Применение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток для лечения острой реакции «трансплантат против хозяина»

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Определение эффективности введения мезенхимных стромальных клеток (МСК) в качестве терапии 2–3-й линий при острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ), резистентной к терапии глюкокортикостероидами.

Материалы и методы. В исследование включены 35 больных, которым с целью терапии оРТПХ, резистентной к лечению, введены МСК, полученные из костного мозга здоровых доноров. Проанализированы клинические показатели пациентов, культуральные характеристики МСК, профиль экспрессии различных генов, в том числе участвующих в иммуномодуляции, экспрессия поверхностных маркеров, источник МСК, частота и количество введений МСК.

Результаты. Ответ на терапию достигнут в 74% случаев, полный ответ – у 13 (37%) пациентов, частичный ответ/клиническое улучшение также у 13 (37%). У 9 пациентов лечение оказалось неэффективным. Выявить группу пациентов, у которых можно прогнозировать хороший ответ на терапию с использованием МСК, не удалось. Обнаружены отличия в эффективных для лечения оРТПХ образцов МСК от неэффективных. В первых отмечены снижение суммарной клеточной продукции МСК, повышение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости и PDL-1.

Заключение. Эти данные позволяют выбирать необходимые образцы для лечения оРТПХ, что может улучшить клинические результаты. Терапия оРТПХ с помощью МСК показала сопоставимую эффективность по сравнению с другими подходами лечения. Учитывая низкий процент осложнений и отсутствие значимых негативных последствий, терапия МСК представляется одним из оптимальных подходов к лечению резистентных форм оРТПХ.

Об авторах

Лариса Анатольевна Кузьмина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6201-6276

к.м.н., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным и дневным стационарами

Россия, Москва

Наталия Арнольдовна Петинати

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6591-3183

ст. науч. сотр. лаб. физиологии кроветворения

Россия, Москва

Вера Алексеевна Васильева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0904-7385

зав. отд-нием иммунохимиотерапии с дневным стационаром для больных после трансплантации костного мозга

Россия, Москва

Мария Вячеславовна Довыденко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6082-0110

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга

Россия, Москва

Михаил Юрьевич Дроков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9431-8316

рук. сектора по изучению иммунных воздействий и осложнений после трансплантации костного мозга

Россия, Москва

Юлия Олеговна Давыдова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5932-0285

врач клинической лабораторной диагностики лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Николай Михайлович Капранов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6512-910X

медицинский физик лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Наталья Владимировна Сац

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1559-9381

ст. науч. сотр. лаб. физиологии кроветворения

Россия, Москва

Юлия Александровна Чабаева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8044-598X

сотр. информационно-аналитического отд.

Россия, Москва

Сергей Михайлович Куликов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6288-7570

зав. информационно-аналитическим отд.

Россия, Москва

Татьяна Владимировна Гапонова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9684-5045

зам. ген. дир. по трансфузиологии, зав. отд. процессинга клеток крови и криоконсервирования

Россия, Москва

Нина Иосифовна Дризе

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru

зав. лаб. физиологии кроветворения

Россия, Москва

Елена Николаевна Паровичникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6177-3566

зав. отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга

Россия, Москва

Валерий Григорьевич Савченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: kuzlara@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8188-5557

акад. РАН, д.м.н., проф., ген. дир.

Россия, Москва

Список литературы

  1. Zeiser R, Blazar BR, Acute Graft-versus-Host Disease – Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med. 2017;377:2167-79. doi: 10.1056/NEJMra1609337
  2. Choi SW, Levine JE, Ferrara JLM. Pathogenesis and management of graft-versus-host disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30:75-101 doi: 10.1016/j.iac.2009.10.001
  3. Allen JL, Fore MS, Wooten J, et al. B cells from patients with chronic GVHD are activated and primed for survival via BAFF-mediated pathways. Blood. 2012;120:2529-36. doi: 10.1182/blood-2012-06-438911
  4. Perkins J, Field T, Kim J, et al. A Randomized Phase II Trial Comparing Tacrolimus and Mycophenolate Mofetil to Tacrolimus and Methotrexate for Acute Graft-versus-Host Disease Prophylaxis. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010;16:937-47. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.01.010
  5. Nakane T, Nakamae H, Yamaguchi T, et al. Use of mycophenolate mofetil and a calcineurin inhibitor in allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation from HLA-matched siblings or unrelated volunteer donors: Japanese multicenter phase II trials. Int J Hematol. 2017;105:485-96. doi: 10.1007/s12185-016-2154-4
  6. Zeiser R, Blazar BR. Acute graft-versus-host disease – Biologic process, prevention, and therapy. N Engl J Med. 2017;377:2167-79. doi: 10.1056/NEJMra1609337
  7. Hill L, Alousi A, Kebriaei P, et al. New and emerging therapies for acute and chronic graft versus host disease. Ther Adv Hematol. 2018;9:21-46. doi: 10.1177/2040620717741860
  8. Ruutu T, Gratwohl A, De Witte T, et al. Niederwieser, Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49:168-73. doi: 10.1038/bmt.2013.107
  9. Bader P, Kuçi Z, Bakhtiar S, et al. Effective treatment of steroid and therapy-refractory acute graft-versus-host disease with a novel mesenchymal stromal cell product (MSC-FFM). Bone Marrow Transplant. 2018;53:852-62. doi: 10.1038/s41409-018-0102-z
  10. Deeg HJ. How I treat refractory acute GVHD. Blood. 2007;109:4119-26. doi: 10.1182/blood-2006-12-041889
  11. Elgaz S, Kuçi Z, Kuçi S, et al. Clinical Use of Mesenchymal Stromal Cells in the Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease. Transfus Med Hemotherapy. 2019;46:27-34. doi: 10.1159/000496809
  12. Kitko CL, Levine JE. Extracorporeal photopheresis in prevention and treatment of acute GVHD. Transfus Apher Sci. 2015;52:151-6. doi: 10.1016/j.transci.2015.02.001
  13. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 2004;363:1439-41. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16104-7
  14. Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E, et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 2006;107:367-72. doi: 10.1182/blood-2005-07-2657
  15. Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat Rev Immunol. 2008;8:726-36. doi: 10.1038/nri2395
  16. Dan YY, Riehle KJ, Lazaro C, et al. Isolation of multipotent progenitor cells from human fetal liver capable of differentiating into liver and mesenchymal lineages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:9912-7. doi: 10.1073/pnas.0603824103
  17. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8:315-7. doi: 10.1080/14653240600855905
  18. Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo. Exp Hematol. 2002;30:42-8.
  19. Jones BJ, McTaggart SJ. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic. Exp Hematol. 2008;36:733-41. doi: 10.1016/j.exphem.2008.03.006
  20. Le Blanc K, Davies LC. MSCs-cells with many sides. Cytotherapy. 2018;20:273-8. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.01.009
  21. Zhao L, Chen S, Yang P, et al. The role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation: prevention and treatment of graft-versus-host disease. Stem Cell Res Ther. 2019;10:182. doi: 10.1186/s13287-019-1287-9
  22. Fisher SA, Cutler A, Doree C, et al. Mesenchymal stromal cells as treatment or prophylaxis for acute or chronic graft-versus-host disease in haematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients with a haematological condition. Cochrane Database Syst Rev. 2019;1:CD009768. doi: 10.1002/14651858.CD009768.pub2
  23. Galleu A, Milojkovic D, Deplano S, et al. Mesenchymal stromal cells for acute graft-versus-host disease: response at 1 week predicts probability of survival. Br J Haematol. 2019;185:89-92. doi: 10.1111/bjh.15749
  24. Von Dalowski F, Kramer M, Wermke M, et al. Mesenchymal Stromal Cells for Treatment of Acute Steroid-Refractory Graft Versus Host Disease: Clinical Responses and Long-Term Outcome. Stem Cells. 2016;34:357-66. doi: 10.1002/stem.2224
  25. Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet. 2008;371:1579-86. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60690-X
  26. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from hl-a-matched sibling donors1. Transplantation. 1974;18:295-304. doi: 10.1097/00007890-197410000-00001
  27. Kuzmina LA, Petinati NA, Parovichnikova EN, et al. Multipotent Mesenchymal Stromal Cells for the Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease-A Phase II Study. Stem Cells Int. 2012;2012:968213. doi: 10.1155/2012/968213
  28. Schmittgen TD, Livak KJ. Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method. Nat Protoc. 2008;3:1101-8. doi: 10.1038/nprot.2008.73
  29. Galipeau J, Sensébé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018;22:824-33. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004
  30. Krasowska-Kwiecien A, Gozdzik J, Jarocha D, et al. Mesenchymal Stem Cells as a Salvage Treatment for Severe Refractory Graft-vs-Host Disease in Children After Bone Marrow Transplantation. Transplant Proc. 2019;51:880-9. doi: 10.1016/j.transproceed. 2019.01.023
  31. Kurtzberg J, Prockop S, Teira P, et al. Allogeneic human mesenchymal stem cell therapy (remestemcel-L, Prochymal) as a rescue agent for severe refractory acute graft-versus-host disease in pediatric patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:229-35. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.11.001
  32. Lukomska B, Stanaszek L, Zuba-Surma E, et al. Challenges and Controversies in Human Mesenchymal Stem Cell Therapy. Stem Cells Int. 2019;2019:1-10. doi: 10.1155/2019/9628536
  33. Resnick IB, Barkats C, Shapira MY, et al. Treatment of severe steroid resistant acute GVHD with mesenchymal stromal cells (MSC). Am J Blood Res. 2013;3:225-38.
  34. Sánchez-Guijo F, Caballero-Velázquez T, López-Villar O, et al. Sequential third-party mesenchymal stromal cell therapy for refractory acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:1580-5. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.015
  35. Chen X, Wang C, Yin J, et al. Efficacy of mesenchymal stem cell therapy for steroid-refractory acute graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10. doi: 10.1371/journal.pone.0136991
  36. Ball LM, Bernardo ME, Roelofs H, et al. Multiple infusions of mesenchymal stromal cells induce sustained remission in children with steroid-refractory, grade III–IV acute graft-versus-host disease. Br J Haematol. 2013;163:501-9. doi: 10.1111/bjh.12545
  37. Le Blanc K, Tammik L, Sundberg B, et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex. Scand J Immunol. 2003;57:11-20.
  38. Deans RJ, Moseley АB. Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical uses. Exp Hematol. 2000;28:875-84.
  39. Kapranov NM, Davydova YO, Galtseva IV, et al. Effect of priming of multipotent mesenchymal stromal cells with interferon γ on their immunomodulating properties. Biochem. 2017;82. doi: 10.1134/S000629791710008X.
  40. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192:1027-34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027
  41. Zhironkina OA, Shipounova IN, Bigildeev AE, et al. Proliferative potential of multipotent mesenchymal stromal cells from human bone marrow. Bull Exp Biol Med. 2012;152:543-7. doi: 10.1007/s10517-012-1571-5
  42. Sotiropoulou PA, Perez SA, Salagianni M, et al. Characterization of the Optimal Culture Conditions for Clinical Scale Production of Human Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells. 2006;24:462-71. doi: 10.1634/stemcells.2004-0331
  43. Kapranov NM, Davydova YO, Gal’tseva IV, et al. Individual Differences of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells Manifesting in during Interaction with Lymphocytes. Bull Exp Biol Med. 2018;165:584-8. doi: 10.1007/s10517-018-4218-3

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. ОВ пациентов с резистентной к терапии оРТПХ, с использованием МСК.

Скачать (23KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Время до достижения ответа на терапию с использованием МСК.

Скачать (14KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Вероятность ОВ в зависимости от ответа.

Скачать (22KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах