указанных выше препаратов, сдвиги исследуемых гемодинамических показателей были примерно одинако выми. Так, на 4 с ортостаза артериальное давление у животных I серии опытов снижалось на –32 ± 3% (p < 0.01) относительно исходного уровня, т. е. с 98 ± 4 мм рт.ст. до 67 ± 7 мм рт.ст. Важно отметить, что при анализе различий этих величин с помощью t-критерия, p = 0.002, а с помощью непараметрического критерия Уилкоксона p = 0.0187, что свидетельствует о правомерности применения t-критерия Стьюдента, который и был использован нами в дальнейшем.

У кроликов II и III серий экспериментов на 4 с ортостатического воздействия артериальное давление уменьшалось соответственно на —31 ± 4% (p < 0.01) и –30 ± 2 % (p < 0.01) относительно уровня при горизонтальном положении животных. Поэтому далее в тексте и в табл. 3–5 приведены данные изменений параметров венозной и системной гемодинамики, относительно значений при горизонтальном положении животных, указанных в табл. 1, только для кроликов I серии опытов.

 

Таблица 3. Изменения показателей венозной и системной гемодинамики у кроликов I серии (n = 6) при орто- и антиортостатическом воздействиях до применения пропранолола, бисопролола и метилдофы

Показатель	Ортостатическое воздействие		Антиортостатическое воздействие
	4 с	20 с	4 с	20 с
Кровоток в краниальной вене	–15 ± 4*	–32 ± 7*	–20 ± 6*	16 ± 5*
Кровоток в каудальной вене	–39 ± 8*	–20 ± 4**	26 ± 5*	2 ± 4
Венозный возврат	–37 ± 8*	–22 ± 3**	20 ± 3*	2 ± 5
Сердечный выброс	–22 ± 4*	–13 ± 4*	5 ± 2	3 ± 4
Среднее артериальное давление	–32 ± 3**	–18 ± 5*	4 ± 6	22 ± 7*
Частота сердечных сокращений	10 ± 2*	5 ± 1*	–9 ± 3*	1 ± 2
Общее периферическое сопротивление сосудов	–14 ± 5*	–6 ± 3	–2 ± 2	13 ± 4*

Изменения показателей представлены в процентах относительно значений при горизонтальном положении животных в виде M ± m, где М — средняя арифметическая значений показателей, m — стандартная ошибка среднего значения. Цифры со знаком (–) — снижение показателя; * — p < 0.05; ** — p < 0.01, n — количество животных.

 

Таблица 4. Характер и величина изменений показателей венозной и системной гемодинамики у кроликов при ортостатической пробе на фоне применения пропранолола, бисопролола и метилдофы

Показатель	Изменение гемодинамических показателей на 20 с ортостатического воздействия относительно значений при горизонтальном положении
	До применения препаратов	На фоне внутривенного введения
		пропранолола I серия n = 6	бисопролола II серия n = 6	метилдофы III серия n = 5
Кровоток в краниальной вене	–32 ± 7*	–26 ± 7*	–42 ± 6**	–16 ± 5*
Кровоток в каудальной вене	–20 ± 4**	–36 ± 8*	–48 ± 9*	–9 ± 2*
Венозный возврат	–22 ± 3**	–34 ± 6*	–48 ± 9*	–10 ± 3*
Сердечный выброс	–13 ± 4*	–13 ± 3*	–46 ± 4**	–22 ± 9*
Среднее артериальное давление	–18 ± 5*	–24 ± 5*	–28 ± 4*	–18 ± 3*
Частота сердечных сокращений	5 ± 1*	0 ± 2	0 ± 2	0 ± 2
Общее периферическое сопротивление сосудов	–6 ± 3	–12 ± 3*	14 ± 3*	7 ± 5

Изменения показателей представлены в процентах к исходному уровню (во 2 столбце) и к фону после применения препаратов (3–5 столбцы) в виде M ± m, где М — средняя арифметическая значений показателей, m — стандартная ошибка среднего значения. Цифры со знаком (–) — снижение показателя; * — p < 0.05; ** — p < 0.01. Отсутствие звездочки – недостоверные изменения показателя. n – количество животных.

 

Таблица 5. Направленность и величина изменений показателей венозной и системной гемодинамики у кроликов при антиортостатической пробе на фоне применения пропранолола, бисопролола и метилдофы

Показатель	Изменение гемодинамических показателей на 20 с антиортостатического воздействия относительно значений при горизонтальном положении
	До применения препаратов	На фоне внутривенного введения:
		пропранолола I серия n = 6	бисопролола II серия n = 6	метилдофы III серия n = 5
Кровоток в краниальной вене	16 ± 5*	5 ± 3	51 ± 11*	42 ± 16*
Кровоток в каудальной вене	2 ± 4	13 ± 4*	11 ± 3*	–3 ± 4
Венозный возврат	2 ± 5	11 ± 3*	18 ± 5*	6 ± 3
Сердечный выброс	3 ± 4	1 ± 3	13 ± 4*	32 ± 12*
Среднее артериальное давление	22 ± 7*	17 ± 4*	21 ± 3**	28 ± 3**
Частота сердечных сокращений, уд/мин	1 ± 2	0 ± 2	0 ± 2	0 ± 2
Общее периферическое сопротивление сосудов	13 ± 4*	17 ± 4*	7 ± 3	–9 ± 5

Обозначения те же, что в табл. 4.

 

Из данных табл. 3 следует, что до применения бета-блокаторов и метилдофы у кроликов при ортостатическом воздействии на 4 с кровотоки в каудальной и краниальной полых венах уменьшались соответственно на –39 ± 8% (p < 0.05) и –15 ± 6% (p < 0.05). Однако к 20 с ортостаза кровоток в каудальной вене был снижен на –20 ± 4% (p < 0.05), т. е. он возрос по сравнению с величиной на 4 с, а кровоток в краниальной полой вене снижался на –32 ± 7 % (p < 0.05), т. е. уменьшился по сравнению с его величиной на 4 с (табл. 3). Можно поэтому полагать, что при ортостатическом воздействии проявляются механизмы перераспределений кровотоков в бассейнах указанных вен.

В опытах также было отмечено, что на 4 с ортостаза артериальное давление снижалось на –32 ± 3% (p < 0.01), однако к 20 с ортостаза его депрессорные сдвиги составляли –18 ± 5 %, т. е. оно возросло по сравнению с его значением на 4 с. Аналогичная закономерность отмечена и для величин венозного возврата, сердечного выброса и расчетного показателя общего периферического сопротивления сосудов (табл. 3). Это свидетельствует о проявлении компенсаторных реакций системы кровообращения. Частота сердечных сокращений на 4 с возрастала на 10 ± 2% (p < 0.05) относительно значений при горизонтальном положении животных, а к 20 с ее прирост составил 5 ± 1% (p < 0.05), т. е. она несколько уменьшилась.

В ответ на антиортостатическое воздействие на 4 с сдвиги артериального давления, сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов были недостоверными (табл. 3). Однако кровоток в каудальной полой вене возрастал на 26 ± 5% (p < 0.05), тогда как кровоток в краниальной вене уменьшался на –20 ± 7% (p < 0.05), что можно объяснить взаимовлиянием встречных потоков. При этом венозный возврат увеличивался на 20 ± 3% (p < 0.05), а частота сердечных сокращений снижалась на –9 ± 3% (p < 0.05) относительно значений при горизонтальном положении животных. К 20 с антиортостатического воздействия артериальное давление возрастало на 22 ± 7% (p < 0.05), общее периферическое сопротивление сосудов — на 13 ± 4% (p < 0.05), а сердечный выброс — не изменялся. Вместе с тем, кровоток в каудальной полой вене снизился практически до исходных значений (сдвиги на 2 ± 4% были не достовер ными (p > 0.05), тогда как кровоток в краниальной полой вене, напротив, возрастал на 16 ± 5% (p < 0.05). Следовательно, как и в условиях ортостаза, при антиортостазе к 20 с имело место перераспределение кровотоков в бассейнах указанных вен. Частота сердечных сокращений в указанное время была близка к исходной, т. е. она возросла по сравнению с величиной на 4 с антиортостаза (табл.3). Таким образом, данные опытов свидетельствуют, что уже к 20 с постуральных воздействий проявляются рефлекторные реакции сердца и сосудов. Нами поэтому был проведен анализ изменений исследуемых гемодинамических параметров в ответ на ортостаз и антиортостаз после применения пропранолола, бисопролола и метилдофы в указанное время.

В табл. 4 представлены величины изменений показателей венозной и системной гемодинамики на 20 с ортостатического воздействия у кроликов до и после внутривенного введения пропранолола, бисопролола и метилдофы.

Из данных табл. 4 следует, что при ортостазе в условиях применения метилдофы артериальное давление снижалось на –18 ± 3% (p < 0.05), т. е. на такую же величину, как и у кроликов в исходном состоянии (табл.4). При ортостатическом воздействии на фоне внутривенного введения пропранолола и бисопролола депрессорные сдвиги артериального давления составляли соответственно –24 ± 5% (p < 0.05) и –28 ± 4% (p < 0.05), т. е. были примерно одинаковыми, хотя и несколько больше, чем у кроликов в исходном состоянии. Вместе с тем, как при ортостазе исходно, так и на фоне применения метилдофы, кровоток в краниальной полой вене уменьшался в несколько большей степени, чем в каудальной, тогда как в условиях ортостатического воздействия на фоне применения пропранолола и бисопролола кровотоки в краниальной и каудальной полых венах снижались примерно в равной степени (табл.4).

В опытах также был отмечен факт дисбаланса величин сердечного выброса и венозного возврата, за исключением ортостаза на фоне применения бисопролола, когда дисбаланса не было. При ортостазе исходно, а также на фоне применения пропранолола сердечный выброс снижался менее выраженно, чем венозный возврат, т. е. величина сердечного выброса была больше, чем венозного возврата. В случае же ортостаза в условиях действия метилдофы, напротив, сердечный выброс был меньше, чем венозный возврат (табл. 4). Полученные данные позволяют полагать о различиях сдвигов емкостной функции легочных сосудов при ортостатической пробе на фоне применения этих препаратов.

Результаты опытов, в которых проводили антиортостатическое воздействие на фоне действия бета-блокаторов и метилдофы, представлены в табл. 5.

Из данных табл. 5 следует что исходно, т. е. до применения указанных выше препаратов, на 20 с антиортостатического воздействия сдвиги венозного возврата (2 ± 5%) и кровотока в ка удальной полой вене (2 ± 4%) были статистически недостоверными (p > 0.05), хотя при этом кровоток в краниальной полой вене возрастал на 16 ± 5% (p < 0.05). К 20 с антиортостаза прессорные сдвиги артериального давления исходно и в условиях применения указанных препаратов, были примерно одинаковыми и составляли 22–28%. Вместе с тем, обратил на себя внимание факт увеличения кровотока в каудальной вене на 11–13% (за исключением применения метилдофы), чего не было отмечено на 20 с антиортостаза исходно, т.е. до применения этих препаратов (табл.5). Особо следует отметить, что на фоне применения бисопролола и метилдофы при антиортостатическом воздействии в указанное время выраженно возрастал кровоток в краниальной вене (соответственно на 51 ± 11 % (p < 0.05) и 42 ± 16 %, p < 0.05), тогда как исходно в ответ на антиортостаз прирост этого показателя составлял 16 ± 5 %, p < 0.05) (табл. 5).

Важно подчеркнуть также, что до применения на бета-блокаторов и метилдофы на 20 с антиортостатического воздействия величины сердечного выброса и венозного возврата были близки к таковым при горизонтальном положении животных (их сдвиги на 3 ± 4 % и 2 ± 5% были статистически недостоверными (p > 0.05)). При антиортостазе на фоне применения бисопролола эти показатели возрастали на 13–18%, т.е. дисбаланс их величин практически отсутствовал, как и в случае ортостаза (табл. 4 и 5). Однако при антиортостазе в условиях применения пропранолола величина сердечного выброса была меньше, чем венозного возврата. На фоне же действия метилдофы при антиортостатическом воздействии сердечный выброс, напротив, возрастал в большей степени, чем венозный возврат (табл. 5). Следовательно, дисбаланс величин указанных показателей был противоположен таковому в ответ на ортостатическое воздействие (табл. 4). Можно поэтому полагать, что и при антиортостатическом воздействии в условиях применения указанных препаратов также имели место различия в сдвигах емкостной функции сосудов малого круга кровообращения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При изучении влияния ортостатического и антиортостатического воздействий на систему кровообращения в современных физиологических и клинических исследованиях, как правило, измеряют венозный и артериальный кровоток у человека ультразвуковыми методами [21, 22]. Кроме того, применяется математическое моделирование сдвигов системной гемодинамики при постуральных нагрузках [23, 24]. Однако эти исследования не позволяют в полной мере изучать механизмы регуляции системы кровообращения в указанных условиях, и, тем более, проводить поиск новых лекарственных средств для лечения гемодинамических нарушений. При изучении постуральных воздействий на животных традиционно оценивают сдвиги артериального давления и частоты сердечных сокращений [12, 13, 25, 26], поскольку непрерывное измерение кровотоков в полых венах, а также сердечного выброса представляет сложную методическую задачу. В проведенном нами исследовании впервые проведен сравнительный анализ изменений не только артериального давления, но и кровотоков в каудальной и краниальной полых венах, венозного возврата, а также сердечного выброса у кроликов при орто- и антиортостатическом воздействиях на фоне внутривенного введения пропранолола, бисопролола и метилдофы — препаратов, применяющихся для лечения гиперадренергической формы синдрома постуральной тахикардии.

Как отмечено выше, исходно, т.е. до применения указанных выше препаратов, при ортостазе на 4 с артериальное давление снижалось на –32 ± 3% (p < 0.01) в результате уменьшения сердечного выброса и венозного возврата соответственно на –22 ± 4% (p < 0.05) и –37 ± 8% (p < 0.05), а также общего периферического сопротивления сосудов на –14 ± 5% (p < 0.05) по сравнению с их величинами при горизонтальном положении животных. Однако к 20 с ортостаза снижение артериального давления составило –18 ± 5% (p < 0.05), сердечного выброса и венозного возврата соответственно –13 ± 4% (p < 0.05) и –22 ± 3% (p < 0.05) Величина общего периферического сопротивления сосудов была близка к исходной (сдвиги на –6 ± 3% были статистически недостоверными, p > 0.05), а частота сердечных сокращений возрастала на 10 ± 2% (p < 0.05). Следовательно, в указанное время величины указанных показателей были больше, чем на 4 с ортостаза, что свидетельствует о проявлении компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы.

Из литературы хорошо известно, что в ответ на ортостатическое воздействие при уменьшении венозного возврата, сердечного выброса и артериального давления имеет место возбуждение барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, что приводит к активации симпатической нервной системы. В результате повышается общее периферическое сопротивление сосудов, частота сердечных сокращений, сократимость миокарда, а также имеет место мобилизация центрального объема крови из легких, что компенсирует снижение венозного притока [27, 28]. О сдвигах емкостной функции сосудов малого круга кровообращения в указанных условиях свидетельствовало отмеченное в проведенных нами экспериментах превалирование величины сердечного выброса над венозным возвратом (соответственно –13 ± 4%, p < 0.05 и –22 ± 3%, p < 0.05), т.е. их дисбаланс. Таким образом, используемая нами модель ортостаза на кроликах была приемлемой для анализа механизмов изменений системной гемодинамики несмотря на то, что условия вскрытия грудной клетки и искусственной вентиляции легких не являются полностью физиологическими.

Моделирование антиортостатического воздействия также применяется на кроликах [29, 30]. Например, в работе [29] показано, что антиортостатическое воздействие при угле наклона стола –45° не вызывало у животных достоверных сдвигов мозгового кровотока. В исследовании [30] установлено, что в условиях антиортостаза у кроликов среднее артериальное давление и кровоток в сонной артерии достоверно не изменялись, частота сердечных сокращений уменьшалась, тогда как внутриглазное давление возрастало. В работе [31] на испытуемых людях-добровольцах также показано, что антиортостатическое воздействие сопровождается повышением внутриглазного давления.

В проведенных нами экспериментах на 4 с антиортостаза изменения артериального давления, сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов были не достоверными. Однако при этом кровоток в каудальной вене возрастал на 26 ± 5% (p < 0.05), тогда как кровоток в краниальной вене уменьшался на –20 ± 7% (p < 0.05), что можно объяснить взаимовлиянием встречных потоков. Суммарный венозный возврат крови к сердцу возрастал на 20 ± 3% (p < 0.05). Таким образом, в указанное время было отмечено превалирование величины венозного возврата над сердечным выбросом, т. е. дисбаланс указанных показателей, что могло свидетельствовать о депонировании крови в легких. Вместе с тем, к 20 с антиортостаза величины указанных показателей были близки к исходным при горизонтальном положении животных, тогда как артериальное давление возрастало на 22 ± 7% (p < 0.05), а кровоток по краниальной вене — на 16 ± 5% (p < 0.05). Кровоток же по каудальной вене возвращался к исходным значениям (табл. 5). Следовательно, в отличие от ортостатического воздействия, когда кровотоки в краниальной и каудальных венах одновременно уменьшались, при антиортостазе имело место изменения характера сдвигов кровотоков в краниальной и каудальной полых венах: первоначальное возрастание кровотока в каудальной вене сменилось его возвращением к исходным значениям, а снижение кровотока в краниальной вене — возрастанием.

Из литературы известно, что антиортостаз способствует повышению артериального давления в верхней половине туловища в результате гидростатического эффекта и перемещения крови к голове при увеличении венозного притока. В результате активируются барорецепторы, что сопровождается снижением активности симпатической нервной системы [32]. Однако в исследовании [33] на человеке методами магнитно-резонансной томографии показано, что при антиортостазе (угол наклона –6°, –12° и –18°) в течение 4.5 ч кровоток во внутренней сонной артерии и отток крови по внутренним яремным и вертебральным венам уменьшались. Аналогичные результаты были получены и в работе [34]. Вместе с тем, в работе [35] методами траскраниальной допплеровской сонографии установлено, что в ответ на антиортостатическое воздействие в течение 10 мин (угол наклона стола –10º и –30°) мозговой кровоток не изменялся, что, по мнению авторов, свидетельствует о механизмах его ауторегуляции. Таким образом, неинвазивные инерционные методы исследований изменений мозгового кровотока у человека в ответ на антиортостатическое воздействие не позволяют ответить на вопрос о механизмах его регуляции при более быстрых изменениях положения тела.

Поэтому нами были проведены дополнительные опыты, в которых измеряли кровоток в правой сонной артерии. Их результаты показали, что при антиортостазе у кроликов указанный показатель возрастал практически на такую же величину, что и кровоток в краниальной полой вене. Следовательно, возрастание кровотока в последней в условиях антиортостатического воздействия явилось следствием увеличения кровотока в сонной артерии, т. е. притока крови к головному мозгу. В работе [36] показано, что после 8-дневного антиортостатического воздействия (угол наклона стола –45°) констрикторные ответы базилярных артерий в ответ на применение норадреналина уменьшались. Можно, однако, полагать, что в проведенных нами экспериментах увеличение кровотока в правой сонной артерии и соответствующее этому возрастание кровотока в краниальной вене у кроликов на 20 с антиортостаза было обусловлено снижением активности симпатической нервной системы в ответ на активацию барорецепторов на фоне увеличения кровотока в каудальной полой вене и повышения артериального давления.

Внутривенное введение пропранолола и бисопролола, вызывая снижение частоты сердечных сокращений, приводило к уменьшению сердечного выброса и артериального давления, тогда как общее периферическое сопротивление сосудов не изменялось. В случае же применения метилдофы, как отмечено выше, снижение артериального давления было обусловлены уменьшением общего периферического сопротивления сосудов, а также сердечного выброса, в результате уменьшения венозного возврата и некоторого снижения (на –6 ± 2 %, p > 0.05) частоты сердечных сокращений (табл. 2). Полученные результаты согласуются с данными литературы [37–39].

