Нарушение баланса провоспалительных цитокинов и Т-регуляторных клеток у больных хроническим гломерулонефритом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Хронический гломерулонефрит (ХГН) является заболеванием с неуклонно прогрессирующим течением, в основе которого лежит воспаление с активацией иммунных клеток. Выраженность воспалительной реакции в ткани почки определяется балансом локально воздействующих провоспалительных факторов и защитных механизмов, к которым относят продукцию Т-регуляторными (Т-рег) лимфоцитами противовоспалительных цитокинов. Изучение процессов, способных модулировать выраженность воспаления в почке, приобретает особый интерес для понимания основных закономерностей прогрессирования ХГН.

Цель. Определить клиническое значение цитокинов Th17, Th1 и Тreg в моче для оценки активности и прогрессирования ХГН с нефротическим синдромом (НС).

Материалы и методы. В исследование включены 98 больных ХГН – 37 женщин и 61 мужчина. В зависимости от степени активности ХГН пациенты разделены на 2 группы. 1-я состояла из 51 пациента с НС. У 21 исследуемого выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин. Во 2-й группе – 47 пациентов с протеинурией от 1 до 3 г/сут без НС. У 26 больных наблюдалось снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Проведена биопсия почки и верифицирован морфологический диагноз 65 пациентам: у 20 – мезангиопролиферативный гломерулонефрит, 16 – мембранозная нефропатия, 18 – фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), 11 – мембранопролиферативный гломерулонефрит. Группа контроля состояла из 15 здоровых людей. Уровни интерлейкинов – ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в моче определяли с помощью иммуноферментного анализа. У 39 пациентов в биоптате выявили количество FoxP3-положительных клеток в воспалительном интерстициальном инфильтрате коркового слоя на участке 1,5 мм2.

Результаты. В общей группе больных ХГН отмечалось повышение уровня цитокинов Th17, Th1 и Treg в моче: ФНО-a и ИЛ-10 по сравнению со здоровыми лицами. Повышение уровня ИЛ-6 в моче больных с высокой клинической активностью ХГН (с НС и дисфункцией почек) более выражено, чем у пациентов с НС и сохранной функцией почек. У больных ХГН с НС по сравнению с пациентами без НС отмечены уменьшение количества T-рег клеток в интерстиции почки и снижение продукции противовоспалительного ИЛ-10. Наиболее значимые изменения цитокинового профиля с повышением провоспалительных цитокинов и снижением Т-рег в ткани почки и противовоспалительного ИЛ-10 в моче зафиксированы у больных ФСГС с НС.

Заключение. У больных ХГН с НС, особенно при ФСГС, отмечается дисбаланс цитокинов, характеризующийся повышенным уровнем в моче провоспалительных ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-a, сниженным уровнем противовоспалительного ИЛ-10 и Т-рег лимфоцитов в ткани почки. Нарушение баланса цитокинов отражает высокую активность ХГН и риск его прогрессирования.

Об авторах

Наталья Викторовна Чеботарева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

д.м.н., проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Анатолий Александрвоич Виноградов

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7529-0215

клинический ординатор каф. внутренних болезней

Россия, Москва

Алла Александровна Гиндис

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3959-9482

к.м.н., межклиническая клинико-диагностическая лаб., врач

Россия, Москва

Ирина Николаевна Бобкова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Веньцзин Цао

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2694-4547

аспирант каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Лидия Владимировна Лысенко

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308

д.м.н. проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Список литературы

  1. Araya C, Diaz L, Wasserfall C, et al. T regulatory cell function in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24(1):1691-8. doi: 10.1007/s00467-009-1214-x
  2. Stangou M, Bantis C, Skoularopoulou M, et al. Th1, Th2 and Treg/T17 cytokines in two types of proliferative glomerulonephritis. Indian J Nephrol. 2016;26(3):159. doi: 10.4103/0971-4065.159303
  3. Turner JE, Paust HJ, Steinmetz OM, Panzer U. The Th17 immune response in renal inflammation. Kidney Int. 2010;77(12): 1070-5. doi: 10.1038/ki.2010.102
  4. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 Cells: Different Patterns of Lymphokine Secretion Lead to Different Functional Properties. Annu Rev Immunol. 1989;7(1):145-73. doi: 10.1146/annurev.iy.07.040189.001045
  5. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005;6(11):1123-32. doi: 10.1038/ni1254
  6. Lai Kwan Lam Q, King Hung Ko O, Zheng BJ, Lu L. Local BAFF gene silencing suppresses Th17-cell generation and ameliorates autoimmune arthritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(39):14993-8. doi: 10.1073/pnas.0806044105
  7. Maloy KJ. The Interleukin-23/Interleukin-17 axis in intestinal inflammation. J Intern Med. 2008;263(6):584-90. doi: 10.1111/j.1365-2796.2008.01950.x
  8. Molet S, Hamid Q, Davoineb F, et al. IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(3):430-8. doi: 10.1067/mai.2001.117929
  9. Chen DY, Chen YM, Wen MC, et al. The potential role of Th17 cells and Th17-related cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis. Lupus. 2012;21(13):1385-96. doi: 10.1177/0961203312457718
  10. Mansouri M, Mansouri P, Raze AA, Jadali Z. The potential role of Th17 lymphocytes in patients with psoriasis. An Bras Dermatol. 2018;93(1):63-6. doi: 10.1590/abd1806-4841.20186123
  11. McGeachy MJ, Cua DJ. Th17 Cell Differentiation: The Long and Winding Road. Immunity. 2008;28(4):445-53. doi: 10.1016/j.immuni.2008.03.001
  12. Rodrigues-Díez R, Rodrigues-Díez RR, Rayego-Mateos S, et al. The C-terminal module IV of connective tissue growth factor is a novel immune modulator of the Th17 response. Lab Invest. 2013;93(7):812-24. doi: 10.1038/labinvest.2013.67
  13. Zhu S, Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential. Clin Sci. 2012;122(11):487-511. doi: 10.1042/cs20110496
  14. Kolls JK, Lindén A. Interleukin-17 Family Members and Inflammation. Immunity. 2004;21(4);467-76. doi: 10.1016/j.immuni.2004.08.018
  15. Ley K, Smith E, Stark MA. IL-17A-producing neutrophil-regulatory Tn lymphocytes. Immunol Res. 2006;34(3):229-42. doi: 10.1385/ir:34:3:229
  16. Stark MA, Huo Y, Burcin TL, et al. Phagocytosis of apoptotic neutrophils regulates granulopoiesis via IL-23 and IL-17. Immunity. 2005;22(3):285-94. doi: 10.1016/j.immuni.2005.01.011
  17. Niemir ZI, Ondracek M, Dworacki G, et al. In situ upregulation of IL-10 reflects the activity of human glomerulonephritides. Am J Kidney Dis. 1998;32(1):80-92. doi: 10.1053/ajkd.1998.v32.pm9669428
  18. Ouyang W, Rutz S, Crellin NK, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29(1):71-109. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101312
  19. Zhang R, Li Q, Chuang PY, et al. Regulation of pathogenic Th17 cell differentiation by IL-10 in the development of glomerulonephritis. Am J Pathol. 2013;183(2):402-12. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.05.001
  20. Kalavrizioti D, Gerolymos M, Rodi M, et al. T helper (Th)-cytokines in the urine of patients with primary glomerulonephritis treated with immunosuppressive drugs: Can they predict outcome? Cytokine. 2015;76(2):260-9. doi: 10.1016/j.cyto.2015.08.002
  21. Wang L, Li Q, Wang L, et al. The role of Th17/IL-17 in the pathogenesis of primary nephrotic syndrome in children. Kidney Blood Press Res. 2013;37(1):332-45. doi: 10.1159/000350161
  22. Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and Th17 Cells. Ann Rev Immunol. 2009;27(1)6:485-517. doi: 10.1146/annurev.immunol. 021908.132710
  23. Ogura H, Murakami M, Okuyama Y, et al. Interleukin-17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction. Immunity. 2008;29(4):628-36. doi: 10.1016/j.immuni.2008.07.018
  24. Matsumoto K, Kanmatsuse К. Increased Urinary Excretion of Interleukin-17 in Nephrotic Patients. Nephron. 2002;91(1):243-9. doi: 10.1159/000058399
  25. Velden J, Paust HJ, Hoxha E, et al. Renal IL-17 expression in human ANCA-associated glomerulonephritis. Am J Physiol Renal Physiol. 2012;302(1):1663-73. doi: 10.1152/ajprenal.00683.2011
  26. Strehlau J, de Haij S, Boonstra JG, et al. Quantitative detection of immune activation transcripts as a diagnostic tool in kidney transplantation. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(2):695-700. doi: 10.1073/pnas.94.2.695
  27. Kawaguchi M, Kokubu F, Kuga H, et al. Modulation of bronchial epithelial cells by IL-17. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5):804-9. doi: 10.1067/mai.2001.119027
  28. Von Vietinghoff S, Ley K. Homeostatic regulation of blood neutrophil counts. J Immunol. 2008;181(8):5183-8. doi: 10.4049/jimmunol.181.8.5183
  29. O’Quinn D, Palmer M, Lee Y, Weaver C. Emergence of the Th17 pathway and its role in host defense. Adv Immunol. 2008;99(1):115-63. doi: 10.1016/s0065-2776(08)00605-6
  30. Mangan PR, Harrington LE, O’Quinn DB, et al. Transforming growth factor-beta induces development of the TH17 lineage. Nature. 2006;441(7090):231-4. doi: 10.1038/nature04754
  31. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, et al. TGFβ in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity. 2006;24(2):179-89. doi: 10.1016/j.immuni.2006.01.001
  32. Liu HP, Cao AT, Feng T, et al. TGF-β converts Th1 cells into Th17 cells through stimulation of Runx1 expression. Eur J Immunol. 2015;45(4):1010-8. doi: 10.1002/eji.201444726
  33. Zhang J, Li Y, Shan K, et al. Sublytic C5b-9 induces IL-6 and TGF-beta1 production by glomerular mesangial cells in rat Thy-1 nephritis through p300-mediated C/EBPbeta acetylation. FASEB J. 2014;28(3):1511-25. doi: 10.1096/fj.13-242693
  34. Zhang W, Wang W, Yu H, et al. Interleukin 6 underlies angiotensin II- induced hypertension and chronic renal damage. Hypertension. 2012;59(1):136-44. doi: 10.1161/hypertensionaha.111.173328
  35. Zhang XL, Topley N, Ito T, Phillips A. Interleukin-6 regulation of transforming growth factor (TGF)-beta receptor compartmentalization and turnover enhances TGF-beta1 signaling. J Biol Chem. 2005;280(13):12239-45. doi: 10.1074/jbc.m413284200
  36. Paun A, Bergeron ME, Haston CK. The Th1/Th17 balance dictates the fibrosis response in murine radiation-induced lung disease. Sci Reports. 2017;7(1). doi: 10.1038/s41598-017-11656-5
  37. Lei L, Zhao C, Qin F, et al. Th17 cells and IL-17 promote the skin and lung inflammation and fibrosis process in a bleomycin-induced murine model of systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2016;34 Suppl. 100(5):14-22. PMID: 26750756.
  38. Shao XS, Yang XQ, Zhao XD, et al. The prevalence of Th17 cells and FOXP3 regulate T cells (Treg) in children with primary nephritic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24(9):1683-90. doi: 10.1007/s00467-009-1194-x
  39. Liu LL, Qin Y, Cai JF, et al. Th17/Treg imbalance in adult patients with minimal change nephrotic syndrome. Clin Immunol. 2011;139(3):314-20. doi: 10.1016/j.clim.2011.02.018
  40. Homey B. After TH1⁄TH2 now comes Treg⁄TH17: significance of T helper cells in immune response organization. Hautarzt. 2006;57(8):730-2. doi: 10.1007/s00105-006-1199-3
  41. Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, et al. Foxp3+CD25+CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. Immunol Rev. 2006;212(1):8-27. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00427.x
  42. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, et al. CD4+/CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1360-70. doi: 10.1681/asn.2004100837
  43. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):763-76. doi: 10.1038/nrd3794
  44. Strassmann G, Patil-Koota V, Finkelman F, et al. Evidence for the involvement of interleukin 10 in the differential deactivation of murine peritoneal macrophages by prostaglandin E2. J Exp Med. 1994;180(6):2365-70. doi: 10.1084/jem.180.6.2365
  45. Lewkowicz P, Lewkowicz N, Sasiak A, Tchorzewski H. Lipopolysaccharide-activated CD4+/CD25+ T regulatory T cells inhibit neutrophil function and promote their apoptosis and death. J Immunol. 2006;177(10):7155-63. doi: 10.4049/jimmunol.177.10.7155
  46. Mertz PM, de Witt DL, Stetler-Stevenson WG, Wahl LM. Interleukin 10 supression of monocyte prostaglandin H synthase-2. Mechanism of inhibition of prostaglandin-dependent matrix metalloproteinase production. J Biol Chem. 1994;269:21322-9.
  47. Olszina DP, Pajkrt D, Lauw FN, van Deventer SJ. Interleukin-10 inhibits the release of CC chemokines during human endotoxemia. J Infect Dis. 2000;181(2):613-20. doi: 10.1086/315275
  48. Taams LS, van Amelsfort JM, Tiemessen MM, et al. Modulation of monocyte/macrophage function by human CD4+/CD25+ regulatory T cells. Hum Immunol. 2005;66(3):222-30. doi: 10.1016/j.humimm.2004.12.006
  49. Mistra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, et al. Cutting edge: human CD4+/CD25+ T cells restrain the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells. J Immunol. 2004;172(8):4676-80. doi: 10.4049/jimmunol.172.8.4676
  50. Lim HW, Hillsamer P, Banham AH, Kim CH. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+/CD25+ regulatory T cells. J Immunol. 2005;175(7):4180-3. doi: 10.4049/jimmunol.175.7.4180
  51. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet. 1974;304(7880):556-60. doi: 10.1016/s0140-6736(74)91880-7
  52. Savin VJ, Sharma R, Sharma M, et al. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 1996;334(14):878-83. doi: 10.1056/nejm199604043341402
  53. Suranyi MG, Guasch A, Hall BM, Myers BD. Elevated Levels of Tumor Necrosis Factor-α in the Nephrotic Syndrome in Humans. Am J Kidney Dis. 1993;21(3):251-9. doi: 10.1016/s0272-6386(12)80742-6
  54. McCarthy ET, Sharma R, Sharma M, et al. TNF-alpha increases albumin permeability of isolated rat glomeruli through the generation of superoxide. J Am Soc Nephrol. 1998;9(3):433-8.
  55. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, et al. Local TNF causes NFATc1-dependent cholesterol-mediated podocyte injury. J Clin Invest. 2016;126(9):3336-50. doi: 10.1172/jci85939
  56. Bakr A, Shokeir M, El-Chenawi F, et al. Tumor necrosis factor-α production from mononuclear cells in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2003;18(6):516-20. doi: 10.1007/s00467-003-1122-4
  57. Bitzan M, Babayeva S, Vasudevan A, et al. TNFα pathway blockade ameliorates toxic effects of FSGS plasma on podocyte cytoskeleton and β3 integrin activation. Pediatr Nephrol. 2012;27(12):2217-26. doi: 10.1007/s00467-012-2163-3
  58. Leroy S, Guigonis V, Bruckner D, et al. Successful Anti‐TNFα Treatment in a Child with Posttransplant Recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis. Am J Transplant. 2009;9(4):858-61. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02550.x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10 в моче больных ХГН.

Скачать (47KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10 в моче при различных морфологических формах ГН.

Скачать (45KB)
Метаданные
4. Рис. 3. ИЛ-17 и ИЛ-6 в моче у больных с различной выраженностью ТИФ.

Скачать (32KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах