Исследование активирующих мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Изучение активирующих мутаций генов (NRAS, KRAS, FLT3, JAK2, CRLF2) сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (В-ОЛЛ) у взрослых больных, включенных в российские многоцентровые исследования.

Материалы и методы. В многоцентровое исследование включены 119 взрослых пациентов с впервые установленным В-ОЛЛ. Исследование носило проспективный и ретроспективный характер. Группа с BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ составила 93 больных (48 женщин и 45 мужчин от 17 до 59 лет, медиана возраста – 31 год), им проводили терапию по протоколам ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016. Медиана наблюдения составила 19 мес (1–119). В группу с BCR-ABL1-позитивным В-ОЛЛ включены 26 пациентов (16 женщин и 10 мужчин от 23 до 78 лет, медиана возраста – 34 года). Лечение проводили по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2012 в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ. Медиана наблюдения составила 23 мес (4–120). Молекулярный анализ активирующих мутаций для генов NRAS, KRAS (сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK) и генов JAK2, CRLF2 (сигнальный путь JAK/STAT) проводился методом секвенирования по Сэнгеру. Внутренние тандемные повторы (ITD) гена FLT3 – рецепторной внутриклеточной тирозинкиназы, приводящие к запуску целого каскада реакций, относящихся к различным сигнальным путям, включая RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT, исследованы методом фрагментного анализа. Экспрессию белка CRLF2 оценивали методом проточной цитофлуориметрии.

Результаты. Активирующие мутации в генах NRAS, KRAS, FLT3 обнаружены у 22 (23,6%) больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ. В общей сложности выявлено 23 мутации в генах NRAS (n=9), KRAS (n=12), FLT3 (n=2), что статистически значимо чаще, чем при BCR-ABL1-позитивном В-ОЛЛ, где мутации этих генов не выявлены ни у одного больного (р=0,007). Частота обнаружения мутаций в генах KRAS и NRAS у больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ сопоставима – 12,9% (12 из 93) и 9,7% (9 из 93) соответственно (р=0,488). У одного больного выявлено одновременно 2 мутации в гене KRAS (в кодонах 13 и 61). Мутацию FLT3-ITD детектировали в 3,5% (2 из 57) случаев BCR-ABL1-негативных В-ОЛЛ. У больных BCR-ABL1-позитивным В-ОЛЛ мутацию FLT3-ITD не оценивали. Нарушения в сигнальном каскаде JAK/STAT обнаружены у 4 (4,3%) больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ. Они представлены миссенс-мутациями гена JAK2 (n=3) и гиперэкспрессией CRLF2 (n=2), у одного больного обнаружены одновременно гиперэкспрессия CRLF2 и мутация в гене JAK2. В гене CRLF2 мутации не выявлены. У больных BCR-ABL1-позитивным В-ОЛЛ мутаций гена JAK2 не выявлено. При анализе демографических и клинико-лабораторных показателей между группами больных с мутациями и без таковых статистически значимых различий не получено. В анализируемых группах больных долгосрочные результаты терапии в зависимости от наличия мутаций в генах NRAS, KRAS, FLT3, JAK2 не различались. Также не показано значимых отличий в скорости достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни между пациентами с активирующими мутациями и без в контрольные сроки протокола (на 70, 133 и 190-й день).

Заключение. Активирующие мутации генов NRAS, KRAS, FLT3, JAK2 не влияют на долгосрочные результаты терапии и скорость достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни у больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ при применении протоколов российского многоцентрового исследования.

Об авторах

Ксения Игоревна Зарубина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-2947-6398

аспирант, врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Елена Николаевна Паровичникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-6177-3566

д.м.н., проф., рук. отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ

Россия, Москва

Вадим Леонидович Сурин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-1890-4492

исполняющий обязанности рук. лаб. генной инженерии

Россия, Москва

Олеся Сергеевна Пшеничникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-5752-8146

к.б.н., ст. науч. сотр. лаб. генной инженерии

Россия, Москва

Ольга Александровна Гаврилина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-9969-8482

к.м.н., врач-гематолог, ст. науч. сотр. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Галина Александровна Исинова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-2763-5391

к.м.н., врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Вера Витальевна Троицкая

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-4827-8947

к.м.н., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Андрей Николаевич Соколов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-1494-7978

ст. науч. сотр. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Ирина Владимировна Гальцева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-8490-6066

к.м.н., зав. лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Николай Михайлович Капранов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-6512-910X

медицинский физик, лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Юлия Олеговна Давыдова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-5932-0285

врач клинической лабораторной диагностики, лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Татьяна Никифоровна Обухова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-1613-652X

к.м.н., зав. лаб. кариологии

Россия, Москва

Андрей Борисович Судариков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-9463-9187

д.б.н., зав. научно-клинической лаб. молекулярной гематологии

Россия, Москва

Валерий Григорьевич Савченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-8188-5557

акад. РАН, д.м.н., проф., дир.

