Risk - adapted intensive induction therapy, autologous stem cell transplantation, and rituximab maintenance allow to reach a high 7-year survival rate in patients with mantle cell lymphoma


Cite item

Full Text

Abstract

Mantle cell lymphoma (MCL) is aggressive B-cell neoplasm diagnosed predominantly among older men. R-CHOP-like regimens allow to achieve high response rate, but the overall survival (OS) are disappointingly short - 3-4 years. An addition of high - dose cytarabine to the upfront therapy and autoSCT significantly improved outcomes but remain feasible largely for medically fit patients. Based on the activity and good tolerance of gemcitabine - oxaliplatin schemes in relapsed and refractory MCL patients, we developed an alternative first - line course for patients who are not eligible for R-HD-MTX-AraC. Aim. Assess toxicity and efficacy of R-DA-EPOCH/ R-HD-MTX-AraC and R-DA-EPOCH/R-GIDIOX schemes, autoSCT and R-maintenance in untreated MCL patients. Materials and methods. 47 untreated MCL patients from 6 centers were enrolled in prospective study between April 2008 and September 2013. All patients have stage II-V; ECOG 0-3; median age 55 years (29-64); Male/Female 76%/24%. MIPIb: 28% low, 33% intermediate and 39% high risk. Following 1st R-EPOCH patients were assigned to receive either R-DA-EPOCH/ R-HD-MTX-AraC or R-DA-EPOCH/ R-GIDIOX regimen. In the absence of renal failure, hematological toxicity grade 4 more than 3 days and severe infections patients received R-HD-MTX-AraC scheme (R 375 mg/m2 Day 0, Methotrexate 1000 mg/m2/24 hours Day 1, AraC 3000 mg/m2 q 12 hrs Days 2-3). Patients who had at least one of these complications received R-GIDIOX scheme (R 375 mg/m2 day 0, gemcitabine 800 mg/m2 days 1 and 4, ifosfamide 1000 mg/m2 days 1-5, dexamethasone 10 mg/m2 IV days 1-5, irinotecan 100 mg/m2 day 3, oxaliplatin 120 mg/m2 day 2). Subsequently these courses were alternating with R-DA-EPOCH in each arm of the protocol. Depending on the time of achieving CR patients received 6 or 8 courses, unless they progressed on therapy. Those patients who achieved PR/CR/CRu underwent autoSCT (BEAM-R). Post - transplant R-maintenance was administered for 3 years (R - 375 mg/m2 every 3 months). Results. 29/47 patients were treated on R-HD-MTX-AraC arm (median 50 years; MIPIb: 35.7% low, 28.6% intermediate, 35.7% high risk) and 18/47 patients were on R-GIDIOX arm (median 60 years; MIPIb: 16.7% low, 38.9% intermediate, 44.4% high risk). In R-HD-MTX-AraC arm CR rate was 96.5%. In R-GIDIOX arm OR and CR rates were 94.4% and 77.7% respectively. Main hematological toxicity of R-GIDIOX was leukopenia gr. 4 occurred in 74.1%. With median follow - up of 76 months, the estimated 7-years OS and EFS in R-HD-MTX-AraC arm are 76% and 57% respectively. In R-GIDIOX arm the estimated 7-years OS and EFS are 59% and 44%, respectively. There are no statistical differences in EFS (p=0.47) and OS (p=0.06) between two arms. Conclusions. The use of a risk - adapted strategy allowed 95.7% of patients achieve PR/CR/CRu, performed autoSCT and begun R-maintenance therapy with rituximab. None of the patients needed a premature discontinuation of therapy because of unacceptable toxicity. The performance of autoSCT and R-maintenance apparently allowed to partially offset differences in the intensity of induction therapy and to maintain comparable results of therapy in both induction arms.

About the authors

V I Vorobyev

Botkin Moscow City Clinical Hospital

Email: morela@mail.ru
к.м.н., врач-гематолог гематологического отд-ния №6 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ Moscow, Russia

E G Gemdzhian

National Research Center for Hematology

с.н.с. лаб. биостатистики «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ORCID: 0000-0002-8357-977x Moscow, Russia

E I Dubrovin

Botkin Moscow City Clinical Hospital

врач-гематолог гематологического отд-ния №6 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ Moscow, Russia

E S Nesterova

National Research Center for Hematology

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром «НМИЦ гематологии» Минздрава России Moscow, Russia

K D Kaplanov

Volgograd Regional Clinical Oncologic Dispensary

к.м.н., зав. отд-нием гематологии Волгоградского областного онкологического диспансера Volgograd, Russia

E M Volodicheva

Tula Region Hospital

зав. отд-нием гематологии Тульской областной клинической больницы Tula, Russia

V A Zherebtsova

Botkin Moscow City Clinical Hospital

к.м.н., врач-гематолог гематологического отд-ния №6 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ Moscow, Russia

S K Kravchenko

National Research Center for Hematology

к.м.н., доцент, зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационаром «НМИЦ гематологии» Минздрава России Moscow, Russia

References

  1. Swerdlow S, Campo E, Harris N.L, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, Revised 4th edn. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2017:285-291.
  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113:791-8. doi: 10.1002/cncr.23608
  3. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow - up. Ann Oncol. 2014;25(suppl 3):iii83-92. doi: 10.1093/annonc/mdu264
  4. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy With Rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Significantly Improves Response and Time to Treatment Failure, But Not Long-Term Outcome in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results of a Prospective Randomized Trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005;23:1984-92. doi: 10.1200/JCO.2005.08.133
  5. Hoster E, Unterhalt M, Pfreundschuh M, et al. The addition of rituximab to CHOP improves failure - free and overall survival of mantle - cell lymphoma patients - a pooled trials analysis of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2014;124:1752 (abstr).
  6. Howard O.M, Gribben J.G, Neuberg D.S, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression - free survival. J Clin Oncol. 2002;20:1288-94. doi: 10.1200/JCO.2002.20.5.1288
  7. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression - free survival in mantle - cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105:2677-84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883
  8. Witzens-Harig M., Ho A.D., Foá R., Di Rocco A., van Hazel G., Chamone D.F.A., Rowe J.M., Arcaini L., Poddubnaya I., Ivanova V., Vranovsky A., Thurley D., Oertel S. Annals of Hematology. Maintenance with rituximab is safe and not associated with severe or uncommon infections in patients with follicular lymphoma: results from the phase III maxima study. 2014. Т. 93. № 10. С. 1717-1724.
  9. Geisler C.H, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six - year follow - up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle celllymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem - cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):355-62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x
  10. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab maintenance versus wait and watch after four courses of R-DHAP followed by autologous stem cell transplantation in previously untreated young patients with mantle cell lymphoma: first interim analysis of the phase III Prospective Lyma Trial, a Lysa Study. 56th American Society of Hematology Annual Meeting; San Francisco, CA; Dec 6-9, 2014:124.
  11. Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high - dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open - label, phase 3 trial ofthe European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet. 2016 Aug 6;388(10044):565-75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00739-х
  12. Romaguera J.E, Fayad L, Rodriguez M.A, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle - cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high - dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005;23:7013-23. doi: 10.1200/JCO.2005.01.1825
  13. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicenter trial from Gruppo Italiano Studio Linfoni. Br J Haematol. 2012;156(3):346-53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x
  14. Bernstein S.H, Epner E, Unger J.M, et al. A phase II multicenter trial of hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol. 2013;24:1587-93. doi: 10.1093/annonc/mdt070
  15. Rodriguez J, Gutierrez A, Palacios A, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective regimen in patients with refractory and relapsing mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2007;48:2172-8. doi: 10.1080/10428190701618268
  16. Corazzelli G, Capobianco G, Arcamone M, et al. Long - term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant - ineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;64:907-16. doi: 10.1007/s00280-009-0941-9
  17. Corazzelli G, Russo F, Capobianco G, et al. Gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin and rituximab (R-GIFOX), a new effective cytoreductive/mobilizing salvage regimen for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of a pilot study. Ann Oncol. 2006;17(Suppl 4):iv18-24. doi: 10.1093/annonc/mdj994
  18. Park B.B, Kim W.S, Eom H.S, et al. Salvage therapy with gemcitabine, ifosfamide, dexamethasone, and oxaliplatin (GIDOX) for B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a consortium for improving survival of lymphoma (CISL) trial. Invest New Drugs. 2011;29:154-60. doi: 10.1007/s10637-009-9320-y
  19. Suzumiya J, Suzushima H, Maeda K, et al. Phase I study of the combination of irinotecan hydrochloride, carboplatin, and dexamethasone for the treatment of relapsed or refractory malignant lymphoma. Int J Hematol. 2004 Apr;79(3):266-70.
  20. Hara S, Yokote T, Akioka T, et al. Successful treatment of refractory mantle cell lymphoma with irinotecan. Rinsho Ketsueki. 2005 May;46(5):358-62.
  21. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2013;6(3):274-81.
  22. Vorobyev V.I, Kravchenko S.K, Gemdzhian E.G, et al. Less Toxic Gemcitabine-Oxaliplatin Based Induction Regimen (R-GIDIOX) Prior to Autologous SCT Produces Outcomes Similar to High-Dose Cytarabine Containing Intensive Induction Regimen in Mantle Cell Lymphoma - a Follow up Report of the Multicenter Study. Blood. 2014;124(21):1726.
  23. Воробьев В.И., Лорие Ю.Ю., Мангасарова Я.К. и др. Возможности терапии рецидивов и резистентного течения лимфомы из клеток мантийной зоны. Гематология и трансфузиология. 2011;(1):34-7.
  24. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018.
  25. Cheson B, Pfistner B, Juweid M, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25:579-86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403
  26. Geisler C.H, Kolstad A, Laurell A, Long - term progression - free survival of mantle cell lymphoma after intensive front - line immunochemotherapy with in vivo - purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008 Oct 1;112(7):2687-93. doi: 10.1182/blood-2008-03-147025
  27. Chihara D, Cheah C.Y, Westin J.R, et al. Rituximab plus hyper-CVAD alternating with MTX/Ara-C in patients with newly diagnosed mantlecell lymphoma: 15-year follow - up of a phase II study from the MD Anderson Cancer Center. Br J Haemotol. 2016 Jan;172(1):80-8. doi: 10.1111/bjh.13796
  28. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood. 2013;121: 48-53. doi: 10.1182/blood-2011-09-370320
  29. Eskelund C.W, Kolstad A, Jerkeman M, et al.15-year follow - up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br J Haematol. 2016 Nov;175(3):410-8. doi: 10.1111/bjh.14241
  30. Robak T, Jin J, Pylypenko H, et al. Frontline bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VR-CAP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in transplantation - ineligible patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: final overall survival results of a randomised, open - label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1449-58. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30685-5
  31. Geisler C. Front - line therapy of MCL. Hematologica. 2010;95:1241-3. doi: 10.3324/haematol.2010.025627
  32. Salles G, Seymour J.F, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):42-51. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7
  33. Chang J.E, Peterson C, Choi S, et al. VcR-CVAD induction chemotherapy followed by maintenance rituximab in mantle cell lymphoma: a Wisconsin Oncology Network study. Br J Haematol. 2011;155(2):190-7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08820.x
  34. Kenkre V.P, Long W.L, Eickhoff J.C, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy for mantle cell lymphoma: long - term follow - up of a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Leuk Lymphoma. 2011; 52(9):1675-80. doi: 10.3109/10428194.2011.580404
  35. Kluin-Nelemans H.C, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle - cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520-31. doi: 10.1056/NEJMoa1200920
  36. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377: 1250-60. doi: 10.1056/NEJMoa1701769
  37. Eskelund C.W, Dahl C, Hansen J.W, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1903-10. doi: 10.1182/blood-2017-04-779736
  38. Baker J, Giralt S, Hamlin P, Jakubowski A, Castro-Malaspina H, Robinson K.S, Papadopoulos E.B, Perales M, Sauter C. Allogeneic haematopoietic cell transplantation impacts on outcomes of mantle cell lymphoma with TP53 alterations. Br J Haematol. 2019 Mar;184(6):1006-10. doi: 10.1111/bjh.15721
  39. Visco C, Chiappella A, Nassi L, et al. Rituximab, bendamustine, and low - dose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol. 2017 Jan;4(1):e15-e23. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30185-5
  40. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle - cell lymphoma: an international, randomised, open - label, phase 3 study. Lancet. 2016;387:770-8. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00667-4
  41. Trneny M, Lamy T, Walewski J, et al. Phase II randomized, multicenter study of lenalidomide vs best investigator’s choice in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: results of the MCL-002 (SPRINT) study. 56th American Society of Hematology Annual Meeting; San Francisco, CA; Dec 6-9, 2014:124.
  42. Davids M.S, Roberts A.W, Seymour J.F. Phase I First - in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017 Mar 10;35(8):826-33. doi: 10.1200/JCO.2016.70.4320
  43. Toby A. Eyre, Harriet S. Walter, Sunil Iyengar. Efficacy of venetoclax monotherapy in patients with relapsed, refractory mantle cell lymphoma after Bruton tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2019 Feb;104(2):e68-e71. doi: 10.3324/haematol.2018
  44. Martin P. The use of CAR T-cells in diffuse large B-cell lymphoma and mantle cell lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2017 Apr;15(4):247-9.
  45. Li T, Zhang Y, Peng D. A good response of refractory mantel cell lymphoma to haploidentical CAR T-cell therapy after failure of autologous CAR T-cell therapy. J Immunother Cancer. 2019 Feb 21;7(1):51. doi: 10.1186/s40425-019-0529-9
  46. Dreyling M, Aurer I, Cortelazzo S. Treatment for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: European - based recommendations. Leuk Lymphoma. 2018 Aug;59(8):1814-28. doi: 10.1080/10428194.2017.1403602
  47. Wang M, Rule S, Zinzani P.L, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single - arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2018 Feb 17;391(10121):659-67. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33108-2
  48. Tam C.S, Anderson M.A, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1211-23. doi: 10.1056/NEJMoa1715519.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».