The efficacy and safety of eculizumab biosimilar in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Results of a phase III randomized open-label comparative clinical trial

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To establish the equivalent efficacy and comparable safety profile of biosimilar Acveris and referent eculizumab product Soliris used for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).

Materials and methods. Were included in the phase III multicenter 28 PNH patients, open-label clinical trial. Participants were randomized (1:1) into 2 treatment groups: investigational product (Acveris, n=14) and referent product (Soliris, n=14). Patients received eculizumab as the intravenous infusion 600 mg once a week during the first 4 weeks, 900 mg at week 5 and then 900 mg every 14 days (±2 days) up to week 27 of the study. The efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and immunogenicity of the compared products were analyzed after the end of 27 weeks of the study. The primary efficacy endpoint was the area under the curve “LDH concentration–time” (AUCLDH) throughout the study period weeks 5–27.

Results. The difference between the mean AUCLDH values between the Acveris and Soliris groups was 5380.0 [-38 773.87; 49 533.87] U/l×days. The 95% CI limits for the difference in mean AUCLDH values between the groups fit the preset 95% CI [-146 500.9–146 500.9] U/l×days and establish the equivalent efficacy of the biosimilar and referent product according to the primary efficacy endpoint. The safety profile of both Acveris and Soliris was expected and comparable according to the proportion of patients with adverse events. The formation of binding antibodies to eculizumab was not detected in both the groups.

Conclusion. The study established the equivalent efficacy of biosimilar product Acveris and referent eculizumab product with the evidence of effective suppression of intravascular hemolysis in PNH patients along with a comparable favorable safety profile.

About the authors

Aleksandr D. Kulagin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д-р мед. наук, дир. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Bulat A. Bakirov

Bashkir State Medical University

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3297-1608

д-р мед. наук, доц., зав. каф. госпитальной терапии №2, врач-гематолог ФГБОУ ВО БГМУ

Russian Federation, Ufa

Igor L. Davydkin

Samara State Medical University

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0645-7645

д-р мед. наук, проф., проректор по науч. работе, дир. НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, зав. каф. госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии ФГБОУ ВО СамГМУ

Russian Federation, Samara

Ilya V. Elykomov

Barnaul Regional Clinical Hospital

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0406-9828

канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием КГБУЗ ККБ

Russian Federation, Barnaul

Tatiana S. Konstantinova

Sverdlovsk Clinical Hospital №1

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4687-0784

канд. мед. наук, зав. отд-нием ГАУЗ СО СОКБ №1

Russian Federation, Ekaterinburg

Aleksandr V. Korobkin

Chelyabinsk Regional Clinical Hospital

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4922-3742

канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием ГБУЗ ЧОКБ, гл. гематолог Минздрава Челябинской области

Russian Federation, Chelyabinsk

Marina V. Kosinova

Belyaev Regional Clinical Hospital

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9181-6184

зав. отд-нием гематологии ГАУЗ КОКБ

Russian Federation, Kemerovo

Vadim I. Mazurov

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051

д-р мед. наук, проф., зав. каф., гл. науч. консультант ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia V. Minaeva

Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8479-3217

канд. мед. наук, зам. дир. по лечебной работе ФГБУН КНИИГиПК

Russian Federation, Kirov

Andrei V. Proidakov

Komi Republican Oncological Dispensary

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5013-6614

зав. гематологическим отд-нием ГУ КРОД

Russian Federation, Syktyvkar

Vadim V. Ptushkin

Botkin City Clinical Hospital

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050

д-р мед. наук, зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Russian Federation, Moscow

Yuri V. Shatokhin

Rostov State Medical University

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-2246-2858

д-р мед. наук, проф., зав. каф. гематологии и трансфузиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, зав. гематологическим отд-нием ФГБОУ ВО РостГМУ

Russian Federation, Rostov-on-Don

Yulia N. Lin'kova

BIOCAD

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5463-1022

канд. мед. наук, дир. департамента клинической разработки ЗАО «БИОКАД»

Russian Federation, Saint Petersburg

Arina V. Zinkina-Orikhan

BIOCAD

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232

рук. отд. клинической разработки «Аутоиммунные и орфанные заболевания» ЗАО «БИОКАД»

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria A. Morozova

BIOCAD

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7755-7526

канд. мед. наук, мед. эксперт ЗАО «БИОКАД»

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Zelek W, Taylor P, Morgan B. Development and characterization of novel anti-C5 monoclonal antibodies capable of inhibiting complement in multiple species. Immunology. 2019;157(4):283-95. doi: 10.1111/imm.13083
  2. European Medicines Agency: EMA/463342/2019 – Soliris: EPAR-Medicine overview, 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/soliris. Accessed: 22.07.2021.
  3. European Medicines Agency: EMA/273381/2020 – Ultomiris: EPAR-Medicine overview, 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ultomiris#product-information-section. Accessed: 22.07.2021.
  4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;2:20-8 [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Onkogematologiya. 2014;2:20-8 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28
  5. Lee JW, de Fontbrune SF, Lee WLL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133(6):530-9. doi: 10.1182/blood-2018-09-876136
  6. de Latour PR, Brodsky RA, Ortiz S, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ravulizumab and eculizumab on complement component 5 in adults with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: results of two phase 3 randomised, multicentre studies. Br J Haematol. 2020;191(3):476-85. doi: 10.1111/bjh.16711
  7. European Medicines Agency: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf. Accessed: 22.07.2021.
  8. Sipol AA, Babenko EV, Borisov VI, et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology. 2015;20(1):31-8. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000162
  9. European Medicines Agency: 28/05/2020 Soliris – EMEA/H/C/000791 – II/0113. Soliris: EPAR – Product Information, 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/soliris. Accessed: 22.07.2021.
  10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm# ctc_50. Accessed: 22.07.2021.
  11. Food and drug administration. Center for drug evaluation and research: 125166 – Soliris. Medical review, 2007. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/125166s0000_MedR.pdf. Accessed: 22.07.2021.
  12. Benjamini Y, Yekutieli D. The Control of the False Discovery Rate in Multiple Testing under Dependency. Ann. Statist. 2001;29(4):1165-88. doi: 10.1214/aos/1013699998
  13. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):333-41 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Clinical manifestation and diagnostic errors of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 150 observations. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017;10(3):333-41 (in Russian)]. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341
  14. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(3):11-21 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: a comparative clinical profile and long-term prognosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(3):11-21 (in Russian)]. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21
  15. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood. 2018;132(Suppl. 1):2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139
  16. Тарасова Ю.В., Климова О.У., Андреева Л.А., и др. Кинетические параметры активации комплемента у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при лечении экулизумабом. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):126-37 [Tarasova YuV, Klimova OU, Andreeva LA, et al. Kinetic parameters of complement activation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during eculizumab therapy. Gematologiia i transfuziologiia. 2020;65(2):126-37 (in Russian)]. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-126-137

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Distribution of patients by study groups.

Download (120KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Dynamics of the average values of the level of lactate dehydrogenase in the main period of the study.

Download (96KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Dynamics of the concentration of total eculizumab during the main study period.

Download (92KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Dynamics of hemolytic activity of blood serum complement (СН50) in patients during the main study period.

Download (80KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Dynamics of the level of C5-component of complement in blood serum of patients during the main period of the study.

Download (88KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2021 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».