Результаты проведенных опытов показали, что на фоне применения метилдофы при ортостазе артериальное давление уменьшалось на такую же величину, как и в исходном состоянии животных. При этом кровотоки в краниальной и каудальной венах, а также суммарный венозный возврат снижались в меньшей степени, чем исходно (табл. 4). В физиологической литературе имеются сведения, что ортостатическое воздействие у крыс (угол наклона 90º) в условиях действия метилдофы не вызывало изменений реакций сердца и сосудов по сравнению с исходными, т.е. до применения указанного препарата [40]. Однако, в обзорной клинической работе [41] представлены данные, что применение метилдофы у человека может вызывать ортостатическую гипотензию. Вместе с тем, нельзя исключить, что отмеченные в наших опытах эффекты метилдофы (меньшее снижение венозного кровотока и венозного возврата) могут быть обусловлены не только ее центральным действием на тормозные пресинаптические α₂-рецепторы симпатических нейронов, но также и на постсинаптические α₂-рецепторы гладкомышечных клеток сосудов, активация которых вызывает вазоконстрикцию [42]. Однако для проверки этого предположения необходимо проведение дополнительных исследований.

В ответ на ортостатическое воздействие у кроликов имело место различие характера дисбаланса величин сердечного выброса и венозного возврата (табл. 4). При ортостазе исходно, а также на фоне применения пропранолола сердечный выброс снижался в меньшей степени, чем венозный возврат, что могло свидетельствовать о мобилизации центрального резерва крови из легких в ответ на активацию симпатической нервной системы [27, 28]. В случае же ортостатического воздействия в условиях действия метилдофы, напротив, сердечный выброс уменьшался более выраженно, чем венозный возврат, что могло быть результатом депонирования крови в легких на фоне снижения активности симпатической нервной системы.

На 20 с антиортостатического воздействия в условиях внутривенного введения пропранолола и бисопролола у животных отмечено увеличение кровотока в каудальной вене, чего не было при антиортостазе исходно, т. е. до применения указанных препаратов (табл. 5). Это могло быть обусловлено ослаблением констрикторных симпатических влияний на артериальные сосуды региона указанной вены. В физиологической литературе имеются сведения, что блокада β₁-рецепторов уменьшает высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний [43]. Вместе с тем в ответ на антиортостаз в условиях действия бисопролола и метилдофы более выраженно возрастал кровоток в краниальной полой вене по сравнению с его приростом у кроликов исходно, т. е. до применения этих препаратов (табл. 5). Как отмечено выше, исходно при антиортостазе увеличение кровотока в краниальной полой вене было следствием возрастания кровотока в правой сонной артерии в результате снижения активности симпатической нервной системы в ответ на активацию барорецепторов на фоне увеличения кровотока в каудальной полой вене и повышения артериального давления. Можно поэтому полагать, что выраженное увеличения кровотока в краниальной полой вене при антиортостазе на фоне применения бисопролола и метилдофы явилось результатом значительного ослабления симпатических констрикторных влияний на артериальные сосуды головного мозга.

В опытах было также отмечено, что при антиортостазе в условиях применения пропранолола величина сердечного выброса была меньше, чем венозного возврата (табл. 5), что могло свидетельствовать о депонировании крови в легких на фоне снижения констрикторных влияний симпатических нервов. При антиортостатическом воздействии на фоне действия метилдофы сердечный выброс, напротив, возрастал в большей степени, чем венозный возврат (табл. 5), что, по-видимому, явилось результатом мобилизации центрального резерва крови из легких. Как отмечено выше, метилдофа могла активировать постсинаптические α₂-рецепторы гладкомышечных клеток легочных сосудов, вызывая вазоконстрикцию. Следовательно, дисбаланс величин указанных показателей был противоположен таковому в ответ на ортостатическое воздействие (табл. 4). Можно поэтому полагать, что при постуральных нагрузках в условиях применения указанных препаратов имели место различия в сдвигах емкостной функции сосудов малого круга кровообращения.

Вместе с тем, рассматривая механизмы изменений легочного кровотока в указанных условиях нельзя также исключить сдвигов фильтрационно-абсорбционного равновесия, капиллярного гидростатического давления и коэффициента капиллярной фильтрации. Однако сведения об их изменениях при постуральных нагрузках в литературе практически отсутствуют. Лишь в работе [44] при измерении легочного кровотока в условиях антиортостаза у человека (наклон стола –30º) авторы предположили, что гетерогенность указанного показателя может быть результатом увеличения капиллярного гидростатического давления.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что у кроликов на 20 с ортостатического воздействия артериальное давление, сердечный выброс и венозный возврат снижались, тогда как при антиортостазе на 20 с артериальное давление повышалось, а величины сердечного выброса и венозного возврата были близки к исходным. Вместе с тем, при орто- и антиортостатических воздействиях отмечены разнонаправленные сдвиги кровотоков в краниальной и каудальных полых венах. При ортостазе эти показатели уменьшались, а при антиортостазе первоначальное (на 4 с) возрастание кровотока в каудальной вене сменилось его возвращением к исходной величине, а снижение кровотока в краниальной вене — возрастанием.

Снижение артериального давления в ответ на применение пропранолола и бисопролола, было обусловлено уменьшением сердечного выброса на фоне отрицательных хронотропных эффектов сердца. В случае внутривенного введения метилдофы депрессорные сдвиги артериального давления явились следствием уменьшения общего периферического сопротивления сосудов, а также сердечного выброса, в результате снижения венозного возврата. Однако на фоне применения блокатора β_1,2-адренорецепторов пропранолола кровоток в каудальной полой вене снижался больше, чем в краниальной. В ответ на внутривенное применение β₁-блокатора бисопролола и метилдофы кровоток в каудальной полой вене снижался в меньшей степени, чем в краниальной.

Уменьшение артериального давления при ортостазе исходно, а также после внутривенного введения пропранолола, бисопролола и метилдофы было примерно одинаковым. Вместе с тем, при ортостазе исходно и на фоне применения метилдофы кровоток в краниальной полой вене снижался более выраженно, чем в каудальной, тогда как в условиях ортостатического воздействия на фоне применения пропранолола и бисопролола кровотоки в краниальной и каудальной полых венах уменьшались примерно в равной степени. При антиортостазе исходно и на фоне внутривенного введения указанных выше препаратов прессорные сдвиги артериального давления были примерно одинаковыми. Однако после применения пропранолола и бисопролола на 20 с антиортостаза у кроликов кровоток в каудальной полой вене увеличивался, тогда как исходно при антиортостазе сдвиги этого показателя были недостоверными. Кровоток в краниальной полой вене в ответ на антиортостатическое воздействие на фоне применения бисопролола и метилдофы возрастал более выраженно по сравнению с его приростом у кроликов исходно. Следовательно, при постуральных нагрузках в условиях применения пропранолола, бисопролола и метилдофы имеют место различия механизмов перераспределения кровотоков в бассейнах краниальной и каудальной полых вен.

ВКЛАДЫ АВТОРОВ

Идея работы и планирование эксперимента (В.И.Е., Т.В.С., М.В.К.), проведение экспериментов (В.И.Е., И.З.П., Т.П.Б.), статистическая обработка данных (В.И.Е., И.З.П., Т.В.С., М.В.К.), написание и редактирование рукописи (В.И.Е., И.З.П., М.В.К.).

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена в рамках темы FGWG-2022-0006 гос. задания Минобрнауки Российской Федерации.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Все манипуляции с животными проводились в соответствии с принципами Базельской декларации при одобрении биоэтического комитета Института экспериментальной медицины (Протокол № 3/19 от 25.04.2019 г.).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

About the authors

V. I. Evlakhov

Institute of Experimental Medicine; 1-st St-Petersburg IP Pavlov State Medical University

Author for correspondence.
Email: viespbru@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

T. P. Berezina

Institute of Experimental Medicine

Email: viespbru@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

T. V. Sergeev

Institute of Experimental Medicine

Email: viespbru@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

M. V. Kuropatenko

Institute of Experimental Medicine

Email: viespbru@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

I. Z. Poyassov

Institute of Experimental Medicine

Email: viespbru@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files