Россия, Москва

Список литературы

  1. Moorman AV. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(4):407-16. doi: 10.3324/haematol.2015.141101
  2. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012; c. 289-342 [Programmnoe lechenie zabolevanij sistemy krovi: sbornik algoritmov diagnostiki i protokolov lecheniya zabolevanij sistemy krovi. In: VG Savchenko eds. Moscow: Praktika; 2012; p. 289-342 (In Russ.)].
  3. Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013;381(9881). doi: 10.1016/S0140-6736(12)62187-4
  4. Harrison CJ. Key pathways as therapeutic targets. Blood. 2011;118(11):2935-6. doi: 10.1182/blood-2011-07-362723
  5. Harrison CJ. Targeting signaling pathways in acute lymphoblastic leukemia: new insights. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:118-25. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.118
  6. Herrmann C. Ras-effector interactions: after one decade. Current Opinion in Structural Biology. 2003;13(1):122-9. doi: 10.1016/s0959-440x(02)00007-6
  7. Arcaro A. The Small GTP-binding Protein Rac Promotes the Dissociation of Gelsolin from Actin Filaments in Neutrophils. J Biol Chem. 1998;273(2):805-13. doi: 10.1074/jbc.273.2.805
  8. Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in Developmental Disorders and Cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7(4):295-308. doi: 10.1038/nrc2109
  9. Ward AF, Braun BS, Shannon KM. Targeting Oncogenic Ras Signaling in Hematologic Malignancies. Blood. 2012;120(17):3397-406. doi: 10.1182/blood-2012-05-378596
  10. Neri A, Knowles DM, Greco A, et al. Analysis of RAS oncogene mutations in human lymphoid malignancies. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85(23):9268-72. doi: 10.1073/pnas.85.23.9268
  11. Zhang J, Mullighan CG, Harvey RC, et al. Key pathways are frequently mutated in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2011;118(11):3080-7. doi: 10.1182/blood-2011-03-341412
  12. Paulsson K, Lilljebjörn H, Biloglav A, et al. The genomic landscape of high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2015;47(6):672-6. doi: 10.1038/ng.3301
  13. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al. The Genomic Landscape of Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia. Nat Genet. 2013;45(3):242-52. doi: 10.1038/ng.2532
  14. Andersson AK, Ma J, Wang J, et al. The Landscape of Somatic Mutations in Infant MLL-rearranged Acute Lymphoblastic Leukemias. Nat Genet. 2015;47(4):330-7. doi: 10.1038/ng.3230
  15. Ma X, Edmonson M, Yergeau D, et al. Rise and Fall of Subclones From Diagnosis to Relapse in Pediatric B-acute Lymphoblastic Leukaemia. Nat Commun. 2015;6:6604. doi: 10.1038/ncomms7604
  16. Oshima K, Khiabanian H, Silva-Almeida AC, et al. Mutational Landscape, Clonal Evolution Patterns, and Role of RAS Mutations in Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(40):11306-11. doi: 10.1073/pnas.1608420113
  17. Irving J, Matheson E, Minto L, et al. Ras Pathway Mutations Are Prevalent in Relapsed Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia and Confer Sensitivity to MEK Inhibition. Blood. 2014;124(23):3420-30. doi: 10.1182/blood-2014-04-531871
  18. Case M, Matheson E, Minto L, et al. Mutation of Genes Affecting the RAS Pathway Is Common in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Res. 2008;68(16):6803-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0101
  19. Irving J, Matheson E, Minto L, et al. Ras Pathway Mutations Are Prevalent in Relapsed Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia and Confer Sensitivity to MEK Inhibition. Blood. 2014;124(23):3420-30. doi: 10.1182/blood-2014-04-531871
  20. Smith CA, Fan G. The Saga of JAK2 Mutations and Translocations in Hematologic Disorders: Pathogenesis, Diagnostic and Therapeutic Prospects, and Revised World Health Organization Diagnostic Criteria for Myeloproliferative Neoplasms. Hum Pathol. 2008;39(6):795-810. doi: 10.1016/j.humpath.2008.02.004
  21. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al. JAK Mutations in High-Risk Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(23):9414-8. doi: 10.1073/pnas.0811761106
  22. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al. Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down’s syndrome. Lancet. 2008;372(9648):1484-92. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61341-0
  23. Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene. 2013;32(21):2601-13. doi: 10.1038/onc.2012.347
  24. Chen E, Staudt LM, Green AR. Janus kinase deregulation in leukemia and lymphoma. Immunity. 2012;36(4):529-41. doi: 10.1016/j.immuni.2012.03.017
  25. Li F, Guo HY, Wang M, et al. The Effects of R683S (G) Genetic Mutations on the JAK2 Activity, Structure and Stability. Int J Biol Macromol. 2013;60:186-95. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2013.05.029
  26. Herold T, Schneider S, Metzeler KH, et al. Adults With Philadelphia Chromosome-Like Acute Lymphoblastic Leukemia Frequently Have IGH-CRLF2 and JAK2 Mutations, Persistence of Minimal Residual Disease and Poor Prognosis. Haematologica. 2017;102(1):130-8. doi: 10.3324/haematol.2015.136366
  27. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al. Rearrangement of CRLF2 Is Associated With Mutation of JAK Kinases, Alteration of IKZF1, Hispanic/Latino Ethnicity, and a Poor Outcome in Pediatric B-progenitor Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2010;115(26):5312-21. doi: 10.1182/blood-2009-09-245944
  28. Schmäh J, Fedders B, Panzer-Grümayer R, et al. Molecular Characterization of Acute Lymphoblastic Leukemia With High CRLF2 Gene Expression in Childhood. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(10). doi: 10.1002/pbc.26539
  29. Russell LJ, Capasso M, Vater I, et al. Deregulated Expression of Cytokine Receptor Gene, CRLF2, Is Involved in Lymphoid Transformation in B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2009;114(13):2688-98. doi: 10.1182/blood-2009-03-208397
  30. Choudhary C, Müller-Tidow C, Berdel WE, Serve H. Signal Transduction of Oncogenic FLT3. Int J Hematol. 2005;82(2):93-9. doi: 10.1532/IJH97.05090
  31. Hayakawa F, Towatari M, Kiyoi H, et al. Tandem-duplicated FLT3 Constitutively Activates STAT5 and MAP Kinase and Introduces Autonomous Cell Growth in IL-3-dependent Cell Lines. Oncogene. 2000;19(5):624-31. doi: 10.1038/sj.onc.1203354
  32. Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911-8.
  33. Rombouts WJ, Blokland I, Löwenberg B, Ploemacher RE. Biological characteristics and prognosis of adult acute myeloid leukemia with internal tandem duplications in the FLT3 gene. Leukemia. 2000;14(4):675-83. doi: 10.1038/sj.leu.2401731
  34. Armstrong SA, Look AT. Molecular Genetics of Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(26):6306-15. doi: 10.1200/JCO.2005.05.047
  35. Пискунова И.С., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н. и др. Прогностическое значение делеции локуса гена CDKN2a/9p21 у взрослых пациентов с Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом на терапии по протоколу ОЛЛ-2009. Онкогематология. 2017;12(3):17-24 [Piskunova IS, Obukhova TN, Parovichnikova EN, et al. CDKN2a/9p21 deletion is not a poor prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia patients treated according to protocol RALL-2009. Oncogematologiya. 2017;12(3):17-24 (In Russ.)]. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-17-24
  36. Пискунова И.С., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н. и др. Структура и значение цитогенетических перестроек у взрослых больных Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив. 2018;90(7):30-7 [Piskunova IS, Obukhova TN, Parovichnikova EN, et al. Structure and importance of cytogenetic rejections in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Therapeutic Archive. 2018;90(7):30-7 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890730-37
  37. Басхаева Г.А., Паровичникова Е.Н., Бидерман Б.В. и др. Роль мутаций гена IKZF1 при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе у взрослых больных, получающих лечение по протоколам российского многоцентрового исследования. Гематология и трансфузиология. 2018;63(1):16-30 [Bashaeva GA, Parovichnikova EN, Biderman BV, et al. The role of IKZF1 gene mutations in-cellular acute lymphoblastic leukemia in adult patients receiving treatment under russian multicenter research protocols. Gematologiya i Transfusiologiya. 2018;63(1):16-30 (In Russ.)]. doi: 10.25837/HAT.2018.80..1..002
  38. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г. и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2011;83(7):7-11. [Parovichnikova EN, Kliasova GA, Isaev VG, et al. Pilot results of therapy of adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia according to the protocol of Research Group of Russian Hematological Centers ALL-2009. Therapeutic Archive. 2011;83(7):7–11 (In Russ.)].
  39. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных [итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)]. Онкогематология. 2014;9(3):6-15 [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Sokolov AN, et al. Interim results of the Ph-negative acute lymphoblastic leukemia treatment in adult patients [results of Russian research group of ALL treatment (RALL)]. Oncohematology. 2014;9(3):6-15 (In Russ.)]. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-6-15
  40. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Острые В-лимфобластные лейкозы взрослых: выводы из российского проспективного многоцентрового исследования ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2017;89(7):10-7 [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Sokolov AN, et al. Adult B-cell acute lymphoblastic leukemias: Conclusions of the russian prospective multicenter study ALL-2009. Ostrye V-limfoblastnye leĭkozy vzroslykh: vyvody iz rossiĭskogo prospektivnogo mnogotsentrovogo issledovaniia OLL-2009. Therapeutic Archive. 2017;89(7):10-7 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh2017897 10-17
  41. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Российские многоцентровые исследования по лечению острых лейкозов. Терапевтический архив. 2019;91(7):4-13 [Parovichnikova EN, Savchenko VG. Russian multicenter clinical trials in acute leukemias. Therapeutic Archive. 2019;91(7):4-13 (In Russ.)]. doi: 10.26442/00403660.2019.07.000325
  42. Гаврилина О.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В. и др. Результаты ретроспективного многоцентрового исследования терапии больных Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом по протоколам российской исследовательской группы. Гематология и трансфузиология. 2017;62(4):172-80 [Gavrilina OA, Parovichnikova EN, Troitskaya VV, et al. The results of the retrospective multicentre study of the therapy of Ph-positive acute lymphoblastic leukemia according to the protocols of the Russian research group. Gematologiya i Transfusiologiya. 2017;62(4):172-80 (In Russ.)]. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-4-172-180
  43. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544
  44. Hall TA. BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT. Nucleic Acids Symposium Series. 1999;41:95-8.
  45. Pylayeva-Gupta Y, Grabocka E, Bar-Sagi D. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web. Nat Rev Cancer. 2011;11(11):761-74. doi: 10.1038/nrc3106
  46. Macedo MP, Andrade L, Coudry R, et al. Multiple Mutations in the Kras Gene in Colorectal Cancer: Review of the Literature With Two Case Reports. Int J Colorectal Dis. 2011;26(10):1241-8. doi: 10.1007/s00384-011-1238-0
  47. Barbacid M. Ras Genes. Annu Rev Biochem. 1987;56:779-827. doi: 10.1146/annurev.bi.56.070187.004023
  48. Bos JL. The ras gene family and human carcinogenesis. Mutat Res. 1988;195(3):255-71. doi: 10.1016/0165-1110(88)90004-8
  49. Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н., Басхаева Г.А. и др. Трудности диагностики и терапии Ph-подобных острых лимфобластных лейкозов: описание 3 клинических случаев. Терапевтический архив. 2018;90(7):110-7 [Zarubina KI, Parovichnikova EN, Baskhaeva GA, et al. Diagnostics and Treatment Challenges of Ph-like Acute Lymphoblastic Leukemia: A Description of 3 Clinical Cases. Therapeutic Archive. 2018;90(7):110-7 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh2018907110-117
  50. Kobold S, Kılıç N, Scharlau J, et al. FLT3 – ITD Positive Acute Lymphocytic Leukemia, Does It Impact on Disease´s Course? Turk J Haematol. 2010;27(2):133-4. doi: 10.5152/tjh.2010.18
  51. Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, et al. Identification of Novel Cluster Groups in Pediatric High-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia With Gene Expression Profiling: Correlation With Genome-Wide DNA Copy Number Alterations, Clinical Characteristics, and Outcome. Blood. 2010;116(23):4874-84. doi: 10.1182/blood-2009-08-239681
  52. Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009;10(2):125-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70339-5
  53. Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2012;22(2):153-66. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.005
  54. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(11):1243-6. doi: 10.1038/ng.469
  55. Paulsson K, Horvat A, Strömbeck B, et al. Mutations of FLT3, NRAS, KRAS, and PTPN11 Are Frequent and Possibly Mutually Exclusive in High Hyperdiploid Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2008;47(1):26-33. doi: 10.1002/gcc.20502
  56. Wiemels JL, Zhang Y, Chang J, et al. RAS Mutation Is Associated With Hyperdiploidy and Parental Characteristics in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Leukemia. 2005;19(3):415-9. doi: 10.1038/sj.leu.2403641
  57. Reshmi SC, Harvey RC, Roberts KG, et al. Targetable kinase gene fusions in high-risk B-ALL: a study from the Children’s Oncology Group. Blood. 2017;129(25):3352-61. doi: 10.1182/blood-2016-12-758979
  58. Roberts KG, Reshmi SC, Harvey RC, et al. Genomic and Outcome Analyses of Ph-like ALL in NCI Standard-Risk Patients: A Report From the Children’s Oncology Group. Blood. 2018;132(8):815-24. doi: 10.1182/blood-2018-04-841676
  59. Roberts KG, Gu Z, Payne-Turner D, et al. High Frequency and Poor Outcome of Philadelphia Chromosome-Like Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. J Clin Oncol. 2017;35(4):394-401. doi: 10.1200/JCO.2016.69.0073
  60. Perentesis JP, Bhatia S, Boyle E, et al. RAS oncogene mutations and outcome of therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2004;18(4):685-92. doi: 10.1038/sj.leu.2403272
  61. Driessen EM, Van Roon EHJ, Spijkers-Hagelstein JA, et al. Frequencies and prognostic impact of RAS mutations in MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia in infants. Haematologica. 2013;98(6):937-44. doi: 10.3324/haematol.2012.067983
  62. Messina M, Chiaretti S, Wang J, et al. Prognostic and therapeutic role of targetable lesions in B-lineage acute lymphoblastic leukemia without recurrent fusion genes. Oncotarget. 2016;7(12):13886-901. doi: 10.18632/oncotarget.7356
  63. Sokolov N, Parovichnikova EN, Troitskaya VV, et al. Blinatumomab + Tyrosine Kinase Inhibitors with No Chemotherapy in BCR-ABL-Positive or IKZF1-Deleted or FLT3-ITD-Positive Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia Patients: High Molecular Remission Rate and Toxicity Profile. Blood. 2017;130(Suppl. 1): 3884. doi: 10.1182/blood. V130.Suppl_1.3884.3884
  64. Зарубина К.И., Усикова Е.В., Абрамова А.В. и др. Достижение полной молекулярной ремиссии у больного острым лимфобластным лейкозом с мутацией FLT3-ITD при терапии сорафенибом и блинатумомабом. Клин. онкогематология. 2017;10(4)540-1 [Zarubina KI, Usikova EV, Abramova AV, et al. Clin Oncohematology. 2017;10(4)540-1 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh2018907110-117
  65. Sokolov A, Parovichnikova E, Troitskaya V, et al. Targetable blinatumomab + tyrosine kinase inhibitors treatment in relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia patients: clinical effectiveness and peripheral lymphocytes subpopulations kinetics. Haematologica. 2017;102(s2):354-5.
  66. Sokolov AN, Parovichnikova EN, Troitskaya VV, et al. BCR/ABL, IKZF deletions and FLT3-ITD as the targets for relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treatment: Blinatumomab combined with Tyrosine kinase inhibitors and ATRA. Cellular Therapy and Transplantation. 2020;9(1):38-45. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2020-9-1-38-46

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Распределение миссенс-мутаций генов NRAS, KRAS, JAK2 и внутренних тандемных повторов гена FLT3.

Скачать (679KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Выживаемость больных BCR-ABL1-негативным ОЛЛ с мутациями генов NRAS, KRAS, JAK2 и FLT3 и без мутаций: а – ОВ; б – БРВ; в – ВРР.

Скачать (404KB)
Метаданные
4. Рис. 3. МОБ на 70, 133 и 190-й дни терапии у больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ с активирующими мутациями в генах NRAS, KRAS, JAK2 и FLT3 и без мутаций.

Скачать (700KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Молекулярно-генетические нарушения у больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ.

Скачать (68KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах