Гепатит С стал излечим. Гепатит В — следующий?


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Аннотация Хронический гепатит В (ХГВ) и хронический гепатит С (ХГС) — главные причины цирроза и рака печени, от которых в мире ежегодно умирают более 1 млн человек. В России заболеваемость и смертность от этих причин имеет выраженную тенденцию к росту. Благодаря достигнутым в последние годы успехам в разработке противовирусных препаратов, ХГС перешел в разряд полностью излечимых заболеваний. Современные возможности лечения ХГВ позволяют эффективно подавлять репликацию вируса, но после отмены противовирусных препаратов, как правило, наблюдается рецидив заболевания. Достичь функционального излечения, элиминации HBsAg удается в редких случаях. Полное же излечение — элиминация вируса из организма в настоящее время недостижимая задача. Это связано с персистенцией кольцевой ковалентно замкнутой ДНК (ккзДНК) вируса гепатита В (HBV) в клетках печени, на которые современные препараты не действуют. В настоящее время на разных стадиях разработки находится множество новых препаратов, воздействующих на разные этапы жизненного цикла вируса. К ним относятся ингибиторы связывания HBV с рецептором NTCP, ингибиторы ккзДНК HBV, ингибиторы сборки нуклеокапсида, технологии редактирования генома (TALEN, CRISPR/Cas и др.) и РНК-интерференции. Кроме препаратов прямого противовирусного действия, разрабатываются подходы, усиливающие врожденный и адаптивный иммунный ответ. В исследованиях некоторые из этих подходов или их комбинации позволяют добиваться функционального излечения, однако перспектива достичь полной элиминации вируса есть только при использовании технологий редактирования генома, позволяющих специфически расщеплять ккзДНК. В настоящее время системы нуклеаз находятся на ранних этапах разработки, и еще многое предстоит сделать для доказательства их эффективности и безопасности, но обнадеживающие результаты последних исследований не оставляют сомнений, что уже в недалеком будущем CRISPR/Cas и аналогичные технологии могут стать основой терапии ХГВ.

Об авторах

В П Чуланов

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Москва, Россия

А П Зуева

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; ФГБУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Москва, Россия

Д С Костюшев

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Москва, Россия

С А Брезгин

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Москва, Россия

Е В Волчкова

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Москва, Россия

В В Малеев

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Москва, Россия

Список литературы

  1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.
  2. Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, Fried MW, Segal JB, Sulkowski MS. Oral Direct-Acting Agent Therapy for Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017;166(9):637-648. https://doi.org/10.7326/M16-2575
  3. Bremer C, Glebe D. The Molecular Virology of Hepatitis B Virus. Seminars in Liver Disease. 2013;33(02):103-112. https://doi.org/10.1055/s-0033-1345717
  4. Habig J, Loeb D. Template Switches during Plus-Strand DNA Synthesis of Duck Hepatitis B Virus Are Influenced by the Base Composition of the Minus-Strand Terminal Redundancy. Journal of Virology. 2003;77(23):12412-12420. https://doi.org/10.1128/jvi.77.23.12412-12420.2003
  5. Yang H, Kao J. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical significance. Emerging Microbes & Infections. 2014;3(9):e64. https://doi.org/10.1038/emi.2014.64
  6. Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA. Journal of Hepatology. 2005;42(3):302-308. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2004.12.015
  7. Block T, Guo J. The Covalently Closed Circular Form of Hepatitis B Virus Genome: Is There Now an End in «Site»? Gastroenterology. 2016;150(1):34-36. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.11.032
  8. Pollicino T, Belloni L, Raffa G et al. Hepatitis B Virus Replication Is Regulated by the Acetylation Status of Hepatitis B Virus cccDNA-Bound H3 and H4 Histones. Gastroenterology. 2006;130(3):823-837. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.01.001
  9. Bock C, Schwinn S, Locarnini S et al. Structural organization of the hepatitis B virus minichromosome. Journal of Molecular Biology. 2001;307(1):183-196. https://doi.org/10.1006/jmbi.2000.4481
  10. Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64(12):1972-1984. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309809
  11. Vierling J. The Immunology of Hepatitis B. Clinics in Liver Disease. 2007;11(4):727-759. https://doi.org/10.1016/j.cld.2007.08.001
  12. Busca A, Kumar A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection. Virology Journal. 2014;11(1):22. https://doi.org/10.1186/1743-422x-11-22
  13. Chisari F, Isogawa M, Wieland. S. Pathogenesis of hepatitis B virus infection. Pathologie Biologie. 2010;58(4):258-266. https://doi.org/10.1016/j.patbio.2009.11.001
  14. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-398. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
  15. Wang J, Shen T, Huang X et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. Journal of Hepatology. 2016;65(4):700-710. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.05.029
  16. Liu S, Seto W, Lai C, Yuen M. Hepatitis B: treatment choice and monitoring for response and resistance. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2016;10(6):697-707. https://doi.org/10.1586/17474124.2016.1145547
  17. Wang Y-C, Yang S-S, Su C-W, et al. Predictors of response to pegylated interferon in chronic hepatitis B: a real-world hospital-based analysis. Scientific Reports. 2016;6:29605. https://doi.org/10.1038/srep29605
  18. Yan H, Li W. Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide Acts as a Receptor for Hepatitis B and D Virus. Digestive Diseases. 2015;33(3):388-396. https://doi.org/10.1159/000371692
  19. Volz T, Allweiss L, ḾBarek M et al. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. Journal of Hepatology. 2013;58(5):861-867. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.008
  20. Rizzo T, Urban S. Myrcludex B Therapy Reduced HBV DNA and HDV RNA in Phase 2a Clinical Trial. MD Conference Express. 2014;14(48):19-20. https://doi.org/10.1177/155989771448014
  21. Cai D, Mills C, Yu W et al. Identification of Disubstituted Sulfonamide Compounds as Specific Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012;56(8):4277-4288. https://doi.org/10.1128/aac.00473-12
  22. Allweiss L, Dandri M. The Role of cccDNA in HBV Maintenance. Viruses. 2017;9(6):156. https://doi.org/10.3390/v9060156
  23. Kennedy E, Bassit L, Mueller H et al. Suppression of hepatitis B virus DNA accumulation in chronically infected cells using a bacterial CRISPR/Cas RNA-guided DNA endonuclease. Virology. 2015;476: 196-205. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.12.001
  24. Dong C, Qu L, Wang H, Wei L, Dong Y, Xiong S. Targeting hepatitis B virus cccDNA by CRISPR/Cas9 nuclease efficiently inhibits viral replication. Antiviral Research. 2015;118:110-117. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.03.015
  25. Seeger C, Sohn J. Targeting Hepatitis B Virus With CRISPR/Cas9. Molecular Therapy — Nucleic Acids. 2014;3:e216. https://doi.org/10.1038/mtna.2014.68
  26. Lin S, Yang H, Kuo Y et al. The CRISPR/Cas9 System Facilitates Clearance of the Intrahepatic HBV Templates In Vivo. Molecular Therapy — Nucleic Acids. 2014;3:e186. https://doi.org/10.1038/mtna.2014.38
  27. Wang J. Dual gRNAs guided CRISPR/Cas9 system inhibits hepatitis B virus replication. World Journal of Gastroenterology. 2015;21(32):9554. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i32.9554
  28. Zhen S, Hua L, Liu Y et al. Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus. Gene Therapy. 2015;22(5):404-412. https://doi.org/10.1038/gt.2015.2
  29. Liu X, Chen Y, Guo D, Chen S, Hao R. Inhibition of hepatitis B virus by the CRISPR/Cas9 system via targeting the conserved regions of the viral genome. Journal of General Virology. 2015;96(8):2252-2261. https://doi.org/10.1099/vir.0.000159
  30. Ramanan V, Shlomai A, Cox D et al. CRISPR/Cas9 cleavage of viral DNA efficiently suppresses hepatitis B virus. Scientific Reports. 2015;5(1). https://doi.org/10.1038/srep10833
  31. Karimova M, Beschorner N, Dammermann W et al. CRISPR/Cas9 nickase-mediated disruption of hepatitis B virus open reading frame S and X. Scientific Reports. 2015;5(1). https://doi.org/10.1038/srep13734
  32. Yuen M.-F., Kim D.J., Weilert F. et al. NVR 3-778, a First-in-Class HBV Core Inhibitor, Alone and in Combination with Peg-Interferon (PegIFN), in Treatment-Naive HBeAg-Positive Patients: Early Reductions in HBV DNA and HBeAg. Journal of Hepatology. 2016;64(2):S210-S211. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)00175-6
  33. Ren Q, Liu X, Luo Z, Li J, Wang C, Goldmann S, Zhang J, Zhang Y. Discovery of hepatitis B virus capsid assembly inhibitors leading to a heteroaryldihydropyrimidine based clinical candidate (GLS4). Bioorg Med Chem. 2017;25(3):1042-1056. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.12.017
  34. Huang Q, Mercier A, Zong Y et al. Preclinical Characterization of Potent Core Protein Assembly Modulators for the Treatment of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology. 2017;64(2):S584. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01072-2
  35. Mani N, Cole AG, Ardzinski A et al. The HBV capsid inhibitor AB-423 exhibits a dual mode of action and displays additive/synergistic effects in in vitro combination studies. Hepatology. 2016; 64(1 Suppl):123A-124A. https://doi.org/10.1002/hep.28796
  36. Yang H, Kao J. Viral hepatitis: HBV cure — can we pin our hopes on immunotherapy? Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2015;12(3):129-131. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.8
  37. Gish R, Yuen M, Chan H et al. Synthetic RNAi triggers and their use in chronic hepatitis B therapies with curative intent. Antiviral Research. 2015;121:97-108. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.06.019
  38. Thi EP, Ye X, Dhillon AP et al. Development of Second Generation RNA Interference Therapy for Hepatitis B Virus Infection. Hepatology. 2016;64(1,Suppl):922A. https://doi.org/10.1002/hep.28800
  39. Sepp-Lorenzino L, Sprague AG, Mayo T et al. GalNAc-siRNA conjugate ALN-HBV targets a highly conserved, pan-genotypic X-orf viral site and mediates profound and durable HBsAg silencing in vitro and in vivo. Hepatology. 2015;6(1?Suppl):224A-225A. https://doi.org/10.1002/hep.28171
  40. Lucifora J, Xia Y, Reisinger F. et al. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA. Science. 2014;343:1221-1228. https://doi.org/10.1126/science.1243462
  41. Aderem A, Ulevitch R. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. Nature. 2000;406(6797):782-787. https://doi.org/10.1038/35021228
  42. Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity. International Immunology. 2004;17(1):1-14. https://doi.org/10.1093/intimm/dxh186
  43. Funk E, Kottilil S, Gilliam B, Talwani R. Tickling the TLR7 to cure viral hepatitis. Journal of Translational Medicine. 2014;12(1):129. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-129
  44. Lanford R, Guerra B, Chavez D et al. GS-9620, an Oral Agonist of Toll-Like Receptor-7, Induces Prolonged Suppression of Hepatitis B Virus in Chronically Infected Chimpanzees. Gastroenterology. 2013;144(7):1508-1517.e10. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.02.003
  45. Gane E, Lim Y, Gordon S et al. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology. 2015;63(2):320-328. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.02.037.
  46. Peng G, Luo B, Li J et al. Hepatitis B e-antigen Persistency is Associated with the Properties of HBV-Specific CD8 T Cells in CHB Patients. Journal of Clinical Immunology. 2010;31(2):195-204. https://doi.org/10.1007/s10875-010-9483-5
  47. Bengsch B, Martin B, Thimme R. Restoration of HBV-specific CD8+ T cell function by PD-1 blockade in inactive carrier patients is linked to T cell differentiation. Journal of Hepatology. 2014;61(6):1212-1219. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.005

© ООО "Консилиум Медикум", 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах