Role of desmoglein-3 protein domains in the pathogenesis of pemphigus

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Pemphigus is a group of autoimmune bullous dermatoses that affect the skin and/or mucous membranes, potentially fatal outcome. The most common clinical form is pemphigus vulgaris (PV) which is characterized by IgG circulating in the blood and fixed in the epidermis directed against desmoglein-3 (Dsg3) in mucosal lesions and against desmoglein-1 (Dsg1) in skin lesions. The extracellular part of Dsg3 consists of five domains (EC1–EC5) which ensure strong adhesion between adjacent molecules of neighboring cells. The important role of Dsg3 and its individual extracellular domains, primarily EC1 and EC2, in initiating the autoimmune process and generating the clinical phenotype of the disease is described. Variability of antibody pathogenicity depending on its domain specificity may be used as a marker for assessing the prognosis of the disease, and it also opens up new opportunities for developing targeted therapeutic strategies.

About the authors

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Lyudmila F. Znamenskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-code: 9552-7850

MD, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Girko

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: katrin_45_34@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7723-8701
SPIN-code: 9506-0978

Junior Research Associate

Russian Federation, Moscow

Vadim V. Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723

MD, Dr. Sci. (Med.), Senior Research Associate

Russian Federation, Moscow

Ekaterina S. Kuklina

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: ekaterina.kuklina.00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8923-2228

Clinical Resident

Russian Federation, Moscow

References

  1. Stanley JR. Pemphigus. In: Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF. (eds) Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 8th ed. Vol. 2. N.Y.: MacGraw-Hill; 2012. P. 606–614.
  2. Hertl M. Autoimmune diseases of the skin: pathogenesis, diagnosis, management. 3rd ed. N.Y.: Springer Wien; 2011. P. 593.
  3. Махнева Н.В., Теплюк Н.П., Белецкая Л.В. Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней. М.: Издательские решения; 2016. С. 308. [Mahneva NV, Tepluk NP, Beletskaya LV. Autoimmune pemphigus. From the origins of development to the present day. Moscow: Publishing solutions; 2016. P. 308. (In Russ.)]
  4. Porro AM, Seque CA, Ferreira MCC, Enokihara MMSES. Pemphigus vulgaris. An Bras Dermatol. 2019;94(3):264–278. doi: 10.1590/abd1806-4841.20199011
  5. Rosi-Schumacher M, Baker J, Waris J, Seiffert-Sinha K, Sinha AA. Worldwide epidemiologic factors in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Front Immunol. 2023;14:1159351. doi: 10.3389/fimmu.2023.1159351
  6. Amber KT, Valdebran M, Grando SA. Non-Desmoglein Antibodies in Patients with Pemphigus Vulgaris. Front Immunol. 2018;9:1190 doi: 10.3389/fimmu.2018.01190
  7. Amber KT, Staropoli P, Shiman MI, Elgart GW, Hertl M. Autoreactive T cells in the immune pathogenesis of pemphigus vulgaris. Exp Dermatol. 2013;22(11):699–704. doi: 10.1111/exd.12229
  8. Burns T, Breathnachet S, Cox N, Griffiths CEM. Rook’s textbook of dermatology. N.J.: John Wiley & Sons; 2008. P. 4192.
  9. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology. 3rd ed. Vol. 1. Philadelphia: Elsevier; 2012. P. 469–471.
  10. Карамова А.Э., Знаменская Л.Ф., Городничев П.В., Краснова К.И., Плотникова Е.Ю., Нефедова М.А., и др. Эффективность применения ритуксимаба в лечении пациентов с вульгарной пузырчаткой. Вестник дерматологии и венерологии. 2024;100(5):68–78. [Karamova AE, Znamenskaya LF, Gorodnichev PV, Krasnova KI, Plotnikova EU, Nefedova MA, et al. Effectiveness of rituximab in the treatment of patients with pemphigus vulgarus. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2024;100(5):68–78. (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv16803
  11. Абрамова Т.В., Шпилевая М.В., Кубанов А.А. Новый твердофазный иммуносорбент для селективного связывания аутоантител к десмоглеину 3 типа у больных вульгарной пузырчаткой. Acta Naturae. 2020;12(2):63–69. [Abramova TV, Spilevaya MV, Kubanov AA. A New Solid-Phase Immunosorbent for Selective Binding of Desmoglein 3 Autoantibodies in Patients with Pemphigus Vulgaris. Acta Naturae. 2020;12(2):63–69. (In Russ.)] doi: 10.32607/actanaturae.10893
  12. Harman KE, Seed PT, Gratian MJ, Bhogal BS, Challacombe SJ, Black MM. The severity of cutaneous and oral pemphigus is related to desmoglein 1 and 3 antibody levels. Br J Dermatol. 2001;144(4):775–780. doi: 10.1046/j.1365-2133.2001.04132.x
  13. Кубанов А.А., Знаменская Л.Ф., Абрамова Т.В., Свищенко С.И. К вопросам диагностики истинной (акантолитической) пузырчатки. Вестник дерматологии и венерологии; 2014;90(6):121–130. [Kubanov AA, Znamenskaya LF, Abramova TV, Svishchenko SI. Revisited diagnostics of true (acantholytic) pemphigus. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2014;90(6):121–130. (In Russ.)] doi: 10.25208/0042-4609-2014-90-6-121-130
  14. Bhol K, Natarajan K, Nagarwalla N, Mohimen A, Aoki V, Ahmed AR. Correlation of peptide specificity and IgG subclass with pathogenic and nonpathogenic autoantibodies in pemphigus vulgaris: a model for autoimmunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(11):5239–5243. doi: 10.1073/pnas.92.11.5239
  15. Jones CC, Hamilton RG, Jordon RE. Subclass distribution of human IgG autoantibodies in pemphigus. J Clin Immunol. 1988;8(1):43–49. doi: 10.1007/BF00915155
  16. Oloumi A, Le ST, Liu Y, Herbert S, Ji-Xu A, Merleev AA, et al. Pemphigus-Associated Desmoglein-Specific IgG1 and IgG4 Have a Dominant Agalactosylated Glycan Modification. J Invest Dermatol. 2024;144(11):2584–2587.e6. doi: 10.1016/j.jid.2024.03.044
  17. Sitaru C, Mihai S, Zillikens D. The relevance of the IgG subclass of autoantibodies for blister induction in autoimmune bullous skin diseases. Arch Dermatol Res. 2007;299(1):1–8. doi: 10.1007/s00403-007-0734-0
  18. Torzecka JD, Woźniak K, Kowalewski C, Waszczykowska E, Sysa-Jedrzejowska A, Pas HH, et al. Circulating pemphigus autoantibodies in healthy relatives of pemphigus patients: coincidental phenomenon with a risk of disease development? Arch Dermatol Res. 2007;299(5–6):239–243. doi: 10.1007/s00403-007-0760-y
  19. Golinski ML, Lemieux A, Maho-Vaillant M, Barray M, Drouot L, Schapman D, et al. The Diversity of Serum Anti-DSG3 IgG Subclasses Has a Major Impact on Pemphigus Activity and Is Predictive of Relapses after Treatment with Rituximab. Front Immunol. 2022;13:849790. doi: 10.3389/fimmu.2022.849790
  20. Kitajima Y. New insights into desmosome regulation and pemphigus blistering as a desmosome-remodeling disease. Kaohsiung J Med Sci. 2013;29(1):1–13. doi: 10.1016/j.kjms.2012.08.001
  21. Кубанова А.А., Карамова А.Э., Кубанов А.А. Поиск мишеней для таргетной терапии аутоимунных заболеваний в дерматологии. Вестник РАМН. 2015;70(2):159–164. [Kubanova AA, Karamova AE, Kubanov AA. Furute therapeutic targets in management of autoimmune skin diseases Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(2):159–164. (In Russ.)] doi: 10.15690/vramn.v70i2.1308
  22. Fuchs M, Foresti M, Radeva MY, Kugelmann D, Keil R, Hatzfeld M, et al. Plakophilin 1 but not plakophilin 3 regulates desmoglein clustering. Cell Mol Life Sci. 2019;76(17):3465–3476. doi: 10.1007/s00018-019-03083-8
  23. Tselepis C, Chidgey M, North A, Garrod D. Desmosomal adhesion inhibits invasive behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8064–8069. doi: 10.1073/pnas.95.14.8064
  24. Müller R, Svoboda V, Wenzel E, Gebert S, Hunzelmann N, Müller HH, et al. IgG reactivity against non-conformational NH-terminal epitopes of the desmoglein 3 ectodomain relates to clinical activity and phenotype of pemphigus vulgaris. Exp Dermatol. 2006;15(8):606–614. doi: 10.1111/j.1600-0625.2006.00451.x
  25. Brasch J, Harrison OJ, Honig B, Shapiro L. Thinking outside the cell: how cadherins drive adhesion. Trends Cell Biol. 2012;22(6):299–310. doi: 10.1016/j.tcb.2012.03.004
  26. Heupel WM, Zillikens D, Drenckhahn D, Waschke J. Pemphigus vulgaris IgG directly inhibit desmoglein 3-mediated transinteraction. J Immunol. 2008;181(3):1825–1834. doi: 10.4049/jimmunol.181.3.1825
  27. Payne AS, Ishii K, Kacir S, Lin C, Li H, Hanakawa Y, Tsunoda K, et al. Genetic and functional characterization of human pemphigus vulgaris monoclonal autoantibodies isolated by phage display. J Clin Invest. 2005;115(4):888–899. doi: 10.1172/JCI24185
  28. Tsunoda K, Ota T, Aoki M, Yamada T, Nagai T, Nakagawa T, et al. Induction of pemphigus phenotype by a mouse monoclonal antibody against the amino-terminal adhesive interface of desmoglein 3. J Immunol. 2003;170(4):2170–2178. doi: 10.4049/jimmunol.170.4.2170
  29. Yokouchi M, Saleh MA, Kuroda K, Hachiya T, Stanley JR, Amagai M, et al. Pathogenic epitopes of autoantibodies in pemphigus reside in the amino-terminal adhesive region of desmogleins which are unmasked by proteolytic processing of prosequence. J Invest Dermatol. 2009;129(9):2156–2166. doi: 10.1038/jid.2009.61
  30. Schmitt T, Hudemann C, Moztarzadeh S, Hertl M, Tikkanen R, Waschke J. Dsg3 epitope-specific signalling in pemphigus. Front Immunol. 2023;14:1163066. doi: 10.3389/fimmu.2023.1163066
  31. Hudemann C, Maglie R, Llamazares-Prada M, Beckert B, Didona D, Tikkanen R, et al. Human Desmocollin 3 — Specific IgG Antibodies Are Pathogenic in a Humanized HLA Class II Transgenic Mouse Model of Pemphigus. J Invest Dermatol. 2022;142(3 Pt B):915–923.e3. doi: 10.1016/j.jid.2021.06.017
  32. Cirillo N, Lanza M, De Rosa A, Femiano F, Gombos F, Lanza A. At least three phosphorylation events induced by pemphigus vulgaris sera are pathogenically involved in keratinocyte acantholysis. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008;21(1):189–195. doi: 10.1177/039463200802100121
  33. Tavakolpour S, Noormohammadi Z, Daneshpazhooh M, Gholami A, Mahmoudi H. IgG reactivity to different desmoglein-3 ectodomains in pemphigus vulgaris: novel panels for assessing disease severity. Front Immunol. 2024;15:1469937. doi: 10.3389/fimmu.2024.1469937
  34. Tsunoda K, Ota T, Aoki M, Yamada T, Nagai T, Nakagawa T, et al. Induction of pemphigus phenotype by a mouse monoclonal antibody against the amino-terminal adhesive interface of desmoglein 3. J Immunol. 2003;170(4):2170–2178. doi: 10.4049/jimmunol.170.4.2170
  35. Ларина Е.Н., Карасев В.С., Шпилевая М.В., Алиев Т.К., Бочкова О.П., Карамова А.Е., и др. Рекомбинантный фрагмент внеклеточного домена десмоглеина 3 человека, слитый с Fc-фрагментом человеческого IgG1, селективно адсорбирует аутореактивные антитела из сыворотки пациентов с пузырчаткой. Доклады Академии наук. 2022;507(6):708–712. [Larina EN, Karasev VS, Shpilevaya MV, Aliev TK, Bochkova OP, Karamova AE, et al. Recombinant fragment of the extracellular domain of human desmoglein 3 fused with the Fc-fragment of human IgG1 selectively adsorbs autoreactive antibodies from the sera of pemphigus patients. Doklady Akademii Nauk. 2022;507(6):708–712. (In Russ.)] doi: 10.31857/S0869565222060103
  36. Amagai M, Klaus-Kovtun V, Stanley JR. Autoantibodies against a novel epithelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion. Cell. 1991;67(5):869–877. doi: 10.1016/0092-8674(91)90360-b
  37. Saito M, Stahley SN, Caughman CY, Mao X, Tucker DK, Payne AS, et al. Signaling dependent and independent mechanisms in pemphigus vulgaris blister formation. PloS One. 2012;7(12):e50696. doi: 10.1371/journal.pone.0050696
  38. Seishima M, Esaki C, Osada K, Mori S, Hashimoto T, Kitajima Y. Pemphigus IgG, but not bullous pemphigoid IgG, causes a transient increase in intracellular calcium and inositol 1,4,5-triphosphate in DJM-1 cells, a squamous cell carcinoma line. J Invest Dermatol. 1995;104(1):33– 37. doi: 10.1111/1523-1747.ep12613469
  39. Esaki C, Seishima M, Yamada T, Osada K, Kitajima Y. Pharmacologic evidence for involvement of phospholipase C in pemphigus IgG-induced inositol 1,4,5-trisphosphate generation, intracellular calcium increase, and plasminogen activator secretion in DJM-1 cells, a squamous cell carcinoma line. J Invest Dermatol. 1995;105(3):329–333. doi: 10.1111/1523-1747.ep12319948
  40. Schmitt T, Waschke J. Autoantibody-specific signalling in pemphigus. Front Med (Lausanne). 2021;8:701809. doi: 10.3389/fmed.2021.701809
  41. Egami S, Yamagami J, Amagai M. Autoimmune bullous skin diseases, pemphigus and pemphigoid. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(4):1031–1047. doi: 10.1016/j.jaci.2020.02.013
  42. Strandmoe AL, Bremer J, Diercks GFH, Gostyński A, Ammatuna E, Pas HH, et al. Beyond the skin: B cells in pemphigus vulgaris, tolerance and treatment. Br J Dermatol. 2024;191(2):164–176. doi: 10.1093/bjd/ljae107
  43. Ellebrecht CT, Bhoj VG, Nace A, Choi EJ, Mao X, Cho MJ, et al. Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease. Science. 2016;353(6295):179–184. doi: 10.1126/science.aaf6756
  44. Schmidt E, Dähnrich C, Rosemann A, Probst C, Komorowski L, Saschenbrecker S, et al. Novel ELISA systems for antibodies to desmoglein 1 and 3: correlation of disease activity with serum autoantibody levels in individual pemphigus patients. Exp Dermatol. 2010;19(5):458–463. doi: 10.1111/j.1600-0625.2010.01069.x
  45. Van ATT, Nguyen TV, Huu SN, Thi LP, Minh PPT, Huu N, et al. Improving treatment outcome of pemphigus vulgaris on Vietnamese patients by using desmoglein elisa test. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(2):195–197. doi: 10.3889/oamjms.2019.003
  46. Mohebi F, Tavakolpour S, Teimourpour A, Toosi R, Mahmoudi H, Balighi K, et al. Estimated cut-off values for pemphigus severity classification according to pemphigus disease area index (PDAI), autoimmune bullous skin disorder intensity score (ABSIS), and anti-desmoglein 1 autoantibodies. BMC Dermatol. 2020;20(1):13. doi: 10.1186/s12895-020-00105-y
  47. Delavarian Z, Layegh P, Pakfetrat A, Zarghi N, Khorashadizadeh M, Ghazi A. Evaluation of desmoglein 1 and 3 autoantibodies in pemphigus vulgaris: correlation with disease severity. J Clin Exp Dent. 2020;12(5):e440–e445. doi: 10.4317/jced.56289

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Domain organization of Dsg3: 1 — extracellular domains; 2 — transmembrane domain; 3 — intracellular domain

Download (106KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Karamova A.E., Znamenskaya L.F., Girko E.V., Chikin V.V., Kuklina E.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».