Post-translational regulation of the p53 tumor suppressor activity

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

P53, encoded by the TP53 gene, has attracted researchers’ interest for several decades as a key human tumor suppressor protein. P53-mediated tumor suppression is achieved through transactivation of its target genes, or as a consequence of direct binding of p53 to protein targets that are involved in the regulation of various cellular processes. The review briefly discusses mechanisms involved in the regulation of p53 activity at the protein level – from oligomerization required for the implementation of p53 transactivation mechanisms to ubiquitin-dependent proteolysis that maintains a low level of this proapoptotic protein in normal cells. The main enzymes involved in various post-translational modifications and the effects they can lead to are noted. Rational intervention in these pathways at one stage or another can be relevant both for research purposes and in the applied aspect, particularly for the anti-cancer drug development.

Full Text

Белок р53, называемый «стражем генома», играет критическую роль в поддержании целостности ДНК отдельных клеток и предотвращении развития опухолей в многоклеточных организмах. Ключевыми функциями р53 в защите от онкогенеза являются регуляция клеточного цикла, активация механизмов репарации ДНК и запуск апоптоза в случае необратимого повреждения ДНК. Нарушение функционирования р53 связано с развитием различных типов опухолей, что подчеркивает его важность в сферах онкологии и клеточной биологии.

Как и другие белки, р53 подвергается различным посттрансляционным модификациям, которые играют значимую роль в его функционировании и регуляции активности. Эти модификации позволяют р53 адаптироваться к различным физиологическим условиям и обеспечивают его активацию в ответ на стрессовые сигналы. Можно отметить общие тенденции, отражающие роль белковых модификаций, например фосфорилилирование повышает транскрипционную активность р53, а убиквитинилирование может провоцировать протеолиз, однако вариативность этих модификаций в сочетании с большим количеством задействованных белков требует более глубокого понимания происходящих процессов.

С момента обнаружения белка и определения его роли в обеспечении стабильности генома постепенно расширялся спектр белков, идентифицированных как в качестве его ДНК- или белковых мишеней, так и в качестве ферментов и модификаторов, влияющих на его функционирование. Наибольший прикладной интерес вызывает лигаза MDM2, обеспечивающая убиквитинилирование белка, приводящее к подавлению трансактивационных механизмов, экспорту из ядра и протеолизу р53. Ингибирование белок-белкового взаимодействия р53–MDM2 считается привлекательной стратегией в разработке противоопухолевых агентов, и многие исследовательские группы сфокусированы на этом направлении (Шувалов и др., 2015; Bulatov et al., 2018; Fedorova et al., 2018; Krasavin et al., 2018; Grigoreva et al., 2020). Однако известно уже более 20 Е3-убиквитинлигаз, не считая ферменты, регулирующие другие посттрансляционные модификации и сборку активных олигомеров, связывающих ДНК, и каждый из них может оказаться полезен для решения тех или иных прикладных задач.

Цель настоящего обзора заключается в обобщении сведений об основных посттрансляционных модификациях р53 и участвующих в них ферментах. Поскольку посттрансляционные модификации позволяют р53 динамично адаптироваться к изменениям условий, то их тонкая настройка может смещать баланс процессов клетки в ту или иную сторону, способствуя выживанию или гибели конкретных клеток. Понимание механизмов действия р53 и влияния посттрансляционных модификаций на регуляцию его активности имеет важное значение для разработки новых подходов к лечению не только рака, но и других заболеваний, таких как нейродегенеративные или метаболические расстройства.

ФУНКЦИИ Р53

P53, кодируемый геном TP53, является ключевым онкосупрессором млекопитающих. Он выполняет функцию транскрипционного фактора и связывается непосредственно с промоторной областью ДНК-мишеней, реализуя свою противоопухолевую активность. Этот белок играет существенную роль в регуляции различных клеточных процессов, таких как апоптоз, остановка клеточного цикла и репарация ДНК (рис. 1). Кроме того, ряд исследований продемонстрировал, что р53 также принимает участие в дифференцировке стволовых клеток, аутофагии, метаболических путях и ферроптозе (Чумаков, 2007; Hernandez et al., 2021; Wang et al., 2023).

 

Рис. 1. Функции р53 в многоклеточном организме.

 

Хотя р53 широко известен как активатор транскрипции генов (Fedorova et al., 2019), этот белок также влияет на клеточную судьбу путем прямого взаимодействия с белками. Так, индукция апоптоза может осуществляться за счет связывания р53 с антиапоптотическими белками семейства BCL-2 (BCL-XL и BCL-2), что приводит к высвобождению связанных с ними эффекторов клеточной гибели (BAX, BAK) (Moll et al., 2005).

В нормальных условиях р53 подвержен постоянному протеолизу в протеасомах, что обеспечивает его низкое содержание и активность, однако в условиях какого-либо стресса белок стабилизируется за счет различных посттрансляционных модификаций и накапливается в клетке, реализуя свою антионкогенную активность вплоть до индукции апоптотической гибели конкретной клетки.

Таким образом, основная роль р53 заключается в поддержании нормального функционирования отдельных клеток в многоклеточном организме, в том числе в защите от передачи поврежденной ДНК в ходе деления и от приобретения аберрантного фенотипа.

ОЛИГОМЕРИЗАЦИЯ Р53 КАК СПОСОБ РЕГУЛЯЦИИ ЕГО АКТИВНОСТИ

Ген ТР53 состоит из 13 экзонов, 11 из которых участвуют в кодировании полноразмерного р53 (Duffy et al., 2022). Такой белок содержит 393 аминокислотных остатка, образующих 5 основных функциональных доменов: N-концевой (трансактивационный, пролин-богатый, ДНК-связывающий, олигомеризационный) и регуляторный С-концевой. Каждый домен является мишенью для различных посттрансляционных модификаций, которые регулируют функции и определяют судьбу р53 (рис. 2).

 

Рис. 2. Основные сайты посттрансляционных модификаций, показанные на доменной структуре полноразмерного р53 (p53α/FLp53). TAD – трансактивационный домен; PRD – пролинбогатый домен; DBD – ДНК-связывающий домен; OD – олигомеризационный домен; СRD – С-концевой регуляторный домен.

 

Инициация транскрипции с разных промоторов, альтернативный сплайсинг интронов, инициация трансляции на разных кодонах, а также наличие внутреннего сайта входа в рибосому обеспечивают синтез различных вариантов изоформ белка. В результате использования кодонов, инициирующих альтернативную трансляцию из идентичных вариантов транскрипта, возникают дополнительные изоформы (Zhao, Sanyal, 2022). Транскрипты мРНК кодируют 12 различных изоформ: p53 (α/FL, β, γ), Δ40p53 (α, β, γ), Δ133p53 (α, β, γ) и Δ1٦0p53 (α, β, γ), которые можно разделить на 2 группы в зависимости от промотора, с которого инициируется транскрипция (P1 и P2) (Synoradzki et al., 2021). В первом случае белки содержат оба (p53) или только один (Δ40p53) трансактивационный субдомен, а во втором – лишены трансактивационных субдоменов и части ДНК-связывающего домена (Δ133p53, Δ160p53) и, соответственно, являются транскрипционно неактивными (Kim, An, 2016). Укороченные с С-конца изоформы β и γ, в свою очередь, теряют олигомеризационный и С-концевой домены в ходе альтернативного сплайсинга интрона 9 (Mehta et al., 2021).

Структурные различия между изоформами р53 опосредуют многообразие их функций. Р53 реализуется как онкосупрессор за счет трансактивационного и ДНК-связывающего доменов, которые позволяют белку взаимодействовать с р53-респонсивными элементами ДНК мишеней. Кроме того, трансактивационный и С-концевой домены необходимы для негативной регуляции активности р53, осуществляемой различными Е3-убиквитинлигазами. Пролинбогатый домен имеет большое значение для стабильности р53, в то время как олигомеризационный домен принимает участие в сборке функционально активного тетрамера (Bai, Zhu, 2006; Capuozzo et al., 2022). Перечисленные домены р53 часто подвергаются посттранляционным модификациям, а соответствующие изоформы имеют наибольшую функциональную значимость. На ряде клеточных моделей показано, что р53-опосредованный клеточный ответ определяется балансом уровней экспрессии изоформ p53, при этом абберантная гиперэкспрессия каких-либо из них играет существенную роль в канцерогенезе (Асатурова, 2015; Mehta et al., 2021).

Для того, чтобы р53 мог выполнять свою роль транскрипционного фактора необходимо образование олигомеров, при этом связывание р53 с ДНК является высокоэффективным на уровне тетрамерного р53 и в меньшей степени димерного комплекса (Capuozzo et al., 2022). Олигомеризация р53 осуществляется за счет белок-белковых взаимодействий, регулируется посттрансляционными модификациями и зависит от концентрации р53 в клетке (Fischer et al., 2016). Образование димеров происходит котрансляционно на полисоме, тогда как тетрамеры образуются посттрансляционно (Joerger, Fersht, 2010).

Формирование димерных и тетрамерных комплексов молекул р53 обеспечивается наличием олигомеризационного домена (Bai et al., 2006), причем связывание других белков с этим доменом может модулировать олигомеризацию и влиять на стабильность р53, способствуя (MYBBPIA, BCCIP, 14-3-3, S100) или подавляя (RBEL1A, ARC, S100A4 и S100B) процесс тетрамеризации (Fischer et al., 2016; Gencel-Augusto, Lozano, 2020). Посттрансляционные модификации этого участка также участвуют в регуляции олигомеризации р53. Например, фосфорилирование р53 по S392 способствует тетрамеризации, а по S315, наоборот, противодействует стабилизирующему эффекту фосфорилирования в положении S392 (Kamada et al., 2016; Gencel-Augusto et al., 2020). Показано, что нитрование р53 по Y327 способствует олигомеризации и активации ДНК-связывающей способности р53, а окисление по M340 дестабилизирует тетрамер р53 (Yakovlev et al., 2010; Kamada et al., 2016; Gencel-Augusto et al., 2020).

Как димеры, так и тетрамеры р53 способны связываться с ДНК генов-мишеней, однако конформация димера увеличивает сродство р53 с ДНК примерно в 1٦0 раз, а тетрамера – в 1000 раз по сравнению с мономером (Fischer et al., 2016; Gencel-Augusto et al., 2020). В нормальных условиях наблюдается значительное доминирование димеров р53, в то время как в случае клеточного стресса возрастает доля тетрамеров (Gaglia et al., 2013; Fischer et al., 2016). Важным функциональным различием между димером и тетрамером р53 является неспособность димера вызывать апоптоз (Fischer et al., 2016).

Наиболее активной конформацией р53 является гомотетрамер, состоящий из 4 одинаковых субъединиц р53 (Lubin et al., 2010). Различные изоформы и мутантные р53 могут формировать нестабильные или слабо стабильные гетеротетрамеры из различных гомодимеров и полностью подавлять или изменять транскрипционные функции р53 (Lang et al., 2014; Kamada et al., 2016). Мутанты р53 с дефектом олигомеризации конкурируют с р53 дикого типа за связывание с ДНК-мишенями, подавляя его канонические функции (Lang et al., 2014), а гетеротетрамеры, включающие мутантные и дикого типа p53 проявляют более слабое сродство к связыванию ДНК генов-мишеней, чем гомотетрамеры р53 (Vieler, Sanyal, 2018). Экспрессия изоформ р53, сохранивших олигомеризационный домен, совместно с полноценным p53α за счет формирования гетеротетрамеров также снижает гомотетрамеризацию и транскрипционную активность полноразмерного p53 (Horikawa et al., 2017; Steffens Reinhardt et al., 2022).

Помимо описанных выше, возможно формирование гетеротетрамеров, включающих в свой состав других представителей семейства р53 − высокогомологичных ему белков р63 и р73 (Chillemi et al., 2013). Гомодимеры р63 и р73 могут собираться в гетеротетрамер p63/p73, который будет более термодинамически стабильным, чем гомодимеры, однако структурное различие между доменами p53 и p63/p73 препятствует их стабильному взаимодействию (Osterburg, Dötsch, 2022). Сборка гетеротетрамеров между онкогенными (мутантные или изоформы p53, ΔΝp٦3, ΔΝp73) и антионкогенными членами семейства р53 (p53wt, TAp63 и TAp73) коррелирует с потерей онкосупрессорных функций р53 (Vlasic et al., 2022).

ПОСТТРАНСЛЯЦИОННЫЕ МОДИФИКАЦИИ Р53 КАК СПОСОБ РЕГУЛЯЦИИ ЕГО АКТИВНОСТИ

Посттрансляционные модификации p53 можно условно разделить на две группы: те, которые влияют на активность белка (например, фосфорилирование и ацетилирование) и те, которые модифицируют р53 для последующей деградации (убиквитинилирование). Посттрансляционные модификации могут происходить в различных участках белка, а для некоторых аминокислотных остатков возможно модифицирование различными химическими группами (см. рис. 2). Последствия посттрансляционных модификаций р53 зависят не только от сайта модификации, но и от наличия посттрансляционных модификаций иных сайтов одного и того же белка. Более того, исход для р53 (активация или подавление функций) будет сильно отличаться в зависимости от множества различных условий даже в случае модификации по одному и тому же аминокислотному остатку (Liu et al., 2019).

Фосфорилирование р53. Одной из первых изученных посттрансляционных модификаций p53 является фосфорилирование, которое способствует стабилизации р53 и формированию белок-белковых взаимодействий (Wen, Wang, 2021). Так, в случае различных клеточных стрессов индуцируется сайт-специфичное фосфорилирование р53 с помощью ряда серин/треониновых протеинкиназ ATM/ATR, CHK1/CHK2, ДНК-зависимой протеинкиназы DNA-PK и др. (Reed, Quelle, 2014; Wen, Wang, 2021).

Фосфорилирование белка по S6, S9, S15, S20, S37, S106 и T18 приводит к активации р53-зависимых механизмов за счет высвобождения р53 из белок-белкового взаимодействия с Е3-убиквитинлигазой MDM2, которое при нормальных условиях обеспечивает сдерживание проапоптотических функций р53. Фосфорилирование по S15, S33, S37, S46, S215, S392 и T81 модулирует трансактивационные механизмы р53, запуская транскрипцию генов-мишеней (Liu et al., 2019; Wen, Wang, 2021), а S392 также способствует митохондриальной транслокации р53 и транскрипционно-независимой активации апоптоза (Liu et al., 2019).

Фосфорилирование по S315, S362 и S366, напротив, является меткой для убиквитинлигазы и способствует убиквитин-зависимой протеасомной деградации р53 (Wen, Wang, 2021). Более того, некоторые аминокислотные остатки р53 подвергаются фосфорилированию в отсутствие стресса и, в случае, например T55, способствуют протеасомной деградации р53, обеспечивая поддержание белка в низких концентрациях в клетке (Liu et al., 2019). Интересно, что фосфорилирование р53 по T81 также может приводить к димеризации р53 с p73 для активации транскрипции генов-мишеней (Liu et al., 2019; Horvat et al., 2021).

Дефосфорилирование играет важную роль в регуляции р53, так как его длительная активация в неповрежденных клетках не позволяет восстанавливать нормальное функционирование клетки. Процесс дефосфорилирования осуществляется серин/треониновыми фосфатазами PP1, PP2 и PPM (Liu et al., 2019).

Ацетилирование р53. Ацетилирование является важной посттрансляционной модификацией для регуляции ДНК-связывающей и транскрипционной активности р53, а также ингибирует связывание р53 с его негативным регулятором MDM2. Так, уровни ацетилирования р53 значительно повышаются в ответ на клеточный стресс и коррелируют с активацией и стабилизацией р53 (Tang et al., 2008).

В ацетилировании р53 участвуют 6 ацетилтрансфераз, подразделенных на 2 группы: TIP60/MOF/MOZ и p300/CBP/PCAF, которые модифицируют лизины р53 преимущественно в ДНК-связывающем (K120, K164) и регуляторном (K370, K372, K373, K381, K382 и K386) доменах соответственно (Sykes et al., 2006; Tang et al., 2008; Reed, Quelle, 2014).

Нарушения ацетилирования каждого сайта по отдельности компенсируются модификациями других сайтов, в то время как ацетилирование во всех 8 основных сайтах полностью инактивирует способность р53 трансактивировать CDKN1A (р21) и останавливать клеточный рост (Tang et al., 2008).

Ацетилирование K120 происходит сразу после повреждения ДНК, приводя к накоплению ацетилированных форм в промоторах проапоптотических транскрипционных мишеней р53. Потеря способности к ацетилированию р53 по K120 блокирует его способность к индукции транскрипции проапоптотических BAX (BAX) и BBC3 (PUMA) (Sykes et al., 2006). В свою очередь ацетилирование аминокислот в регуляторном С-концевом домене способствует открытой конформации р53 за счет ингибирования связывания и перекрывания ДНК-связывающего домена С-концом белка, тем самым усиливая трансактивационную способность р53 (Reed, Quelle, 2014).

Деацетилирование р53 приводит к подавлению транскрипционной активности р53. HDAC1 участвует в деацетилировании р53 по С-концевым K320, K373 и K382, а SIRT1 – по K382 (Reed, Quelle, 2014). Ацетилирование и деацетилирование позволяют осуществлять тонкую регуляцию р53 в зависимости от сложности, уровня и типа клеточного стресса, определяя р53-зависимый клеточный ответ (остановка клеточного цикла, апоптоз, старение и т.д.).

Метилирование р53. Метилирование является еще одной посттрансляционной модификацией, которая модулирует белок-белковые взаимодействия и клеточные сигнальные пути p53. Метилирование р53 осуществляется семейством аргининметил-(PRMTs) и лизинметилтрансфераз (SMYD2, SET7/9) (Scoumanne, Chen, 2008; West, Gozani, 2011). Лизин (К) может быть моно-(Kme1), ди-(Kme2) или триметилирован (Kme3) по ε-аминогруппе (Wesche et al., 2017).

Метилирование аргинина оказывает влияние на специфичность связывания p53 с той или иной транскрипционной мишенью (Jansson et al., 2008). PRMT1 метилирует р53 в трансактивационном, а CARM1 – в С-концевом домене. Данные ацетилметилтранферазы действуют как коактиваторы p53 и участвуют в метилировании гистонов H3 и H4, усиливая транскрипционную активность p53 (Scoumanne, Chen,2008). С помощью масс-спектрометрии было установлено, что PRMT5 метилирует р53 по R333, R335 и R337 в ответ на обработку этопозидом, подавляя трансактивационные механизмы р53 (Jansson et al., 2008; Auclair, Richard, 2013; Yang et al., 2020). Дефицит PRMT5 усиливает связывание p53 с промоторами генов апоптоза и вызывает гибель клеток, в то время как гиперэкспрессия PRMT5 приводит к р21-опосредованной остановке клеточного цикла (Auclair, Richard, 2013).

Такие лизинметилтрансферазы как SMYD2 и SET7/9 осуществляют модификацию С-концевых лизинов р53 и усиливают или подавляют транскрипционную активность p53 в зависимости от сайта метилирования (Scoumanne, Chen, 2008; West et al., 2011; Rada et al., 2016). Интересно, что метилирование предшествует и способствует ацетилированию в соседних положениях (Ivanov et al., 2007). SET7/9 усиливает связывание р53 с промоторами, способствует активации транскрипции генов-мишеней и ингибирует SMYD2-опосредованное метилирование K372 (Lezina et al., 2015; Han et al., 2019). Считается, что метилирование лизинов р53 приводит к различным биологическим эффектам косвенно, действуя в комбинации с другими посттрансляционными модификациями (Han et al., 2019). Деметилирование лизинов р53 осуществляется специфической деметилазой KDM1 (LSD1) (Scoumanne, Chen, 2008). Она деметилирует p53, ингибируя взаимодействие p53 с его коактиватором 53BP1 и последующее индуцирование апоптоза (Nagpal, Yuan, 2021). Однако KDM1 не способен деметилировать монометилированный p53 по K370 или K372 (Scoumanne, Chen, 2008).

В настоящее время идентифицирована только одна аргининдеметилаза JMJD6 (Yang et al., 2020). Данная оксигеназа обладает двойной активностью, катализируя гидроксилирование лизина и деметилирование аргинина гистоновых и негистоновых пептидов (Auclair, Richard, 2013; Wesche et al., 2017). Известно, что JMJD6 осуществляет гидроксилирование р53 по K382, противодействуя p300/CBP-опосредованному ацетилированию (Wang et al., 2014; Yang et al., 2020).

Убиквитинилирование р53. Убиквитинилирование – одна из важнейших посттрансляционных модификаций в клетках эукариот, в ходе которой происходит ковалентное присоединение одного или нескольких остатков белка убиквитина к аминокислотным остаткам в составе белка-мишени. В этом процессе задействован ряд ферментов, среди которых Е3-убиквитинлигаза обеспечивает селективное ковалентное присоединение убиквитина, предварительно активированного ферментами Е1 (убиквитин-активирующий) и Е2 (убиквитин-конъюгирующий), к мишени чаще всего по остаткам лизина. Сайт модификации, а также длина и форма полиубиквитиновой метки определяет судьбу мишени – помимо протеасомной деградация белка возможны также эндоцитоз, репарация ДНК и другие процессы (Grigoreva et al., 2024).

В случае р53 известен целый ряд узнающих его Е3-убиквитинлигаз, относящихся к четырем основным типам в зависимости от строения домена, связывающего Е2-убиквитин-конъюгирующий фермент: RING-домен (MDM2, PIRH2, CARPs, синовиолин, TRIMs, MKRNs, RNFs и TOPORS); HECT-домен (ARF-BP1); U-Box-домен (CHIP, UBE4B); F-Box-домен (JFK) (Желтухин, Чумаков, 2010; Дакс и др., 2013; Pan, Blattner, 2021).

Убиквитинлигаза Е3 ARF-BP1 включает в свою структуру HECT-домен и может напрямую связывать и убиквитинилировать р53. Ядрышковый супрессор опухолей p14ARF, в свою очередь, может связывать как MDM2, так и ARF-BP1, ингибируя их убиквитинлигазную активность (Lee et al., 2012; Дакс и др., 2013). Важно отметить, что p14ARF может ингибировать только MDM2-опосредованное полиубиквитинилирование р53, но не моноубиквитинилирование (Chen et al., 2006).

CHIP и UBE4B являются примерами лигаз р53, имеющих U-box домен. CHIP высоко экспрессируется в поперечнополосатых мышцах взрослого человека и полиубиквитинилирует р53 как дикого, так и мутантного типа (Pan, Blattner, 2021). Отличительной чертой CHIP является его накопление в клетках позднего пассажа, в то время как количество других Е3-убиквитинлигаз либо не изменяется, либо снижается с возрастом, что свидетельствует о роли CHIP в деградации р53 в старых или стареющих клетках (Pan, Blattner, 2021). UBE4B, в отличие от CHIP, обладает и E3-, и E4-убиквитинлигазной активностью, то есть способен донаращивать убиквитиновую цепь. UBE4B может напрямую взаимодействовать с MDM2, сокращая период полураспада р53, и осуществлять негативную регуляцию фосфорилированного р53 по S15 и S392 независимо от MDM2 внутри клеточного ядра (Antoniou et al., 2019). Функционируя как E4-убиквитинлигаза, UBE4B модулирует степень убиквитинилирования путем связывания с цепочкой убиквитина или олигоубиквитина, перенесенного на белок-субстрат другими E3-лигазами, дополнительно удлиняя и регулируя длину цепи (Baranes-Bachar et al., 2018).

Среди 68 известных F-Box-содержащих белков у человека JFK является единственным, содержащим KELCH-домен для обнаружения белкового субстрата и присоединения остатка убиквитина. JFK образует убиквитинлигазный комплекс SCF, включающий 4 белка Skp1-Cul1-F-box, который способствует убиквитинилированию и протеасомной деградации р53 (Lee et al., 2012). В составе комплекса JFK способен распознавать только фосфорилированный по ДНК-связывающему домену р53 (Pan, Blattner, 2012).

Ключевой Е3-убиквитинлигазой р53 считается MDM2, которая открывает перечень лигаз, содержащих RING-домен. Ген MDM2 является транскрипционной мишенью р53 и активируется при повышенном уровне р53, обеспечивая поддержание стабильного уровня р53 в клетке. MDM2 катализирует перенос активированного убиквитина с фермента группы Е2 на р53, провоцируя деградацию р53 в 26S-протеасоме (Mittenberg et al., 2008). MDM2 полиубиквитинилирует р53 по нескольким С-концевым лизинам (Brooks, Gu, 2006; Желтухин, Чумаков, 2010). При этом молекулы убиквитина присоединяются изопептидной связью между С-концом убиквитина и ε-аминогруппой лизина р53 (Rodriguez et al., 2000). Кроме того, N-концевой домен MDM2 может связываться с N-концевым доменом р53, подавляя его трансактивационые свойства и способствуя экспорту р53 из ядра в цитоплазму.

При связывании MDM2 с белком-активатором транскрипции p399/CBP происходит переключение способности MDM2 с моноубиквитинилирования на полиубиквитинилирование. Полиубиквитинилированные формы р53, обычно включающие 4 молекулы убиквитина, поступают в 26S протеасомы, где подвергаются разрушению, в то время как моноубиквитинилированные формы р53 поступают из цитоплазмы в митохондрии, где взаимодействуют с белками семейства BCL-2 (Marchenko et al., 2007). В отсутствие стресса низкие уровни MDM2 индуцируют только моноубиквитинилирование р53, которого недостаточно для его деградации р53 (Brooks, Gu, 2006).

Белок MDMX (MDM4) является структурным гомологом MDM2, однако у него отсутствует Е3-лигазная активность, и он не вызывает деградацию р53 самостоятельно (Чумаков, 2007). Как и MDM2, он связывается с трансактивационным доменом р53 и ингибирует его активность, образуя комплекс p53–MDM2–MDMX (Дакс и др., 2013). MDMX усиливает Е3-убиквитинлигазную функцию MDM2, а также способствует его стабилизации путем ингибирования процесса самоубиквитинилирования (Klein et al., 2021).

COP1 также является критическим негативным регулятором р53, содержащим RING-домен и направляющим р53 на деградацию (Ka et al., 2018). В отсутствие внешних стимулов, MDM2 и COP1 усиливают полиубиквитинлигазную активность друг друга в отношении р53, поддерживая его на низком уровне (Marine, 2012; Дакс и др., 2013).

PIRH2, кодируемый ZNF363, связывает и полиубиквитинилирует только тетрамерную форму р53, подавляя его трансактивационные функции независимо от MDM2 (Leng et al., 2003; Sheng et al., 2008). Как и MDM2, ZNF363 транскрипционно регулируется р53, образуя петлю обратной связи. PIRH2 связывается с центральным ДНК-связывающим доменом р53, но может ли он связывать р53 одновременно с MDM2, неизвестно (Leng et al., 2003).

СARP1 и CARP2 также убиквитинилируют р53 для последующей деградации. Подобно PIRH2, они способны модифицировать фосфорилированный активный р53 и тем самым снижать уровень р53 в клетке после восстановления повреждений ДНК (Дакс и др., 2013; Pan, Blattner, 2021). Кроме того, гиперэкспрессированные СARPs могут ингибировать процесс самоубиквитинирования MDM2, напрямую влияя на его количество в клетке (Pan, Blattner, 2021).

Мембранный белок эндоплазматического ретикулума синовиолин, имеющий в своей структуре RING-домен, связывает р53 в цитоплазме и убиквитинилирует его для последующей протеасомной деградации (Lee et al., 2012).

Семейство белков TRIM насчитывает более 80 членов, содержащих RING-домен и обладающих E3-убиквитинлигазной активностью. TRIMs убиквитинилируют р53, напрямую или связываясь с MDM2, и направляют его на протеасомную деградацию. Помимо этого, некоторые белки семейства (TRIM24, TRIM32) участвуют в петле обратной связи р53 (Liu et al., 2021; Pan, Blattner, 2021).

Белки семейства MKRN (MKRN1 и MKRN2) полиубиквитинилируют р53 (Pan et al., 2021). MKRN1 модифицирует р53 по K291 и K292 для последующей деградации в отсутствие стресса, однако в случае генотоксического стресса он убиквитинилирует р21, но не р53, приводя к р53-зависмой гибели поврежденных клеток (Lee et al., 2012).

Гиперэкспрессированная Е3-убиквитинлигаза RNF38 семейства RNF может осуществлять транспорт р53 в отдельные очаги, связанные с ядерными тельцами мембранного белка PLM. В других случаях, RNF38 так же, как и остальные члены семейства (RNF1, RNF2, RNF126, RNF128 и т.д.), опосредует убиквитин-зависимую деградацию р53 (Sheren, Kassenbrock, 2013; Wang et al., 2022).

Еще одной Е3-убиквитинлигазой р53 с RING-доменом является TOPORS. Интересно, но помимо своей роли ингибитора р53, в случае гиперэкспрессии данная лигаза способна сумоилировать р53, функционируя как белок с двойной ролью аналогично MDM2 (Sharif et al., 2010; Дакс и др., 2013).

