Гепатит С стал излечим. Гепатит В — следующий?


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Аннотация Хронический гепатит В (ХГВ) и хронический гепатит С (ХГС) — главные причины цирроза и рака печени, от которых в мире ежегодно умирают более 1 млн человек. В России заболеваемость и смертность от этих причин имеет выраженную тенденцию к росту. Благодаря достигнутым в последние годы успехам в разработке противовирусных препаратов, ХГС перешел в разряд полностью излечимых заболеваний. Современные возможности лечения ХГВ позволяют эффективно подавлять репликацию вируса, но после отмены противовирусных препаратов, как правило, наблюдается рецидив заболевания. Достичь функционального излечения, элиминации HBsAg удается в редких случаях. Полное же излечение — элиминация вируса из организма в настоящее время недостижимая задача. Это связано с персистенцией кольцевой ковалентно замкнутой ДНК (ккзДНК) вируса гепатита В (HBV) в клетках печени, на которые современные препараты не действуют. В настоящее время на разных стадиях разработки находится множество новых препаратов, воздействующих на разные этапы жизненного цикла вируса. К ним относятся ингибиторы связывания HBV с рецептором NTCP, ингибиторы ккзДНК HBV, ингибиторы сборки нуклеокапсида, технологии редактирования генома (TALEN, CRISPR/Cas и др.) и РНК-интерференции. Кроме препаратов прямого противовирусного действия, разрабатываются подходы, усиливающие врожденный и адаптивный иммунный ответ. В исследованиях некоторые из этих подходов или их комбинации позволяют добиваться функционального излечения, однако перспектива достичь полной элиминации вируса есть только при использовании технологий редактирования генома, позволяющих специфически расщеплять ккзДНК. В настоящее время системы нуклеаз находятся на ранних этапах разработки, и еще многое предстоит сделать для доказательства их эффективности и безопасности, но обнадеживающие результаты последних исследований не оставляют сомнений, что уже в недалеком будущем CRISPR/Cas и аналогичные технологии могут стать основой терапии ХГВ.

Об авторах

В П Чуланов

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Москва, Россия

А П Зуева

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; ФГБУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Москва, Россия

Д С Костюшев

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Москва, Россия

С А Брезгин

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Москва, Россия

Е В Волчкова

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Москва, Россия

В В Малеев

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Москва, Россия

Список литературы

  1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.
  2. Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, Fried MW, Segal JB, Sulkowski MS. Oral Direct-Acting Agent Therapy for Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017;166(9):637-648. https://doi.org/10.7326/M16-2575
  3. Bremer C, Glebe D. The Molecular Virology of Hepatitis B Virus. Seminars in Liver Disease. 2013;33(02):103-112. https://doi.org/10.1055/s-0033-1345717
  4. Habig J, Loeb D. Template Switches during Plus-Strand DNA Synthesis of Duck Hepatitis B Virus Are Influenced by the Base Composition of the Minus-Strand Terminal Redundancy. Journal of Virology. 2003;77(23):12412-12420. https://doi.org/10.1128/jvi.77.23.12412-12420.2003
  5. Yang H, Kao J. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical significance. Emerging Microbes & Infections. 2014;3(9):e64. https://doi.org/10.1038/emi.2014.64
  6. Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA. Journal of Hepatology. 2005;42(3):302-308. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2004.12.015
  7. Block T, Guo J. The Covalently Closed Circular Form of Hepatitis B Virus Genome: Is There Now an End in «Site»? Gastroenterology. 2016;150(1):34-36. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.11.032
  8. Pollicino T, Belloni L, Raffa G et al. Hepatitis B Virus Replication Is Regulated by the Acetylation Status of Hepatitis B Virus cccDNA-Bound H3 and H4 Histones. Gastroenterology. 2006;130(3):823-837. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.01.001
  9. Bock C, Schwinn S, Locarnini S et al. Structural organization of the hepatitis B virus minichromosome. Journal of Molecular Biology. 2001;307(1):183-196. https://doi.org/10.1006/jmbi.2000.4481
  10. Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64(12):1972-1984. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309809
  11. Vierling J. The Immunology of Hepatitis B. Clinics in Liver Disease. 2007;11(4):727-759. https://doi.org/10.1016/j.cld.2007.08.001
  12. Busca A, Kumar A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection. Virology Journal. 2014;11(1):22. https://doi.org/10.1186/1743-422x-11-22
  13. Chisari F, Isogawa M, Wieland. S. Pathogenesis of hepatitis B virus infection. Pathologie Biologie. 2010;58(4):258-266. https://doi.org/10.1016/j.patbio.2009.11.001
  14. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-398. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
  15. Wang J, Shen T, Huang X et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. Journal of Hepatology. 2016;65(4):700-710. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.05.029
  16. Liu S, Seto W, Lai C, Yuen M. Hepatitis B: treatment choice and monitoring for response and resistance. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2016;10(6):697-707. https://doi.org/10.1586/17474124.2016.1145547
  17. Wang Y-C, Yang S-S, Su C-W, et al. Predictors of response to pegylated interferon in chronic hepatitis B: a real-world hospital-based analysis. Scientific Reports. 2016;6:29605. https://doi.org/10.1038/srep29605
  18. Yan H, Li W. Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide Acts as a Receptor for Hepatitis B and D Virus. Digestive Diseases. 2015;33(3):388-396. https://doi.org/10.1159/000371692
  19. Volz T, Allweiss L, ḾBarek M et al. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. Journal of Hepatology. 2013;58(5):861-867. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.008
  20. Rizzo T, Urban S. Myrcludex B Therapy Reduced HBV DNA and HDV RNA in Phase 2a Clinical Trial. MD Conference Express. 2014;14(48):19-20. https://doi.org/10.1177/155989771448014
  21. Cai D, Mills C, Yu W et al. Identification of Disubstituted Sulfonamide Compounds as Specific Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012;56(8):4277-4288. https://doi.org/10.1128/aac.00473-12
  22. Allweiss L, Dandri M. The Role of cccDNA in HBV Maintenance. Viruses. 2017;9(6):156. https://doi.org/10.3390/v9060156
  23. Kennedy E, Bassit L, Mueller H et al. Suppression of hepatitis B virus DNA accumulation in chronically infected cells using a bacterial CRISPR/Cas RNA-guided DNA endonuclease. Virology. 2015;476: 196-205. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.12.001
  24. Dong C, Qu L, Wang H, Wei L, Dong Y, Xiong S. Targeting hepatitis B virus cccDNA by CRISPR/Cas9 nuclease efficiently inhibits viral replication. Antiviral Research. 2015;118:110-117. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.03.015
  25. Seeger C, Sohn J. Targeting Hepatitis B Virus With CRISPR/Cas9. Molecular Therapy — Nucleic Acids. 2014;3:e216. https://doi.org/10.1038/mtna.2014.68
  26. Lin S, Yang H, Kuo Y et al. The CRISPR/Cas9 System Facilitates Clearance of the Intrahepatic HBV Templates In Vivo. Molecular Therapy — Nucleic Acids. 2014;3:e186. https://doi.org/10.1038/mtna.2014.38
  27. Wang J. Dual gRNAs guided CRISPR/Cas9 system inhibits hepatitis B virus replication. World Journal of Gastroenterology. 2015;21(32):9554. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i32.9554
  28. Zhen S, Hua L, Liu Y et al. Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus. Gene Therapy. 2015;22(5):404-412. https://doi.org/10.1038/gt.2015.2
  29. Liu X, Chen Y, Guo D, Chen S, Hao R. Inhibition of hepatitis B virus by the CRISPR/Cas9 system via targeting the conserved regions of the viral genome. Journal of General Virology. 2015;96(8):2252-2261. https://doi.org/10.1099/vir.0.000159
  30. Ramanan V, Shlomai A, Cox D et al. CRISPR/Cas9 cleavage of viral DNA efficiently suppresses hepatitis B virus. Scientific Reports. 2015;5(1). https://doi.org/10.1038/srep10833
  31. Karimova M, Beschorner N, Dammermann W et al. CRISPR/Cas9 nickase-mediated disruption of hepatitis B virus open reading frame S and X. Scientific Reports. 2015;5(1). https://doi.org/10.1038/srep13734
  32. Yuen M.-F., Kim D.J., Weilert F. et al. NVR 3-778, a First-in-Class HBV Core Inhibitor, Alone and in Combination with Peg-Interferon (PegIFN), in Treatment-Naive HBeAg-Positive Patients: Early Reductions in HBV DNA and HBeAg. Journal of Hepatology. 2016;64(2):S210-S211. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)00175-6
  33. Ren Q, Liu X, Luo Z, Li J, Wang C, Goldmann S, Zhang J, Zhang Y. Discovery of hepatitis B virus capsid assembly inhibitors leading to a heteroaryldihydropyrimidine based clinical candidate (GLS4). Bioorg Med Chem. 2017;25(3):1042-1056. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.12.017
  34. Huang Q, Mercier A, Zong Y et al. Preclinical Characterization of Potent Core Protein Assembly Modulators for the Treatment of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology. 2017;64(2):S584. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01072-2
  35. Mani N, Cole AG, Ardzinski A et al. The HBV capsid inhibitor AB-423 exhibits a dual mode of action and displays additive/synergistic effects in in vitro combination studies. Hepatology. 2016; 64(1 Suppl):123A-124A. https://doi.org/10.1002/hep.28796
  36. Yang H, Kao J. Viral hepatitis: HBV cure — can we pin our hopes on immunotherapy? Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2015;12(3):129-131. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.8
  37. Gish R, Yuen M, Chan H et al. Synthetic RNAi triggers and their use in chronic hepatitis B therapies with curative intent. Antiviral Research. 2015;121:97-108. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.06.019
  38. Thi EP, Ye X, Dhillon AP et al. Development of Second Generation RNA Interference Therapy for Hepatitis B Virus Infection. Hepatology. 2016;64(1,Suppl):922A. https://doi.org/10.1002/hep.28800
  39. Sepp-Lorenzino L, Sprague AG, Mayo T et al. GalNAc-siRNA conjugate ALN-HBV targets a highly conserved, pan-genotypic X-orf viral site and mediates profound and durable HBsAg silencing in vitro and in vivo. Hepatology. 2015;6(1?Suppl):224A-225A. https://doi.org/10.1002/hep.28171
  40. Lucifora J, Xia Y, Reisinger F. et al. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA. Science. 2014;343:1221-1228. https://doi.org/10.1126/science.1243462
  41. Aderem A, Ulevitch R. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. Nature. 2000;406(6797):782-787. https://doi.org/10.1038/35021228
  42. Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity. International Immunology. 2004;17(1):1-14. https://doi.org/10.1093/intimm/dxh186
  43. Funk E, Kottilil S, Gilliam B, Talwani R. Tickling the TLR7 to cure viral hepatitis. Journal of Translational Medicine. 2014;12(1):129. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-129
  44. Lanford R, Guerra B, Chavez D et al. GS-9620, an Oral Agonist of Toll-Like Receptor-7, Induces Prolonged Suppression of Hepatitis B Virus in Chronically Infected Chimpanzees. Gastroenterology. 2013;144(7):1508-1517.e10. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.02.003
  45. Gane E, Lim Y, Gordon S et al. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology. 2015;63(2):320-328. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.02.037.
  46. Peng G, Luo B, Li J et al. Hepatitis B e-antigen Persistency is Associated with the Properties of HBV-Specific CD8 T Cells in CHB Patients. Journal of Clinical Immunology. 2010;31(2):195-204. https://doi.org/10.1007/s10875-010-9483-5
  47. Bengsch B, Martin B, Thimme R. Restoration of HBV-specific CD8+ T cell function by PD-1 blockade in inactive carrier patients is linked to T cell differentiation. Journal of Hepatology. 2014;61(6):1212-1219. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.005

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».