Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169)

Туберкулез – хроническое инфекционное заболевание, как правило, локализующееся в органах дыхания и представляющее одну из важнейших глобальных социальных и медико-биологических проблем здравоохранения, связанную с распространением устойчивых к терапии форм (туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью). Одной из наиболее перспективных мишеней для разработки антимикотических лекарственных препаратов является фермент DprE1, участвующий в синтезе клеточной стенки микобактерий. В ряду препаратов – ингибиторов DprE1 наиболее изучен препарат PBTZ169 (международное непатентованное наименование макозинон), клинические исследования (КИ) эффективности и безопасности которого проводились как на территории Российской Федерации (спонсор ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС»), так и за рубежом (спонсоры Фонд Innovative Medicines for Tuberculosis, École polytechnique fédérale de Lausanne и Bill and Melinda Gates Foundation). В публикации описаны результаты завершенных КИ I, IIа и Ib фаз, проведенных на территории Российской Федерации.

Цель. Цель I фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 40 мг, после однократного и многократного применения натощак в возрастающих дозах у здоровых добровольцев. Цель IIа фазы КИ заключалась в изучении эффективности (по параметру ранней бактерицидной активности – РБА), безопасности и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, в разных дозах при применении в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением и сохраненной чувствительностью к изониазиду и рифампицину. Цель Ib фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, при однократном, двукратном и многократном применении натощак в возрастающих дозах, а также влияния пищи на его биодоступность у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Проанализированы данные, полученные в результате I, IIа и Ib фаз КИ PBTZ169, в ходе которых 100 здоровых добровольцев и 15 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких принимали исследуемый препарат PBTZ169, капсулы 40 и 80 мг, в диапазоне доз от 40 до 1280 мг. В ходе КИ I фазы изучались безопасность, переносимость и фармакокинетика применяемых доз натощак и после еды при однократном и многократном применении. Оценка безопасности включала определение нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, жизненно важных функций, данных электрокардиографии и лабораторных анализов всех добровольцев, принимавших исследуемый препарат. В ходе КИ IIа фазы помимо изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики оценивали эффективность препарата по параметру РБА с использованием посева мокроты на агар с подсчетом КОЕ/мл (основной метод) и метода количественной полимеразной цепной реакции (вспомогательный метод).

Результаты. В ходе всех КИ показан высокий профиль безопасности и переносимости, описаны основные фармакокинетические параметры препарата и эффективность по показателю РБА. Сделано заключение о тенденции линейности фармакокинетики в диапазоне дозировок до 640 мг при однократном и многократном приеме препарата PBTZ169, установлена статистически значимая РБА препарата после монотерапии в дозе 640 мг/сут, а также сделан вывод о предпочтительном режиме приема препарата PBTZ169 после приема пищи. Во всех КИ продемонстрированы хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности препарата в исследованном диапазоне доз.

Заключение. Одним из наиболее перспективных и изученных на сегодняшний день препаратов – ингибиторов DprE1, новой мишени клеточной стенки микобактерий, является PBTZ169 (макозинон), разработкой которого занимается российская фармацевтическая компания ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС».