Риск - адаптированная интенсивная индукционная терапия,аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток и поддерживающая терапия ритуксимабом позволяют достигнуть высоких показателей 7-летней выживаемости у больных лимфомой из клеток мантийной зоны


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) является агрессивной В-клеточной лимфомой, диагностируемой преимущественно у мужчин старшей возрастной группы. Применение R-CHOP-подобных схем позволяет у большинства больных достигнуть общий ответ (ОО), но медиана общей выживаемости (ОВ) составляет всего 3-4 года. Добавление к терапии высоких доз цитарабина и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (аутоТСКК) увеличивают частоту достижения полных ремиссий (ПР) и продолжительность жизни, но только у соматически сохранных пациентов. Основываясь на высокой эффективности и безопасности гемцитабин - и оксалиплатинсодержащих схем в терапии рецидивов ЛКМЗ, мы предложили альтернативный курс терапии первой линии R-GIDIOX для пациентов, не являющихся кандидатами для применения высоких доз цитарабина и метотрексата (R-HD-MTX-AraC). Цель. Оценка эффективности и токсичности схем альтернирующей терапии R-DA-EPOCH/R-HD-MTX-AraC или R-DA-EPOCH/ R-GIDIOX, аутоТСКК и поддерживающей терапии ритуксимабом у вновь заболевших больных ЛКМЗ. Материалы и методы. В проспективное исследование с апреля 2008 по сентябрь 2013 г. включено 47 пациентов из 6 центров. Медиана возраста - 55 (29-64) лет, отношение мужчины/женщины - 76%/24%. Во всех случаях диагноз подтвержден выявлением t(11;14)(q13;q32); ECOG 0-3; распределение по MIPIb: 28% - низкий, 33% - промежуточный и 39% - высокий риск. В зависимости от переносимости первого курса терапии R-EPOCH пациенты рекрутировались в ветвь более интенсивной терапии R-DA-EPOCH/ R-HD-MTX-AraC или менее интенсивной терапии R-DA-EPOCH/R-GIDIOX. При отсутствии гематологической токсичности 4-й степени более 3 сут, серьезных инфекционных осложнений и признаков почечной недостаточности пациентам проводился курс R-HD-Met-AraC (R 375 мг/м2 в день 0, метотрексат 1000 мг/м2/24 ч в день 1, цитарабин 3000 мг/м2 2 раза в день в дни 2-3). При развитии одного из вышеперечисленных осложнений за первым курсом R-EPOCH следовал курс R-GIDIOX (R 375 мг/м2 в день 0, гемцитабин 800 мг/м2 в дни 1 и 4, ифосфамид 1000 мг/м2 в дни 1-5, дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно в дни 1-5, иринотекан 100 мг/м2 в день 3, оксалиплатин 120 мг/м2 в день 2). Далее курсы полихимиотерапии (ПХТ) чередовались в каждом рукаве протокола. В зависимости от времени достижения ПР проводилось от 6 до 8 курсов терапии. При достижении частичной ремиссии (ЧР) и более выполнялась аутоТСКК (BEAM-R). Затем проводилась поддерживающая терапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 мес в течение 3 лет. Результаты. Включено 29 из 47 пациентов в группу R-HD-MTX-AraC (медиана возраста 50 лет; MIPIb: 35,7% - низкий, 28,6% - промежуточный, 35,7% - высокий риск) и 18 из 47 - в группу R-GIDIOX (медиана возраста 60 лет; MIPIb: 16,7% - низкий, 38,9% - промежуточный, 44,4% - высокий риск). ПР в группе R-HD-MTX-AraC достигнута у 96,5%. Общий ответ и ПР в рукаве R-GIDIOX достигнуты в 94,4 и 77,7% соответственно. Лейкопения 4-й степени развилась после 74,1% курсов R-GIDIOX. Семилетняя ОВ и бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе R-HD-MTX-AraC составили 76 и 57% соответственно, а в группе R-GIDIOX - 59 и 44% (при медиане наблюдения 76 мес). Сравниваемые группы статистически значимо не различались как по БСВ (p=0,47), так и по ОВ (p=0,36). Заключение. Применение риск - адаптированной стратегии позволило в 95,7% случаев достигнуть ответа на терапию, выполнить аутоТСКК и начать поддерживающую терапию ритуксимабом. Никому из больных не потребовалось преждевременного прекращения терапии из - за неприемлемой токсичности. Выполнение аутоТСКК и поддерживающей терапии ритуксимабом позволило частично нивелировать различия в интенсивности индукционной ПХТ и получить сопоставимые результаты лечения в обеих ветвях терапии.

Об авторах

Владимир Иванович Воробьев

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: morela@mail.ru
к.м.н., врач-гематолог гематологического отд-ния №6 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ Москва, Россия

Эдуард Георгиевич Гемджян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

с.н.с. лаб. биостатистики «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ORCID: 0000-0002-8357-977x Москва, Россия

Егор Иванович Дубровин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

врач-гематолог гематологического отд-ния №6 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ Москва, Россия

Екатерина Сергеевна Нестерова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром «НМИЦ гематологии» Минздрава России Москва, Россия

Камиль Даниялович Капланов

ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», Волгоград

к.м.н., зав. отд-нием гематологии Волгоградского областного онкологического диспансера Volgograd, Russia

Елена Михайловна Володичева

ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница»

зав. отд-нием гематологии Тульской областной клинической больницы Тула, Россия

Вера Анатольевна Жеребцова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

к.м.н., врач-гематолог гематологического отд-ния №6 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ Москва, Россия

Сергей Кириллович Кравченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., доцент, зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром «НМИЦ гематологии» Минздрава России Москва, Россия

Список литературы

  1. Swerdlow S, Campo E, Harris N.L, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, Revised 4th edn. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2017:285-291.
  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113:791-8. doi: 10.1002/cncr.23608
  3. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow - up. Ann Oncol. 2014;25(suppl 3):iii83-92. doi: 10.1093/annonc/mdu264
  4. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy With Rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Significantly Improves Response and Time to Treatment Failure, But Not Long-Term Outcome in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results of a Prospective Randomized Trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005;23:1984-92. doi: 10.1200/JCO.2005.08.133
  5. Hoster E, Unterhalt M, Pfreundschuh M, et al. The addition of rituximab to CHOP improves failure - free and overall survival of mantle - cell lymphoma patients - a pooled trials analysis of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2014;124:1752 (abstr).
  6. Howard O.M, Gribben J.G, Neuberg D.S, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression - free survival. J Clin Oncol. 2002;20:1288-94. doi: 10.1200/JCO.2002.20.5.1288
  7. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression - free survival in mantle - cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105:2677-84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883
  8. Witzens-Harig M., Ho A.D., Foá R., Di Rocco A., van Hazel G., Chamone D.F.A., Rowe J.M., Arcaini L., Poddubnaya I., Ivanova V., Vranovsky A., Thurley D., Oertel S. Annals of Hematology. Maintenance with rituximab is safe and not associated with severe or uncommon infections in patients with follicular lymphoma: results from the phase III maxima study. 2014. Т. 93. № 10. С. 1717-1724.
  9. Geisler C.H, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six - year follow - up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle celllymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem - cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):355-62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x
  10. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab maintenance versus wait and watch after four courses of R-DHAP followed by autologous stem cell transplantation in previously untreated young patients with mantle cell lymphoma: first interim analysis of the phase III Prospective Lyma Trial, a Lysa Study. 56th American Society of Hematology Annual Meeting; San Francisco, CA; Dec 6-9, 2014:124.
  11. Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high - dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open - label, phase 3 trial ofthe European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet. 2016 Aug 6;388(10044):565-75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00739-х
  12. Romaguera J.E, Fayad L, Rodriguez M.A, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle - cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high - dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005;23:7013-23. doi: 10.1200/JCO.2005.01.1825
  13. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicenter trial from Gruppo Italiano Studio Linfoni. Br J Haematol. 2012;156(3):346-53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x
  14. Bernstein S.H, Epner E, Unger J.M, et al. A phase II multicenter trial of hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol. 2013;24:1587-93. doi: 10.1093/annonc/mdt070
  15. Rodriguez J, Gutierrez A, Palacios A, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective regimen in patients with refractory and relapsing mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2007;48:2172-8. doi: 10.1080/10428190701618268
  16. Corazzelli G, Capobianco G, Arcamone M, et al. Long - term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant - ineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;64:907-16. doi: 10.1007/s00280-009-0941-9
  17. Corazzelli G, Russo F, Capobianco G, et al. Gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin and rituximab (R-GIFOX), a new effective cytoreductive/mobilizing salvage regimen for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of a pilot study. Ann Oncol. 2006;17(Suppl 4):iv18-24. doi: 10.1093/annonc/mdj994
  18. Park B.B, Kim W.S, Eom H.S, et al. Salvage therapy with gemcitabine, ifosfamide, dexamethasone, and oxaliplatin (GIDOX) for B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a consortium for improving survival of lymphoma (CISL) trial. Invest New Drugs. 2011;29:154-60. doi: 10.1007/s10637-009-9320-y
  19. Suzumiya J, Suzushima H, Maeda K, et al. Phase I study of the combination of irinotecan hydrochloride, carboplatin, and dexamethasone for the treatment of relapsed or refractory malignant lymphoma. Int J Hematol. 2004 Apr;79(3):266-70.
  20. Hara S, Yokote T, Akioka T, et al. Successful treatment of refractory mantle cell lymphoma with irinotecan. Rinsho Ketsueki. 2005 May;46(5):358-62.
  21. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2013;6(3):274-81.
  22. Vorobyev V.I, Kravchenko S.K, Gemdzhian E.G, et al. Less Toxic Gemcitabine-Oxaliplatin Based Induction Regimen (R-GIDIOX) Prior to Autologous SCT Produces Outcomes Similar to High-Dose Cytarabine Containing Intensive Induction Regimen in Mantle Cell Lymphoma - a Follow up Report of the Multicenter Study. Blood. 2014;124(21):1726.
  23. Воробьев В.И., Лорие Ю.Ю., Мангасарова Я.К. и др. Возможности терапии рецидивов и резистентного течения лимфомы из клеток мантийной зоны. Гематология и трансфузиология. 2011;(1):34-7.
  24. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018.
  25. Cheson B, Pfistner B, Juweid M, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25:579-86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403
  26. Geisler C.H, Kolstad A, Laurell A, Long - term progression - free survival of mantle cell lymphoma after intensive front - line immunochemotherapy with in vivo - purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008 Oct 1;112(7):2687-93. doi: 10.1182/blood-2008-03-147025
  27. Chihara D, Cheah C.Y, Westin J.R, et al. Rituximab plus hyper-CVAD alternating with MTX/Ara-C in patients with newly diagnosed mantlecell lymphoma: 15-year follow - up of a phase II study from the MD Anderson Cancer Center. Br J Haemotol. 2016 Jan;172(1):80-8. doi: 10.1111/bjh.13796
  28. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood. 2013;121: 48-53. doi: 10.1182/blood-2011-09-370320
  29. Eskelund C.W, Kolstad A, Jerkeman M, et al.15-year follow - up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br J Haematol. 2016 Nov;175(3):410-8. doi: 10.1111/bjh.14241
  30. Robak T, Jin J, Pylypenko H, et al. Frontline bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VR-CAP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in transplantation - ineligible patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: final overall survival results of a randomised, open - label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1449-58. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30685-5
  31. Geisler C. Front - line therapy of MCL. Hematologica. 2010;95:1241-3. doi: 10.3324/haematol.2010.025627
  32. Salles G, Seymour J.F, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):42-51. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7
  33. Chang J.E, Peterson C, Choi S, et al. VcR-CVAD induction chemotherapy followed by maintenance rituximab in mantle cell lymphoma: a Wisconsin Oncology Network study. Br J Haematol. 2011;155(2):190-7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08820.x
  34. Kenkre V.P, Long W.L, Eickhoff J.C, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy for mantle cell lymphoma: long - term follow - up of a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Leuk Lymphoma. 2011; 52(9):1675-80. doi: 10.3109/10428194.2011.580404
  35. Kluin-Nelemans H.C, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle - cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520-31. doi: 10.1056/NEJMoa1200920
  36. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377: 1250-60. doi: 10.1056/NEJMoa1701769
  37. Eskelund C.W, Dahl C, Hansen J.W, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1903-10. doi: 10.1182/blood-2017-04-779736
  38. Baker J, Giralt S, Hamlin P, Jakubowski A, Castro-Malaspina H, Robinson K.S, Papadopoulos E.B, Perales M, Sauter C. Allogeneic haematopoietic cell transplantation impacts on outcomes of mantle cell lymphoma with TP53 alterations. Br J Haematol. 2019 Mar;184(6):1006-10. doi: 10.1111/bjh.15721
  39. Visco C, Chiappella A, Nassi L, et al. Rituximab, bendamustine, and low - dose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol. 2017 Jan;4(1):e15-e23. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30185-5
  40. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle - cell lymphoma: an international, randomised, open - label, phase 3 study. Lancet. 2016;387:770-8. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00667-4
  41. Trneny M, Lamy T, Walewski J, et al. Phase II randomized, multicenter study of lenalidomide vs best investigator’s choice in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: results of the MCL-002 (SPRINT) study. 56th American Society of Hematology Annual Meeting; San Francisco, CA; Dec 6-9, 2014:124.
  42. Davids M.S, Roberts A.W, Seymour J.F. Phase I First - in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017 Mar 10;35(8):826-33. doi: 10.1200/JCO.2016.70.4320
  43. Toby A. Eyre, Harriet S. Walter, Sunil Iyengar. Efficacy of venetoclax monotherapy in patients with relapsed, refractory mantle cell lymphoma after Bruton tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2019 Feb;104(2):e68-e71. doi: 10.3324/haematol.2018
  44. Martin P. The use of CAR T-cells in diffuse large B-cell lymphoma and mantle cell lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2017 Apr;15(4):247-9.
  45. Li T, Zhang Y, Peng D. A good response of refractory mantel cell lymphoma to haploidentical CAR T-cell therapy after failure of autologous CAR T-cell therapy. J Immunother Cancer. 2019 Feb 21;7(1):51. doi: 10.1186/s40425-019-0529-9
  46. Dreyling M, Aurer I, Cortelazzo S. Treatment for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: European - based recommendations. Leuk Lymphoma. 2018 Aug;59(8):1814-28. doi: 10.1080/10428194.2017.1403602
  47. Wang M, Rule S, Zinzani P.L, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single - arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2018 Feb 17;391(10121):659-67. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33108-2
  48. Tam C.S, Anderson M.A, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1211-23. doi: 10.1056/NEJMoa1715519.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».