Эффективность и безопасность применения биоаналога экулизумаба у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Результаты рандомизированного открытого сравнительного клинического исследования III фазы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Доказать эквивалентную эффективность и сопоставимую безопасность биоаналогичного препарата экулизумаба Ацверис и референтного препарата Солирис при их применении для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ).

Материалы и методы. В многоцентровое открытое клиническое исследование III фазы включили 28 пациентов с ПНГ. Участники рандомизированы (1:1) в 2 группы терапии: исследуемый препарат Ацверис (n=14) и референтный препарат Солирис (n=14). Пациенты получали экулизумаб путем внутривенной инфузии в дозе 600 мг 1 раз в неделю в течение первых 4 нед, 900 мг на 5-й неделе, далее 900 мг каждые 14 дней (±2 дня) до 27-й недели исследования включительно. В статье представлены результаты анализа эффективности, фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и иммуногенности выполненного после окончания 27 нед основного периода исследования. Первичной конечной точкой эффективности являлась площадь под кривой «концентрация лактатдегидрогеназаны–время» (AUCЛДГ) в течение периода 5–27-я неделя.

Результаты. Разница средних значений AUCЛДГ между группами Ацверис и Солирис составила 5380,0 [-38 773,87; 49 533,87] Ед/л×дней. Границы 95% доверительного интервала для разницы средних значений AUCЛДГ между группами находятся в пределах предустановленного 95% доверительного интервала [-146 500,9–146 500,9] Ед/л×дней, что служит доказательством эквивалентности эффективности биоаналогичного и референтного препаратов экулизумаба по первичной конечной точке эффективности. Профиль безопасности препаратов Ацверис и Солирис был ожидаемым и сопоставимым при оценке доли пациентов с нежелательными явлениями. Образования связывающих антител к экулизумабу не выявлено ни в одной из групп.

Заключение. В рамках исследования доказана эквивалентная эффективность препарата Ацверис и референтного препарата экулизумаба, свидетельствующая об эффективном подавлении внутрисосудистого гемолиза у пациентов с ПНГ наряду с сопоставимым удовлетворительным профилем безопасности.

Об авторах

Александр Дмитриевич Кулагин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д-р мед. наук, дир. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Булат Ахатович Бакиров

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3297-1608

д-р мед. наук, доц., зав. каф. госпитальной терапии №2, врач-гематолог ФГБОУ ВО БГМУ

Россия, Уфа

Игорь Леонидович Давыдкин

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0645-7645

д-р мед. наук, проф., проректор по науч. работе, дир. НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, зав. каф. госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии ФГБОУ ВО СамГМУ

Россия, Самара

Илья Валерьевич Елыкомов

КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0406-9828

канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием КГБУЗ ККБ

Россия, Барнаул

Татьяна Семеновна Константинова

ГАУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4687-0784

канд. мед. наук, зав. отд-нием ГАУЗ СО СОКБ №1

Россия, Екатеринбург

Александр Владимирович Коробкин

ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4922-3742

канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием ГБУЗ ЧОКБ, гл. гематолог Минздрава Челябинской области

Россия, Челябинск

Марина Владимировна Косинова

ГАУЗ «Кузбасская областная клиническая больница им. С.В. Беляева»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9181-6184

зав. отд-нием гематологии ГАУЗ КОКБ

Россия, Кемерово

Вадим Иванович Мазуров

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051

д-р мед. наук, проф., зав. каф., гл. науч. консультант ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Викторовна Минаева

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8479-3217

канд. мед. наук, зам. дир. по лечебной работе ФГБУН КНИИГиПК

Россия, Киров

Андрей Викторович Пройдаков

ГУ «Коми республиканский онкологический диспансер»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5013-6614

зав. гематологическим отд-нием ГУ КРОД

Россия, Сыктывкар

Вадим Вадимович Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050

д-р мед. наук, зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва

Юрий Васильевич Шатохин

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-2246-2858

д-р мед. наук, проф., зав. каф. гематологии и трансфузиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, зав. гематологическим отд-нием ФГБОУ ВО РостГМУ

Россия, Ростов-на-Дону

Юлия Николаевна Линькова

ЗАО «БИОКАД»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5463-1022

канд. мед. наук, дир. департамента клинической разработки ЗАО «БИОКАД»

Россия, Санкт-Петербург

Арина Валерьевна Зинкина-Орихан

ЗАО «БИОКАД»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232

рук. отд. клинической разработки «Аутоиммунные и орфанные заболевания» ЗАО «БИОКАД»

Россия, Санкт-Петербург

Мария Андреевна Морозова

ЗАО «БИОКАД»

Email: kulaginad@1spgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7755-7526

канд. мед. наук, мед. эксперт ЗАО «БИОКАД»

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Zelek W, Taylor P, Morgan B. Development and characterization of novel anti-C5 monoclonal antibodies capable of inhibiting complement in multiple species. Immunology. 2019;157(4):283-95. doi: 10.1111/imm.13083
  2. European Medicines Agency: EMA/463342/2019 – Soliris: EPAR-Medicine overview, 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/soliris. Accessed: 22.07.2021.
  3. European Medicines Agency: EMA/273381/2020 – Ultomiris: EPAR-Medicine overview, 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ultomiris#product-information-section. Accessed: 22.07.2021.
  4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;2:20-8 [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Onkogematologiya. 2014;2:20-8 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28
  5. Lee JW, de Fontbrune SF, Lee WLL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133(6):530-9. doi: 10.1182/blood-2018-09-876136
  6. de Latour PR, Brodsky RA, Ortiz S, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ravulizumab and eculizumab on complement component 5 in adults with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: results of two phase 3 randomised, multicentre studies. Br J Haematol. 2020;191(3):476-85. doi: 10.1111/bjh.16711
  7. European Medicines Agency: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf. Accessed: 22.07.2021.
  8. Sipol AA, Babenko EV, Borisov VI, et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology. 2015;20(1):31-8. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000162
  9. European Medicines Agency: 28/05/2020 Soliris – EMEA/H/C/000791 – II/0113. Soliris: EPAR – Product Information, 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/soliris. Accessed: 22.07.2021.
  10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm# ctc_50. Accessed: 22.07.2021.
  11. Food and drug administration. Center for drug evaluation and research: 125166 – Soliris. Medical review, 2007. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/125166s0000_MedR.pdf. Accessed: 22.07.2021.
  12. Benjamini Y, Yekutieli D. The Control of the False Discovery Rate in Multiple Testing under Dependency. Ann. Statist. 2001;29(4):1165-88. doi: 10.1214/aos/1013699998
  13. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):333-41 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Clinical manifestation and diagnostic errors of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 150 observations. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017;10(3):333-41 (in Russian)]. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341
  14. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(3):11-21 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: a comparative clinical profile and long-term prognosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(3):11-21 (in Russian)]. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21
  15. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood. 2018;132(Suppl. 1):2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139
  16. Тарасова Ю.В., Климова О.У., Андреева Л.А., и др. Кинетические параметры активации комплемента у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при лечении экулизумабом. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):126-37 [Tarasova YuV, Klimova OU, Andreeva LA, et al. Kinetic parameters of complement activation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during eculizumab therapy. Gematologiia i transfuziologiia. 2020;65(2):126-37 (in Russian)]. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-126-137

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Распределение пациентов по группам исследования.

Скачать (120KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика средних значений уровня ЛДГ (Ед/л) на протяжении основного периода исследования.

Скачать (96KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Динамика концентрации общего экулизумаба (свободного и связанного) на протяжении основного периода исследования.

Скачать (92KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика гемолитической активности комплемента сыворотки крови (СН50) пациентов на протяжении основного периода исследования.

Скачать (80KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Динамика уровня С5-компонента комплемента сыворотки крови пациентов на протяжении основного периода исследования.

Скачать (88KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».