Анализ медленной инактивации каналов Nav1.5 в развитии наследственной патологии сердца

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Потенциал-зависимые натриевые каналы сердца Nav1.5 ответственны за инициацию и распространение потенциала действия в кардиомиоцитах. Дисфункция Nav1.5 может быть обусловлена как патогенными вариантами в самом гене SCN5A, кодирующем Nav1.5, так и генетическими вариантами в генах других белков, регулирующих его активность и транспорт. Смена различных фаз потенциала действия определяется строгой временной организацией активации и инактивации различных ионных каналов. На переходы между функциональными состояниями канала, в том числе на переход в состояние медленной инактивации, могут влиять разнообразные факторы и взаимодействующие с каналом белки. Хотя процесс медленной инактивации канала известен несколько десятилетий, его роль в механизме развития наследственной патологии сердца остается неясной. В нашей работе мы с помощью метода локальной фиксации потенциала (patch clamp) в отведении от целой клетки (whole-cell) исследовали изменения процесса медленной инактивации Nav1.5 под влиянием различных мутаций в структурных генах (DSP-H1684R, LMNA-R249Q, FLNC-R1267Q, FLNC-V2264M), ассоциированных с генетически обусловленной патологией миокарда, приводящей к дисфункции кардиомиоцитов. Мы использовали модель кардиомиоцитов, дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (КМ-иПСК) и продемонстрировали усиление медленной инактивации каналов на модели КМ-иПСК, полученных от пациентов с фенотипом кардиомиопатии, совмещенной с желудочковыми аритмиями. Таким образом, представленная работа вносит вклад в понимание роли процесса медленной инактивации Nav1.5 в механизме развития патологии сердца.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. К. Зайцева

Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины» Национального медицинского исследовательского центра им. В. А. Алмазова Минздрава России; Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: zaytseva_ak@almazovcentre.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

К. И. Перепелина

Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины» Национального медицинского исследовательского центра им. В. А. Алмазова Минздрава России; Институт цитологии РАН

Email: zaytseva_ak@almazovcentre.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

А. А. Костарева

Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины» Национального медицинского исследовательского центра им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: zaytseva_ak@almazovcentre.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Зайцева А.К., Карпушев А.В., Жоров Б.С. и Костарева А.А. 2019. Биофизические механизмы натриевых каналопатий в миокарде: cиндром удлиненного интервала QT. Российский физиол. ж. им. И. М. Сеченова. Т. 105. № 1. С. 3. (Zaytseva A.K., Karpushev A.V., Zhorov B.S., Kostareva A.A. 2019. Biophysical mechanisms of sodium channelopathies in myocardium: long QT syndrome and Brugada syndrome. Russian J. Physiol. V. 105. № 1. P. 3.)
  2. Adelman W.J., Jr., Palti Y. 1969. The effects of external potassium and long duration voltage conditioning on the amplitude of sodium currents in the giant axon of the squid, Loligo pealei. J. Gen. Physiol. V. 54. P. 589. https://doi.org/10.1085/jgp.54.5.589
  3. Akai J., Makita N., Sakurada H., Shirai N., Ueda K., Kitabatake A., Nakazawa K., Kimura A., Hiraoka M. 2000. A novel SCN5A mutation associated with idiopathic ventricular fibrillation without typical ECG findings of Brugada syndrome. FEBS Lett. V. 479. P. 29.
  4. Amin A.S., Asghari-Roodsari A, Tan H.L. 2010. Cardiac sodium channelopathies. Pflugers Arch. V. 460. P. 223. https://doi.org/10.1007/s00424-009-0761-0
  5. Balser J.R., Nuss H.B., Chiamvimonvat N., Pérez-García M.T., Marban E., Tomaselli G.F. 1996. External pore residue mediates slow inactivation in mu 1 rat skeletal muscle sodium channels. J. Physiol. V. 494. P. 431.
  6. Bénitah J.P., Ranjan R., Yamagishi T., Janecki M., Tomaselli G.F., Marban E. 1997. Molecular motions within the pore of voltage-dependent sodium channels. Biophys. J. V. 73. P. 603.
  7. Bénitah J.P., Tomaselli G.F. and Marban E. 1996. Adjacent pore-lining residues within sodium channels identified by paired cysteine mutagenesis. Proc. Natl .Acad. Sci. USA. V. 93. P. 7392.
  8. Burridge P.W., Matsa E., Shukla P., Lin Z.C., Churko J.M., Ebert A.D., Lan F., Diecke S., Huber B., Mordwinkin N.M., Plews J.R., Abilez O.J., Cui B., Gold J.D., Wu J.C. 2014. Chemically defined generation of human cardiomyocytes. Nat. Methods. V. 11. P. 855. https://doi.org/10.1038/nmeth.2999
  9. Capes D.L., Goldschen-Ohm M.P., Arcisio-Miranda M., Bezanilla F. and Chanda B. 2013. Domain IV voltage-sensor movement is both sufficient and rate limiting for fast inactivation in sodium channels. J. Gen. Physiol. V. 142. P. 101.
  10. Crasto S., Di Pasquale E. 2018. Induced Pluripotent Stem Cells to Study Mechanisms of Laminopathies: Focus on Epigenetics. Front. Cell Dev. Biol. V. 6. P. 172. https://doi.org/10.3389/fcell.2018.00172
  11. Dharmawan T., Nakajima T., Iizuka T., Tamura S., Matsui H., Kaneko Y., Kurabayashi M. 2019. Enhanced closed-state inactivation of mutant cardiac sodium channels (SCN5A N1541D and R1632C) through different mechanisms. J. Mol. Cell Cardiol. V. 130. P. 88. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2019.03.023
  12. El-Battrawy I., Müller J., Zhao Z., Cyganek L., Zhong R., Zhang F., Kleinsorge M., Lan H., Li X., Xu Q., Huang M., Liao Z., Moscu-Gregor A., Albers S., Dinkel H., et al. 2019. Studying Brugada Syndrome with an SCN1B variants in human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Front. Cell Dev. Biol. V. 7. P. 261. https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00261
  13. Emery A.E., Dreifuss F.E. 1966. Unusual type of benign x-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. V. 29. P. 338. https://doi.org/10.1136/jnnp.29.4.338
  14. Giacomelli E., Meraviglia V., Campostrini G., Cochrane A., Cao X., van Helden R.W.J., Krotenberg Garcia A., Mircea M., Kostidis S., Davis R.P., van Meer B.J., Jost C.R., Koster A.J., Mei H., Míguez D.G., et al. 2020. Human-iPSC-derived cardiac stromal cells enhance maturation in 3D cardiac microtissues and reveal non-cardiomyocyte contributions to heart disease. Cell Stem Cell. V. 26. P. 862. https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.05.004
  15. Gusev K., Khudiakov A., Zaytseva A., Perepelina K., Makeenok S., Kaznacheyeva E. and Kostareva A. 2020. Impact of the DSP-H1684R genetic variant on ion channels activity in ipsc-derived cardiomyocytes. Cell Physiol. Biochem. V. 54. P. 696. https://doi.org/10.33594/000000249
  16. Hodgkin A.L., Huxley A.F. 1952a. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of Loligo. J. Physiol. V. 116. P. 449. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1952.sp004717
  17. Hodgkin A.L., and Huxley A.F. 1952b. The dual effect of membrane potential on sodium conductance in the giant axon of Loligo. J. Physiol. V. 116. P. 497.
  18. Hodgkin A.L., Huxley A.F. 1952c. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J. Physiol. V. 117. P. 500. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1952.sp004764
  19. Hoogendijk M.G., Potse M., Linnenbank A.C., Verkerk A.O., den Ruijter H.M., van Amersfoorth S.C., Klaver E.C., Beekman L., Bezzina C.R., Postema P.G., Tan H.L., Reimer A.G., van der Wal A.C., Ten Harkel A.D., Dalinghaus M., et al. 2010. Mechanism of right precordial ST-segment elevation in structural heart disease: excitation failure by current-to-load mismatch. Heart Rhythm. V. 7. P. 238. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2009.10.007
  20. Itoh H., Shimizu M., Takata S., Mabuchi H. and Imoto K. 2005. A novel missense mutation in the SCN5A gene associated with Brugada syndrome bidirectionally affecting blocking actions of antiarrhythmic drugs. J. Cardiovasc. Electrophysiol. V. 16. P. 486.
  21. Itoh H., Tsuji K., Sakaguchi T., Nagaoka I., Oka Y., Nakazawa Y., Yao T., Jo H., Ashihara T., Ito M., Horie M., Imoto K. 2007. A paradoxical effect of lidocaine for the N406S mutation of SCN5A associated with Brugada syndrome. Int. J. Cardiol. V. 121. P. 239. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.02.007
  22. Kamga M.V.K., Reppel M., Hescheler J., Nguemo F. 2021. Modeling genetic cardiac channelopathies using induced pluripotent stem cells — status quo from an electrophysiological perspective. Biochem. Pharmacol. V. 192. Р. 114746. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114746
  23. Karakikes I., Ameen M., Termglinchan V., Wu J.C. 2015. Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes: insights into molecular, cellular, and functional phenotypes. Circ. Res. V. 117. P. 80. https://doi.org/10.1161/circresaha.117.305365
  24. Khudiakov A., Kostina D., Zlotina A., Yany N., Sergushichev A., Pervunina T., Tomilin A., Kostareva A., Malashicheva A. 2017. Generation of iPSC line from patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy carrying mutations in PKP2 gene. Stem Cell Res. V. 24. P. 85. https://doi.org/10.1016/j.scr.2017.08.014
  25. Khudiakov A., Zaytseva A., Perepelina K., Smolina N., Pervunina T., Vasichkina E., Karpushev A., Tomilin A., Malashicheva A., Kostareva A. 2020. Sodium current abnormalities and deregulation of Wnt/β-catenin signaling in iPSC-derived cardiomyocytes generated from patient with arrhythmogenic cardiomyopathy harboring compound genetic variants in plakophilin 2 gene. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. V. 1866. P. 165915. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165915
  26. Kodama M., Furutani K., Kimura R., Ando T., Sakamoto K., Nagamori S., Ashihara T., Kurachi Y., Sekino Y., Furukawa T., Kanda Y., Kurokawa J. 2019. Systematic expression analysis of genes related to generation of action potentials in human iPS cell-derived cardiomyocytes. J. Pharmacol .Sci. V. 140. P. 325. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2019.06.006
  27. Nijak A., Saenen J., Labro A.J., Schepers D., Loeys B.L, Alaerts M. 2021. iPSC-cardiomyocyte models of brugada syndrome-achievements, challenges and future perspectives. Int. J. Mol. Sci. V. 22. P. 2825. https://doi.org/10.3390/ijms22062825
  28. Muravyev A., Vershinina T., Tesner P., Sjoberg G., Fomicheva Y., Čajbiková N.N., Kozyreva A., Zhuk S., Mamaeva E., Tarnovskaya S., Jornholt J., Sokolnikova P., Pervunina T., Vasichkina E., Sejersen T,. et al. 2022. Rare clinical phenotype of filaminopathy presenting as restrictive cardiomyopathy and myopathy in childhood. Orphanet J. Rare Dis. V. 17. P. 358. https://doi.org/10.1186/s13023-022-02477-5
  29. Palti Y., Adelman W.J., Jr. 1969. Measurement of axonal membrane conductances and capacity by means of a varying potential control voltage clamp. J. Membr. Biol. V. 1. P. 431. https://doi.org/10.1007/bf01869791
  30. Payandeh J., Gamal El-Din T.M., Scheuer T., Zheng N. and Catterall W.A. 2012. Crystal structure of a voltage-gated sodium channel in two potentially inactivated states. Nature. V. 486. P. 135.
  31. Perepelina K., Kostina A., Klauzen P., Khudiakov A., Rabino M., Crasto S., Zlotina A., Fomicheva Y., Sergushichev A., Oganesian M., Dmitriev A., Kostareva A., Di Pasquale E., Malashicheva A. 2020. Generation of two iPSC lines (FAMRCi007-A and FAMRCi007-B) from patient with Emery-Dreifuss muscular dystrophy and heart rhythm abnormalities carrying genetic variant LMNA p.Arg249Gln. Stem Cell Res. V. 47. P. 101895. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101895
  32. Perepelina K., Zaytseva A., Khudiakov A., Neganova I., Vasichkina E., Malashicheva A. and Kostareva A. 2022. LMNA mutation leads to cardiac sodium channel dysfunction in the Emery-Dreifuss muscular dystrophy patient. Front. Cardiovasc. Med. V. 9. P. 932956. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.932956
  33. Poulin H., Mercier A., Djemai M., Pouliot V., Deschenes I., Boutjdir M., Puymirat J., Chahine M. 2021. iPSC-derived cardiomyocytes from patients with myotonic dystrophy type 1 have abnormal ion channel functions and slower conduction velocities. Sci Rep. V. 11. P. 2500. https://doi.org/10.1038/s41598-021-82007-8
  34. Raffaele Di Barletta M., Ricci E., Galluzzi G., Tonali P., Mora M., Morandi L., Romorini A., Voit T., Orstavik K.H., Merlini L., Trevisan C., Biancalana V., Housmanowa-Petrusewicz I., Bione S., Ricotti R., et al. 2000. Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am. J. Hum. Genet. V. 66. P. 1407. https://doi.org/10.1086/302869
  35. Richmond J.E., Featherstone D.E., Hartmann H.A., Ruben P.C. 1998. Slow inactivation in
  36. Rodina N., Khudiakov A., Perepelina K., Muravyev A., Boytsov A., Zlotina A., Sokolnikova P., Kostareva A. 2021. Generation of iPSC line (FAMRCi009-A) from patient with familial progressive cardiac conduction disorder carrying genetic variant FLNC p.Val2264Met. Stem Cell Res. V. 59. P. 102640. https://doi.org/10.1016/j.scr.2021.102640
  37. Rohl C.A., Boeckman F.A., Baker C., Scheuer T., Catterall W.A., Klevit R.E. 1999. Solution structure of the sodium channel inactivation gate. Biochemistry. V. 38. P. 855. https://doi.org/10.1021/bi9823380
  38. Rudy B. 1975. Proceedings: slow recovery of the inactivation of sodium conductance in Myxicola giant axons. J. Physiol. V. 249. P. 22.
  39. Rudy B. 1981. Inactivation in Myxicola giant axons responsible for slow and accumulative adaptation phenomena. J. Physiol. V. 312. P. 531.
  40. Sanner K., Mueller-Leisse J., Zormpas C., Duncker D., Leffler A. and Veltmann C. 2021. A Novel SCN5A Variant causes temperature-sensitive loss of function in a family with symptomatic Brugada syndrome, cardiac conduction disease, and sick sinus syndrome. Cardiol. V. 146. P. 754. https://doi.org/10.1159/000518210
  41. Sato C., Sato M., Iwasaki A., Doi T. and Engel A. 1998. The sodium channel has four domains surrounding a central pore. J. Struct. Biol. V. 121. P. 314.
  42. Sendfeld F., Selga E., Scornik F.S., Pérez G.J., Mills N.L., Brugada R. 2019. Experimental models of Brugada syndrome. Int. J. Mol. Sci. V. 20. P. 2123. https://doi.org/10.3390/ijms20092123
  43. Shah P.P., Lv W., Rhoades J.H., Poleshko A., Abbey D., Caporizzo M.A., Linares-Saldana R., Heffler J.G., Sayed N., Thomas D., Wang Q., Stanton L.J., Bedi K., Morley M.P., Cappola T.P,. et al. 2021. Pathogenic LMNA variants disrupt cardiac lamina-chromatin interactions and de-repress alternative fate genes. Cell Stem Cell. V. 28. P. 938. https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.016
  44. Shy D., Gillet L, Abriel H. 2013. Cardiac sodium channel NaV1.5 distribution in myocytes via interacting proteins: the multiple pool model. Biochim. Biophys. Acta. V. 1833. P. 886. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2012.10.026
  45. Steele-Stallard H.B., Pinton L., Sarcar S., Ozdemir T., Maffioletti S.M., Zammit P.S., Tedesco F.S. 2018. Modeling Skeletal muscle laminopathies using human induced pluripotent stem cells carrying pathogenic LMNA mutations. Front. Physiol. V. 9. P. 1332. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01332
  46. Tohyama S., Hattori F., Sano M., Hishiki T., Nagahata Y., Matsuura T., Hashimoto H., Suzuki T., Yamashita H., Satoh Y., Egashira T., Seki T., Muraoka N., Yamakawa H., Ohgino Y., et al. 2013. Distinct metabolic flow enables large-scale purification of mouse and human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Cell Stem Cell. V. 12. P. 127. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.09.013
  47. Vilin Y.Y., Ruben P.C. 2001. Slow inactivation in voltage-gated sodium channels: molecular substrates and contributions to channelopathies. Cell Biochem. Biophys. V. 35. P. 171. https://doi.org/10.1385/cbb:35:2:171
  48. Wang D.W., Viswanathan P.C., Balser J.R., George A.L., Jr. and Benson D.W. 2002. Clinical, genetic, and biophysical characterization of SCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block. Circulation. V. 105. P. 341.
  49. Yan Z., Zhou Q., Wang L., Wu J., Zhao Y., Huang G., Peng W., Shen H., Lei J. and Yan N. 2017. Structure of the Na(v)1.4-β1 Complex from Electric Eel. Cell. V. 170. P. 470.
  50. Yang P., Kanki H., Drolet B., Yang T., Wei J., Viswanathan P.C., Hohnloser S.H., Shimizu W., Schwartz P.J., Stanton M., Murray K.T., Norris K., George A.L., Jr., Roden D.M. 2002. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation. V. 105. P. 1943. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000014448.19052.4c
  51. Zaytseva A.K., Karpushev A.V., Kiselev A.M., Mikhaylov E.N., Lebedev D.S., Zhorov B.S., Kostareva A.A. 2019. Characterization of a novel SCN5A genetic variant A1294G associated with mixed clinical phenotype. Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 516. P. 777.
  52. Zaytseva A.K., Kiselev A.M., Boitsov A.S., Fomicheva Y.V., Pavlov G.S., Zhorov B.S., Kostareva A.A. 2022. Characterization of the novel heterozygous SCN5A genetic variant Y739D associated with Brugada syndrome. Biochem. Biophys. Rep. V. 30. P. 101249. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2022.101249
  53. Zhang X., Ren W., DeCaen P., Yan C., Tao X., Tang L., Wang J., Hasegawa K., Kumasaka T., He J., Wang J., Clapham D.E., Yan N. 2012. Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel. Nature. V. 486. P. 130.
  54. Zhu Y., Wang L., Cui C., Qin H., Chen H., Chen S., Lin Y., Cheng H., Jiang X., Chen M. 2021. Pathogenesis and drug response of iPSC-derived cardiomyocytes from two Brugada syndrome patients with different Na (v)1.5-subunit mutations. J. Biomed. Res. V. 35. P. 395. https://doi.org/10.7555/jbr.35.20210045

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Репрезентативные записи натриевых токов, зарегистрированные в клетках модели КМ-иПСК, полученных от пациентов с наследственной патологией сердца и здоровых доноров (доноры 1, 2, 3). Все представленные линии генерировали INa типичной морфологии

Скачать (408KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Усиление стационарной медленной инактивации на модели КМ-иПСК пациента с прогрессирующим нарушением сердечной проводимости и выраженными желудочковыми нарушениями ритма (DSP-H1684R, нижняя кривая, n = 5) по сравнению с данными, полученными на кардиомиоцитах от здорового донора (верхняя кривая, n = 9). * — различия достоверны при p < 0.05 (критерий Манна–Уитни). Здесь и на рис. 3, 4 показаны средние значения и их стандартные ошибки

Скачать (187KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Медленная инактивации Nav1.5 в КМ-иПСК, полученных от пациентов с дистрофией Эмери–Дрейфуса (мутация LMNA-R249Q, верхняя кривая, n = 9), и в клетках, полученных от здорового донора (нижняя кривая, n = 12). Не выявлено изменений кинетики стационарной медленной инактивации при потенциалах от -80 до 20 мВ (критерий Манна–Уитни)

Скачать (174KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Кинетика стационарной медленной инактивации Nav1.5 в кардиомиоцитах пациента с мутацией R1267Q в гене FLNC, мутацией V2264M в гене FLNC и в клетках здорового донора. Мутация R1267Q, ассоциированная со смешанным фенотипом (аритмогенной кардиомиопатией с выраженными желудочковыми аритмиями) значимо изменяла долю медленно инактивированных каналов (n = 6) по сравнению с характеристиками тока, зарегистрированными в клетках здорового донора (n = 12) при потенциалах от -10 до 20 мВ. Мутация V2264M в гене FLNC, ассоциированная со смешанным фенотипом (рестриктивной кардиомиопатией, атриовентрикулярной блокадой и желудочковой тахикардией), не изменяла долю медленно инактивированных каналов (n = 7) относительно клеток здорового донора. * — отличия значений нормированного тока относительно здоровых доноров достоверны при p < 0.05 после коррекции (критерий Манна–Уитни с последующей коррекцией на множественные сравнения с помощью метода Бенжамина–Хохберга)

Скачать (196KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах