Blood cytokines as potential predictors of therapy effectiveness in patients with moderate to severe psoriasis treated with the IL-12/IL-23 inhibitor ustekinumab

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Despite the proven efficacy and safety of biologics in the treatment of psoriasis (Ps), a number of patients experience heterogeneity in response to therapy in both the short-term and long-term perspectives.

Aims. To identify correlations between the blood cytokine levels, clinical severity indices and the effectiveness of the IL-12/IL-23 inhibitor (ustekinumab) therapy.

Methods. The study enrolled 25 patients with psoriasis. The severity of the disease was assessed using PASI, BSA, sPGA. The clinical efficacy of ustekinumab was determined by the percentage of PASI reduction: good response(≥90) moderate response (≥75) and low efficacy (≤50). Blood cytokine levels were determined by multiplex immunological analysis (xMAP) technology. Statistical analysis was performed using RStudio and the R programming language.

Results. Moderate Ps was diagnosed in 15 patients (60%), severe — in 10 (40%). The baseline levels of IL31, sCD40L and VEGF were respectively 2.3 (p = 0.018),2.3 (p = 0.010), and 2.0 (p = 0.033) times higher in severe Ps. By the 16th week, therapy was effective in 92% of patients and was accompanied by a 3.47 fold decrease in IL-31 (p = 0.002) and an increase in ICAM1 and VEGF by 35.8% (p = 0.026) and 4.2 times (p < 0.001) respectively. A correlation between ∆PASI and IL-12, IL-17F, IL-20, IL-22, IL-31, sCD40L, VEGF was found. Ustekinumab significantly modified cytokine interactions and neutralized their correlation with ∆PASI.

Conclusion. IL-31, sCD40L and VEGF baseline levels correlate with Ps severity, IL-17F, IL-20 and IL-31 — with ∆PASI, demonstrating their potential use in objectively determining Ps severity and predicting the ustekinumab therapy effectiveness.

About the authors

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

Anastasiia A. Vorontsova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050

Junior researcher of department of dermatology

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

Alexandr А. Nikonorov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nikonorov_all@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7214-8176
SPIN-code: 3859-7081

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

Evgenia R. Nikonorova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology; All-Russian Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants

Email: gatiatulinaer@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6360-2194
SPIN-code: 5392-5170

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow; Moscow

Аlexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

References

  1. Кубанов А.А., Богданова Е.В. Ресурсы и результаты деятельности медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь по профилю «дерматовенерология», в Российской Федерации в 2016–2022 гг. Вестник дерматологии и венерологии,2023;99(4):18–40. [Kubanov AA, Bogdanova EV. Resources and performance rates of medical organizations providing medical care in the field of dermatovenereology in the Russian Federation in 2016–2022. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2023;99(4):18–40. (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv12385
  2. Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel, targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):645–653. doi: 10.1016/j.jaci.2017.07.004
  3. Ten Bergen LL, Petrovic A, Krogh Aarebrot A, Appel S. The TNF/IL-23/IL-17 axis — Head-to-head trials comparing different biologics in psoriasis treatment. Scand J Immunol. 2020;92(4):e12946. doi: 10.1111/sji.12946
  4. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M. Scanning the immunopathogenesis of psoriasis. Int J Mol Sci. 2018;19(1):179. doi: 10.3390/ijms19010179
  5. Schlaak JF, Buslau M, Jochum W, Hermann E, Girndt M, Meyer zum Büschenfelde KH, et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1 subset. J Inves Dermatol. 1994;102(2):145–149. doi: 10.1111/1523-1747.ep12371752
  6. Lew W, Bowcock AM, Krueger JG. Psoriasis vulgaris: Cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and “Type 1” inflammatory gene expression. Trends Immunol. 2004;25(6):295–305. doi: 10.1016/j.it.2004.03.006
  7. Wride AM, Chen GF, Spaulding SL, Tkachenko E, Cohen JM. Biologics for Psoriasis. Dermatol Clin. 2024;42(3):339–355. doi: 10.1016/j.det.2024.02.001
  8. Cardoso PR, Lima EV, Lima MM, Rêgo MJ, Marques CD, Pitta Ida R, et al. Clinical and cytokine profle evaluation in Northeast Brazilian psoriasis plaque-type patients. Eur Cytokine Netw. 2016;27(1):1–5. doi: 10.1684/ecn.2016.0371
  9. Lowes MA, Russell CB, Martin DA, Towne JE, Krueger JG. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol. 2013;34(4):174–181. doi: 10.1016/j.it.2012.11.005
  10. Кrueger JG, Fretzin S, Suárez-Fariñas M, Haslett PA, Phipps KM, Cameron GS, et al. IL-17 is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):145–154.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2012.04.024
  11. Martin DA, Towne JE, Kricorian G, Klekotka P, Gudjonsson JE, Krueger JG, et al. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings. J Invest Dermatol. 2013;133(1):17–26. doi: 10.1038/jid.2012.194
  12. Cho ML, Kang JW, Moon YM, Nam HJ, Jhun JY, Heo SB, et al. STAT3 and NF-kappaB signal pathway is required for IL-23-mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice. J Immunol. 2006;176(9):5652–5661. doi: 10.4049/jimmunol.176.9.5652
  13. Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J, et al. A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R. J Immunol. 2002;168(11):5699–5708. doi: 10.4049/jimmunol.168.11.5699
  14. Volpe E, Servant N, Zollinger R, Bogiatzi SI, Hupé P, Barillot E, et al. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human T(H)-17 responses. Nat Immunol. 2008;9(6):650–657. doi: 10.1038/ni.1613
  15. Boehncke WH, Brembilla NC. Pathogenesis-oriented therapy of psoriasis using biologics. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(12):1463–1473. doi: 10.1080/14712598.2022.2100219
  16. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;17:371(9625):1665–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60725-4
  17. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52- week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371(9625):1675–1684. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60726-6
  18. Warren RB, See K, Burge R, Zhang Y, Brnabic A, Gallo G, et al. Rapid Response of Biologic Treatments of Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: A Comprehensive Investigation Using Bayesian and Frequentist Network Meta-analyses. Dermatol Ther (Heidelb). 2020;10(1):73–86. doi: 10.1007/s13555-019-00337-y
  19. Pandey R, Al-Nuaimi Y, Mishra RK, Spurgeon SK, Goodfellow M. Role of subnetworks mediated by TNFα, IL-23/IL-17 and IL-15 in a network involved in the pathogenesis of psoriasis. Sci Rep. 2021;11(1):2204. doi: 10.1038/s41598-020-80507-7
  20. Brownstone ND, Hong J, Mosca M, Hadeler E, Liao W, Bhutani T, et al. Biologic Treatments of Psoriasis: An Update for the Clinician. Biologics. 2021;15:39–51. doi: 10.2147/BTT.S252578
  21. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371(9625):1665–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60725-4
  22. Papp KA, Lebwohl MG, Thaçi D, Jaworski J, Kwiek B, Trefler J, et al. Efficacy and safety of candidate biosimilar CT-P43 versus originator ustekinumab in moderate to severe plaque psoriasis: 28-week results of a randomised, active-controlled, double-blind, phase III study. BioDrugs. 2024;38(1):121–131. doi: 10.1007/s40259-023-00630-5
  23. Andersen CSB, Kvist-Hansen A, Siewertsen M, Enevold C, Hansen PR, Kaur-Knudsen D, et al. Blood cell biomarkers of inflammation and cytokine levels as predictors of response to biologics in patients with psoriasis. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6111. doi: 10.3390/ijms24076111
  24. Dillon S, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol. 2004;5(7):752–760. doi: 10.1038/ni1084
  25. Borgia F, Custurone P, Li Pomi F, Cordiano R, Alessandrello C, Gangemi S. IL-31: state of the art for an inflammation-oriented interleukin. Int J Mol Sci. 2022;23(12):6507. doi: 10.3390/ijms23126507
  26. Chaowattanapanit S, Choonhakarn C, Salao K, Winaikosol K, Julanon N, Wongjirattikarn R, et al. Increased serum IL-31 levels in chronic spontaneous urticaria and psoriasis with pruritic symptoms. Heliyon. 2020;6(12):e05621. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e05621
  27. Притуло О.А., Петров А.А., Мараках М.Я. Клиническое значение плазменных маркеров ангиогенеза у больных псориазом. 2022;25(5):409–418. [Pritulo OA, Petrov AA, Maraqa MYN. Clinical significance of plasma markers of angiogenesis in patients with psoriasis. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2022;25(5):409–418. (In Russ.)] doi: 10.17816/dv111100
  28. Marina ME, Roman II, Constantin AM, Mihu CM, Tătaru AD. VEGF involvement in psoriasis. Clujul Med. 2015;88(3):247–252. doi: 10.15386/cjmed-494
  29. Sudhesan A, Rajappa M, Chandrashekar L, Ananthanarayanan PH, Thappa DM, Satheesh S, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms (rs699947, rs833061, and rs2010963) and psoriatic risk in South Indian Tamils. Hum Immunol. 2017;78(10):657–663. doi: 10.1016/j.humimm.2017.08.004
  30. Bozduman T, Evans SE, Karahan S, Hayran Y, Akbiyik F, Lay I. Genetic risk factors for psoriasis in Turkish population: -1540C/ A, -1512Ins18, and +405C/G polymorphisms within the vascular endothelial growth factor gene. Ann Dermatol. 2016;28(1):30–39. doi: 10.5021/ad.2016.28.1.30
  31. Karamova AE, Znamenskaya LF, Vorontsova AA, Obraztsova O, Nikonorov A, Nikonorova E, et al. Plasma cytokines for prediction of the effectiveness of TNFα inhibitors etanercept, infliximab, and adalimumab in the treatment of psoriasis. J Clin Med. 2024;13(13):3895. doi: 10.3390/jcm13133895

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. The effect of ustekinumab therapy on the correlational relationships between serum cytokines and ∆PASI before treatment (a) and at week 16 (б)

Download (302KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Karamova A.E., Vorontsova A.A., Nikonorov A.А., Nikonorova E.R., Kubanov А.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».