E3-лигазы могут катализировать убиквитинилирование р53, не приводя к протеасомной деградации (Дакс и др., 2013). В этом случае определенное связывание р53 с убиквитином может приводить к ядерному экспорту, активации или ингибированию транскрипции генов-мишеней р53 (Pan, Blattner, 2021).

Помимо MDM2, чьи функции описаны выше, экспорту р53 из ядра в цитоплазму способствует лигаза WWP1, которая снижает трансактивационные способности р53, связываясь с ним напрямую и моноубиквитинилируя (Дакс и др., 2013; Kuang et al., 2021). В свою очередь MSL2 убиквитинирует р53 по K351 и K357 независимо от MDM2, способствуя его цитоплазматической транслокации (Pan, Blattner, 2021).

CUL7 также негативно влияет на трансактивационные способности р53, моно- или диубиквитинилируя его (Pan, Blattner, 2021). Также было показано, что CUL7 участвует в олигомеризации р53 в цитоплазме, приводя к снижению эффективности транспорта олигомеризованного р53 в ядро (Дакс и др., 2013). UBC13 также осуществляет экспорт р53 из ядра в цитоплазму, стабилизируя р53 и уменьшая его трансактивационные способности. UBC13 моноубиквитинилирует р53 по K63 и тем самым ослабляет полиубиквитинилирование р53, индуцированное MDM2 (Laine et al., 2006). E4F1, в свою очередь, олигоубиквитинилирует р53 по остаткам K319–K321, отличным от тех, на которые нацелен MDM2, и индуцирует р53-зависимую транскрипционную активацию генов остановки клеточного роста (Amendolare et al., 2022).

Широкое разнообразие E3-убиквитинлигаз р53 позволяет осуществлять тонкую регуляцию его активности и деградации в зависимости от тканей, где экспрессируется белок, а также на разных стадиях развития млекопитающих (Lee et al., 2012). Гиперэкспрессия Е3-убиквитинлигаз р53 наблюдается в половине опухолевых заболеваний и приводит к подавлению противоопухолевых функций р53, неконтролируемой пролиферации и онкогенезу (Lee et al., 2012; Grigoreva et al., 2017; Liebl, Hofmann, 2021), а ингибирование белок-белкового взаимодействия p53 с Е3-лигазами и, в первую очередь, MDM2 для стабилизации и активации онкопротектора р53 является в настоящее время актуальной задачей (Grigoreva et al., 2017; Gureev et al., 2020).

Сумоилирование и неддилирование р53. Эти модификации осуществляются убиквитинподобными белками SUMO и NEDD8. Основным отличием данных посттрансляционных модификаций от убиквитинилирования является то, что они не направляют белковую мишень на протеасомную деградацию, при этом SUMO и NEDD8 конкурируют с убиквитином за связывание с остатками лизина р53 (Laine et al., 2006; Bettermann et al., 2012; Pan, Blattner, 2021). Известно, что сумоилирование и неддилирование опосредуются такими лигазами, как MDM2, FBXO11, PIAS и TOPORS (Pan, Blattner, 2021).

Сумоилирование р53 по K386 осуществляется различными изоформами SUMO (SUMO1, SUMO2/3) и опосредуется членами семейства PIAS и TOPORS (Sharif et al., 2010; Guo, Gu, 2017; Xu et al., 2021). Неддилирование р53, в свою очередь, происходит с помощью MDM2 (K370, K372 и K373) и FBXO11 (K320 и K321). Считается, что сумоилирование и неддилирование приводят к ингибированию трансактивационных и, следовательно, онкосупрессорных способностей р53. Однако эффекты, вызываемые данными посттрансляционными модификациями р53, пока хорошо не изучены (Laine et al., 2006; Xu et al., 2021).

Интересно, что MDM2 способен как убиквитинилировать, так и неддилировать р53. При этом, механизм выбора индукции той или иной модификации на данный момент не исследован (Xu et al., 2021). Также неддилирование р53 осуществляется по тем же остаткам лизина, что и ацетилирование. Предполагается, что MDM2 и FBX011 конкурируют с ацетилтрансферазами за модификацию р53 в этих участках (Laine et al., 2006).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная информация позволяет комплексно взглянуть на регуляцию р53 в отдельно взятой клетке. С одной стороны, необходимо признать чрезвычайно высокую сложность организации функционирования антионкогена. Это связано с большим количеством белков, влияющих на активность р53 путем различных посттрансляционных модификаций, определяющих конформацию, стабильность, локализацию и непосредственно трансактивационную активность белка. Такую многофакторность необходимо учитывать при разработке модуляторов активности р53. В настоящее время главный прикладной аспект модулирования р53-опосредованных процессов состоит в попытках активации апоптоза опухолевых клеток путем предотвращения протеасомной деградации р53. Для этого ведутся разработки ингибиторов взаимодействия белка с его доминирующей Е3-убиквитинлигазой MDM2 (Zhu et al., 2022). Однако несмотря на многолетние исследования ни один кандидат не смог пока успешно пройти клинические испытания. Возможно, это связано именно с недооценкой других взаимодействий и модификаций, характерных для р53.

С другой стороны, получение все новых сведений о модификаторах р53 и задействованных в модификациях белках позволяет расширить арсенал исследователей как в области изучения клеточных процессов, так и в разработке биологически активных молекул, влияющих на р53-опосредованные клеточные механизмы. Современное динамичное развитие бифункциональных низкомолекулярных соединений, провоцирующих взаимодействие какой-либо мишени с определенным ферментом, открывает практически неограниченные возможности не только для принудительного убиквитинилирования, но и для фосфорилирования, ацетилирования и других модификаций при условии грамотного выбора объектов исследования. Успешное прохождение различных стадий клинических испытаний рядом PROTAC (proteolysis targeting chimera), провоцирующих убиквитинилирование клинически значимых мишеней, подтверждает перспективность такого подхода (Li et al., 2022; Grigoreva et al., 2024).

Белок р53 представляет собой важный компонент клеточной регуляции и обеспечения альтруистического поведения клеток многоклеточных организмов, включая человека. Вариабельность посттрансляционных модификаций р53 обеспечивает тонкую настройку и быстрый отклик на меняющиеся условия. В свою очередь, исследование механизмов регуляции р53 позволяет не только углубить понимание фундаментальных механизмов клеточных процессов, но и предложить новые прикладные подходы к точечному вмешательству в эти процессы.

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект № 23-13-00344.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

В данной работе отсутствуют исследования человека или животных.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

A. A. Romanova

Saint Petersburg State Institute of Technology

Author for correspondence.
Email: angeliina.romanova@outlook.com
Russian Federation, Saint Petersburg, 190013

T. A. Grigoryeva

Saint Petersburg State Institute of Technology

Email: angeliina.romanova@outlook.com
Russian Federation, Saint Petersburg, 190013

V. G. Tribulovich

Saint Petersburg State Institute of Technology

Email: angeliina.romanova@outlook.com
Russian Federation, Saint Petersburg, 190013

References

  1. Асатурова А.В. 2015. Изоформы белка р53: роль в норме и патологии, особенности выявления и клиническое значение. Успехи современного естествознания. № 3. С. 9. (Asaturova A.V. 2015. Isoforms of p53 protein: role in norm and pathology, features of detection and clinical significance. Successes of Modern Natural Science. No. 3. P. 3.)
  2. Дакс А.А., Мелино Д., Барлев Н.А. 2013. Роль различных Е3-убиквитинлигаз в регуляции активности онкосупрессора р53. Цитология. Т. 55. № 10. C. 673. (Daks A.A., Melino D., Barlev N.A. 2013. The role of different E3 ubiquitin ligases in regulation of the p53 tumor suppressor protein. Tsitologiya. V. 55. P. 673.)
  3. Желтухин А.О., Чумаков П.М. 2010. Повседневные и индуцируемые функции гена р53. Успехи биол. химии. Т. 50. № 1. C. 447. (Zheltuhin A.O., Chumakov P.M. 2010. Constitutive and induced functions of the p53 gene. Biochemistry (Moscow). V. 75. P. 1692. https://doi.org/10.1134/s0006297910130110)
  4. Чумаков, П.М. 2007. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме. Успехи биологической химии. Т. 47. № 1. С. 3. (Chumakov P.M. 2007. Р53 protein and its universal functions in the multicellular organism. Adv. Biol. Chem. V. 47. P. 3.)
  5. Шувалов О.Ю., Федорова О.А., Петухов А.В., Дакс А.А., Васильева Е.А., Григорьева Т,А., Иванов Г.С., Барлев Н.А. 2015. Негативные регуляторы онкосупрессора р53 в контексте направленной противоопухолевой терапии. Цитология. Т. 57. № 12. C. 847. (Shuvalov O. Yu., Fedorova O.A., Petukhov A.V., Daks A.A., Vasilieva E.A., Grigorieva T.A., Ivanov G.S., Barlev N.A. 2015. Negative regulators of tumor suppressor p53 in the context of anticancer therapy. Tsitologiya. V. 57. P. 847.)
  6. Amendolare A., Marzano F., Petruzzella V., Vacca R.A., Guerrini L., Pesole G., Sbisa E., Tullo A.T. 2022. The underestimated role of the p53 pathway in renal cancer. Cancers. V. 14. Art. ID 5733. https://doi.org/10.3390/cancers14235733
  7. Antoniou N., Lagopati N., Balourdas D.I., Nikolaou M., Papalampros A., Vasileiou P.V.S., Myrianthopoulos V., Kotsinas A., Shiloh Y., Liontos M., Gorgoulis V.G. 2019. The role of E3, E4 ubiquitin ligase (UBE4B) in human pathologies. Cancers. V. 12. P. 62. https://doi.org/10.3390/cancers12010062
  8. Auclair Y., Richard S. 2013. The role of arginine methylation in the DNA damage response. DNA Repair (Amst). V. 12. P. 459. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2013.04.006.
  9. Bai L., Zhu W.G. 2006. P53: structure, function and therapeutic applications. J. Cancer Mol. V. 2. P. 141.
  10. Baranes-Bachar K., Levy-Barda A., Oehler J., Reid D.A., Soria-Bretones I., Voss T.C., Chung D., Park Y., Liu C., Yoon J.B., Li W., Dellaire G., Misteli T., Huertas P., Rothenberg E. et al. 2018. The ubiquitin E3/E4 ligase UBE4A adjusts protein ubiquitylation and accumulation at sites of DNA damage, facilitating double-strand break repair. Mol. Cell. V. 69. P. 866. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.02.002
  11. Bettermann K., Benesch M., Weis S., Haybaeck J. 2012. SUMOylation in carcinogenesis. Cancer Lett. V. 316. P. 113. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.10.036
  12. Brooks C.L., Gu W. 2006. P53 ubiquitination: Mdm2 and beyond. Mol. Cell. V. 21. P. 307. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2006.01.020
  13. Bulatov E., Sayarova R., Mingaleeva R., Miftakhova R., Gomzikova M., Ignatyev Y., Petukhov A., Davidovich P., Rizvanov A., Barlev N.A. 2018. Isatin-Schiff base-copper (II) complex induces cell death in p53-positive tumors. Cell Death Discov. V. 4. P. 103. https://doi.org/10.1038/s41420-018-0120-z
  14. Capuozzo M., Santorsola M., Bocchetti M., Perri F., Cascella M., Granata V., Celotto V., Gualillo O., Cossu A.M., Nasti G., Caraglia M., Ottaiano A. 2022. P53: from fundamental biology to clinical applications in cancer. Biology (Basel). V. 11. Art. ID 1325. https://doi.org/10.3390/biology11091325
  15. Chen D., Brooks C.L., Gu W. 2006. ARF-BP1 as a potential therapeutic target. Br. J. Cancer. V. 94. P. 1555. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603119
  16. Chillemi G., Davidovich P., D’Abramo M., Mametnabiev T., Garabadzhiu A.V., Desideri A., Melino G. 2013. Molecular dynamics of the full-length p53 monomer. Cell Cycle. V. 12. P. 3098. https://doi.org/10.4161/cc.26162
  17. Duffy M.J., Synnott N.C., O’Grady S., Crown J. 2022. Targeting p53 for the treatment of cancer. Semin. Cancer Biol. V. 79. P. 58. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.07.005
  18. Fedorova O., Daks A., Petrova V., Petukhov A., Lezina L., Shuvalov O., Davidovich P., Kriger D., Lomert E., Tentler D., Kartsev V., Uyanik B., Tribulovich V., Demidov O., Melino G. et al. 2018. Novel isatin-derived molecules activate p53 via interference with Mdm2 to promote apoptosis. Cell Cycle. V. 17. P. 1917. https://doi.org/10.1080/15384101.2018.1506664
  19. Fedorova O., Petukhov A., Daks A., Shuvalov O., Leonova T., Vasileva E., Aksenov N., Melino G., Barlev N.A. 2019. Orphan receptor NR4A3 is a novel target of p53 that contributes to apoptosis. Oncogene. V. 38. P. 2108. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0566-8
  20. Fischer N.W., Prodeus A., Malkin D., Gariépy J. 2016. P53 oligomerization status modulates cell fate decisions between growth, arrest and apoptosis. Cell Cycle. V. 15. P. 3210. https://doi.org/10.1080/15384101.2016.1241917
  21. Gaglia G., Guan Y., Shah J.V., Lahav G. 2013. Activation and control of p53 tetramerization in individual living cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 110. P. 15497. https://doi.org/10.1073/pnas.1311126110
  22. Gencel-Augusto J., Lozano G. 2020. P53 tetramerization: at the center of the dominant-negative effect of mutant p53. Genes Dev. V. 34. P. 1128. https://doi.org/10.1101/gad.340976.120
  23. Grigoreva T.A., Novikova D.S., Melino G., Barlev N.A., Tribulovich V.G. 2024. Ubiquitin recruiting chimera: more than just a PROTAC. Biology Direct. V. 19. P. 55. https://doi.org/10.1186/s13062-024-00497-8
  24. Grigoreva T.A., Novikova D.S., Petukhov A.V., Gureev M.A, Garabadzhiu A.V., Melino G., Barlev N.A., Tribulovich V.G. 2017. Proapoptotic modification of substituted isoindolinones as MDM2-p53 inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. V. 27. P. 5197. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.10.049
  25. Grigoreva T., Romanova A., Sagaidak A., Vorona S., Novikova D., Tribulovich V. 2020. Mdm2 inhibitors as a platform for the design of P-glycoprotein inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. V. 30. Art. ID 127424. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127424
  26. Guo T., Gu C. 2017. New insights into regulation of p53 protein degradation. Int. J. Clin. Exp. Med. V. 10. Art. ID 8773
  27. Gureev M., Novikova D., Grigoreva T., Vorona S., Garabadzhiu A., Tribulovich V. 2020. Simulation of MDM2 N-terminal domain conformational lability in the presence of imidazoline based inhibitors of MDM2-p53 protein-protein interaction. J. Comput. Aided. Mol. Des. V. 34. P. 55. https://doi.org/10.1007/s10822-019-00260-6
  28. Han D., Huang M., Wang T., Li Z., Chen Y., Liu C., Lei Z., Chu X. 2019. Lysine methylation of transcription factors in cancer. Cell Death Dis. V. 10. P. 290. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1524-2
  29. Horikawa I., Park K.Y., Isogaya K., Hiyoshi Y., Li H., Anami K., Robles A.I., Mondal A.M., Fujita K., Serrano M., Harris C.C. 2017. Δ133p53 represses p53-inducible senescence genes and enhances the generation of human induced pluripotent stem cells. Cell Death Diff. V. 24. P. 1017. https://doi.org/10.1038/cdd.2017.48
  30. Horvat A., Tadijan A., Vlašić I., Slade N. 2021. P53/p73 protein network in colorectal cancer and other human malignancies. Cancers. V. 13.Art. ID 2885. https://doi.org/10.3390/cancers13122885
  31. Hernandez Borrero L.J., El-Deiry W.S. 2021. Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting. Biochim. Biophys. Acta. Rev. Cancer. V. 1876. Art. ID 188556. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188556
  32. Ivanov G.S., Ivanova T., Kurash J., Ivanov A., Chuikov S., Gizatullin F., Herrera-Medina E.M., Rauscher F. 3rd, Reinberg D., Barlev N.A. 2007. Methylation-acetylation interplay activates p53 in response to DNA damage. Mol. Cell Biology. V. 27. P. 6756. https://doi.org/10.1128/MCB.00460-07
  33. Jansson M., Durant S.T., Cho E.C., Sheahan S., Edelmann M., Kessler B., La Thangue N.B. 2008. Arginine methylation regulates the p53 response. Nat. Cell Biol. V. 10. P. 1431. https://doi.org/10.1038/ncb1802
  34. Joerger A.C., Fersht A.R. 2010. The tumor suppressor p53: from structures to drug discovery. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. V. 2. Art. ID a000919. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a000919
  35. Ka W.H., Cho S.K., Chun B.N., Byun S.Y., Ahn J.C. 2018. The ubiquitin ligase COP1 regulates cell cycle and apoptosis by affecting p53 function in human breast cancer cell lines. Breast Cancer. V. 25. P. 529. https://doi.org/10.1007/s12282-018-0849-5
  36. Kamada R., Toguchi Y., Nomura T., Imagawa T., Sakaguchi K. 2016. Tetramer formation of tumor suppressor protein p53: Structure, function, and applications. Peptide Science. V. 106. P. 598. https://doi.org/10.1002/bip.22772
  37. Kim S., An S. 2016. Role of p53 isoforms and aggregations in cancer. Medicine (Baltimore). V. 95. Art. ID e3993. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003993
  38. Klein A.M., de Queiroz R.M., Venkatesh D., Prives C. 2021. The roles and regulation of MDM2 and MDMX: it is not just about p53. Genes Dev. V. 35. P. 575. https://doi.org/10.1101/gad.347872.120
  39. Krasavin M., Gureyev M., Dar’in D., Bakulina O., Chizhova M., Lepikhina A.,Novikova D., Grigoreva T., Ivanov G., Zhumagalieva A., Garabadzhiu A.V., Tribulovich V. 2018. Design; in silico prioritization and biological profiling of apoptosis-inducing lactams amenable by the Castagnoli-Cushman reaction. Bioorg. Med. Chem. V. 26. P. 2651. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.04.036
  40. Kuang L., Jiang Y., Li C., Jiang Y. 2021. WW domain-containing E3 ubiquitin protein ligase 1: a self-disciplined oncoprotein. Front. Cell Dev. Biol. V. 9. Art. ID 757493. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.757493
  41. Laine A., Topisirovic I., Zhai D., Reed J.C., Borden K.L., Ronai Z. 2006. Regulation of p53 localization and activity by Ubc13. Mol. Cell Biol. V. 26. P. 8901. https://doi.org/10.1128/MCB.01156-06
  42. Lang V., Pallara C., Zabala A., Lobato-Gil S., Lopitz-Otsoa F., Farrás R., Hjerpe R., Torres-Ramos M., Zabaleta L., Blattner C., Hay R.T., Barrio R., Carracedo A., Fernandez-Recio J., Rodríguez M.S. et al. 2014. Tetramerization-defects of p53 result in aberrant ubiquitylation and transcriptional activity. Mol. Oncol. V. 8. P. 1026. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.04.002
  43. Lee S.W., Seong M.W., Jeon Y. J., Chung C.H. 2012. Ubiquitin E3 ligases controlling p53 stability. Animal Cells Syst. V. 16. P. 173. https://doi.org/101080/19768354.2012.688769
  44. Leng R.P., Lin Y., Ma W., Wu H., Lemmers B., Chung S., Parant J.M., Lozano G., Hakem R., Benchimol S. 2003. Pirh2, a p53-induced ubiquitin-protein ligase, promotes p53 degradation. Cell. V. 112. P. 779. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00193-4
  45. Lezina L, Aksenova V, Fedorova O, Malikova D, Shuvalov O, Antonov A.V., Tentler D., Garabadgiu A.V., Melino G., Barlev N.A. 2015. KMT Set7/9 affects genotoxic stress response via the Mdm2 axis. Oncotarget. V. 6. Art. ID 25843. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4584
  46. Li X., Pu W., Zheng Q., Ai M., Chen S., Peng Y. 2022. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy. Mol. Cancer. V. 21. P. 99. https://doi.org/10.1186/s12943-021-01434-3
  47. Liebl M.C., Hofmann T.G. 2021. The role of p53 signaling in colorectal cancer. Cancers (Basel). V. 13. Art. ID 2125. https://doi.org/10.3390/cancers13092125
  48. Liu J., Zhang C., Wang X., Hu W., Feng Z. 2021. Tumor suppressor p53 cross-talks with TRIM family proteins. Genes Dis. V. 8. P. 463. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2020.07.003
  49. Liu Y., Tavana O., Gu W. 2019. P53 modifications: exquisite decorations of the powerful guardian. J. Mol. Cell Biol. V. 11. P. 564. https://doi.org/10.1093/jmcb/mjz060
  50. Lubin D.J., Butler J.S., Loh S.N. 2010. Folding of tetrameric p53: oligomerization and tumorigenic mutations induce misfolding and loss of function. J. Mol. Biol. V. 395. P. 705. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2009.11.013
  51. Marine J.C. 2012. Spotlight on the role of COP1 in tumorigenesis. Nat. Rev. Cancer. V. 7. P. 455. https://doi.org/10.1038/nrc3271
  52. Mehta S., Campbell H., Drummond C.J., Li K., Murray K., Slatter T., Bourdon J.C., Braithwaite A.W. 2021. Adaptive homeostasis and the p53 isoform network. EMBO Reports. V. 22. Art. ID e53085. https://doi.org/10.15252/embr.202153085
  53. Mittenberg A.G., Moiseeva T.N., Barlev N.A. 2018 Role of proteasomes in transcription and their regulation by covalent modifications. Front. Biosci. V. 13. P. 7184. https://doi.org/10.2741/3220
  54. Moll U.M., Wolff S., Speidel D., Deppert W. 2005. Transcription-independent pro-apoptotic functions of p53. Curr. Opin. Cell Biol. V. 17. P. 631. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2005.09.007
  55. Nagpal I., Yuan Z. 2021. The basally expressed p53-mediated homeostatic function. Front. Cell Dev. Biol. V. 9. Art. ID 775312. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.775312
  56. Osterburg C., Dötsch V. 2022. Structural diversity of p63 and p73 isoforms. Cell Death Differ. V. 29. P. 921. https://doi.org/10.1038/s41418-022-00975-4
  57. Pan M., Blattner C. 2021. Regulation of p53 by E3s. Cancers. V. 13. Art. ID 745. https://doi.org/10.3390/cancers13040745.
  58. Rada M., Vasileva E., Lezina L., Marouco D., Antonov A.V., Macip S., Melino G., Barlev N.A. 2016. Human EHMT2/G9a activates p53 through methylation-independent mechanism. Oncogene. V. 36. P. 922. https://doi.org/10.1038/onc.2016.258
  59. Reed S.M., Quelle D.E. 2014. P53 acetylation: regulation and consequences. Cancers. V. 7. Art. ID 30. https://doi.org/10.3390/cancers7010030
  60. Rodriguez M.S., Desterro J.M., Lain S., Lane D.P., Hay R.T. 2000. Multiple C-terminal lysine residues target p53 for ubiquitin-proteasome-mediated degradation. Mol. Cell Biol. V. 20. P. 8458. https://doi.org/10.1128/MCB.20.22.8458-8467.2000
  61. Scoumanne A., Chen X. 2008. Protein methylation: a new regulator of the p53 tumor suppressor. Histol. Histopathol. V. 23. Art. ID 1143. https://doi.org/10.14670/hh-23.1143
  62. Sharif J., Tsuboi A., Koseki H. 2010. TOPORS (topoisomerase I binding, arginine/serine-rich). Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. V. 14. P. 263.
  63. Sheng Y., Laister R.C., Lemak A., Wu B., Tai E., Duan S., Lukin J, Sunnerhagen M., Srisailam S., Karra M., Benchimol S., Arrowsmith C.H. 2008. Molecular basis of Pirh2-mediated p53 ubiquitylation. Nat. Struct. Mol. Biol. V. 15. P. 1334. https://doi.org/10.1038/nsmb.1521
  64. Sheren J.E., Kassenbrock C.K. 2013. RNF38 encodes a nuclear ubiquitin protein ligase that modifies p53. Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 440. P. 473. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.08.031
  65. Steffens Reinhardt L., Zhang X., Groen K., Morten B.C., De Iuliis G.N., Braithwaite A.W., Bourdon J.C., Avery-Kiejda K.A. 2022. Alterations in the p53 isoform ratio govern breast cancer cell fate in response to DNA damage. Cell Death Dis. V. 13. P. 907. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05349-9
  66. Sykes S.M., Mellert H.S., Holbert M.A., Li K., Marmorstein R., Lane W.S., McMahon S.B. 2006. Acetylation of the p53 DNA-binding domain regulates apoptosis induction. Mol. Cell. V. 24. P. 841. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2006.11.026
  67. Synoradzki K.J., Bartnik E., Czarnecka A.M., Fiedorowicz M., Firlej W., Brodziak A., Stasinska A., Rutkowski P., Grieb P. 2021. TP53 in biology and treatment of osteosarcoma. Cancers (Basel). V. 13. P. 4284. https://doi.org/10.3390/cancers13174284
  68. Tang Y., Zhao W., Chen Y., Zhao Y., Gu W. 2008. Acetylation is indispensable for p53 activation. Cell. V. 133. P. 612. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.025
  69. Vieler M., Sanyal S. 2018. P53 isoforms and their implications in cancer. Cancers (Basel). V. 10. Art. ID 288. https://doi.org/10.3390/cancers10090288
  70. Vlasic I., Horvat A., Tadijan A., Slade N. 2022. P53 family in resistance to targeted therapy of melanoma. Int. J. Mol. Sci. V. 24. Art. ID 65. https://doi.org/10.3390/ijms24010065
  71. Wang F., He L., Huangyang P., Liang J., Si W., Yan R., Han X., Liu S., Gui B., Li W., Miao D., Jing C., Liu Z., Pei F., Sun L. et al. 2014. JMJD6 promotes colon carcinogenesis through negative regulation of p53 by hydroxylation. PLoS Biol. V. 12. Art. ID e1001819. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001819
  72. Wang H., Guo M., Wei H., Chen Y. 2023. Targeting p53 pathways: mechanisms, structures, and advances in therapy. Signal Transduct. Target. Ther. V. 8. P. 92. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01347-1
  73. Wang Y., Zhang Ch., Wang J., Liu J. 2022. P53 regulation by ubiquitin and ubiquitin-like modifications. Gen. Instab. Dis. V. 3. P. 179. https://doi.org/101007/s42764-022-00067-0
  74. Wen J., Wang D. 2021. Deciphering the PTM codes of the tumor suppressor p53. J. Mol. Cell Biol. V. 13. P. 774.
  75. Wesche J., Kühn S., Kessler B.M., Salton M., Wolf A. 2017. Protein arginine methylation: a prominent modification and its demethylation. Cell. Mol. Life Sci. V. 74. P. 3305. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2515-z
  76. West L.E., Gozani O. 2011. Regulation of p53 function by lysine methylation. Epigenomics. V. 3. P. 361. https://doi.org/10.2217/EPI.11.21
  77. Xu Z., Wu W., Yan H., Hu Y., He Q., Luo P. 2021. Regulation of p53 stability as a therapeutic strategy for cancer. Biochem. Pharmacol. V. 185. Art. ID 114407. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114407
  78. Yakovlev V.A., Bayden A.S., Graves P.R., Kellogg G.E., Mikkelsen R.B. 2010. Nitration of the tumor suppressor protein p53 at tyrosine 327 promotes p53 oligomerization and activation. Biochemistry. V. 49. P. 5331. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114407
  79. Yang J., Chen S., Yang Y., Ma X., Shao B., Yang S., Wei Y., Wei X. 2020. Jumonji domain‐containing protein 6 protein and its role in cancer. Cell Prol. V. 53. Art. ID e12747. https://doi.org/10.1111/cpr.12747
  80. Zhao L., Sanyal S. 2022. P53 isoforms as cancer biomarkers and therapeutic targets. Cancers (Basel). V. 14. Art. ID 3145. https://doi.org/10.3390/cancers14133145
  81. Zhu H., Gao H., Ji Y., Zhou Q., Du Z., Tian L., Jiang Y., Yao K., Zhou Z. 2022. Targeting p53-MDM2 interaction by small-molecule inhibitors: learning from MDM2 inhibitors in clinical trials. Oncol. V. 15. P. 91. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01314-3

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Functions of p53 in a multicellular organism.

Download (67KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. The main sites of posttranslational modifications shown on the domain structure of full-size p53 (p53a/FLp53). TAD – transactivation domain; PRD – proline–rich domain; DBD - DNA–binding domain; OD – oligomerization domain; CRD - C-terminal regulatory domain.

Download (87KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».