Molecular factors of angiogenesis in renal tissue of patients with chronic glomerulonephritis: association with nephrosclerosis and anemia


Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To study correlations between accumulation of angiogenesis molecular factors (hypoxia-inducible factor-1alpha - HIF-1α, vascular endothelial growth factor - VEGF, thrombospondin -TSP-1) in kidney biopsy tissue from chronic glomerulonephritis (CGN) patients and severity of nephrosclerosis, obliteration of renal capillary bed, filtration dysfunction and anemia.
Material and methods. We examined 22 patients with marked proteinuria (2.7; 5.7, mean 4.2 g/day). Half of the patients had nephrotic syndrome. Glomerular filtration rate (GFR) by Cochroft-Golt formula was 68 (53;84) ml/min/1.73 m2. According to renal biopsy findings, CGN was detected in 19 patients, 2 patients had lupus nephritis (LN), 1 patient had renal amyloidosis. Nineteen CGN patients were divided into two groups by nephrosclerosis severity: group 1-7 patients with moderate nephrosclerosis, group 2-12 patients with severe nephrosclerosis. Cryostate sections of renal biopsy tissue samples were studied immunohistochemically using monoclonal antibodies to HIF-1α, VEGF, TSP-1, CD34. The reaction intensity was assessed by 6-point scale semuquantitative method.
Results. Response to HIF-1a was stronger in the tubular epithelium than in glomeruli. No correlation was observed between accumulation of HIF-1a in the glomeruli and tubular epithelium. Intensity of glomerular staining correlated with severity of proteinuria (Rs = 0.63, p < 0.05), intensity of HIF-1α accumulation in tubular epithelium correlated with duration of the kidney disease (Rs = 0.74, p < 0.001), duration of persistent arterial hypertension (Rs = 0.68, p < 0.05) and severity of nephrosclerosis. VEGF and TSP-1 were found in equal quantity both in the glomeruli and renal interstitium. CGN patients with marked nephrosclerosis had lower accumulation of VEGF and higher TSP-1 in the interstitium. No correlation was found between intensity of tubular epithelium response to HIF-1α and accumulation of VEGF in the interstitium. Patients with severe nephrosclerosis demonstrated weaker staining of tubulointerstitium to CD34, reflecting the degree of its vascularisation. Significant correlation between CD34 and expression of HIF-1α, VEGF, TSP-1 was not registered. In patients with low intensity of tubular epithelial staining to HIF-1α (less than 2 points) anemia was detected in 63% versus 18% in patients with more intensive accumulation.
Conclusion. CGN progression is associated with development of renal tubulointerstitial ischemia. High tubular production of HIF-1α was not accompanied with activation of VEGF accumulation in renal interstitium but was associated with reduced risk of anemia in CGN patients with manifest nephrosclerosis.

About the authors

Mikhail Yur'evich Shvetsov

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

к. м. н., в. н. с., отдел нефрологии; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Aleksey Alekseevich Ivanov

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Email: aaivanov@mmascience.ru
д. м. н., проф., НИИ молекулярной медицины; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Alla Viktorovna Kuznetsova

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Email: avkuzn@list.ru
к. м. н., н. с., отдел клеточной и молекулярной патологии НИИ молекулярной медицины; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Ol'ga Petrovna Popova

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Email: gladskih@mmascience.ru
к. б. н., директор, Центр клеточных технологий; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Anna Sergeevna Rameeva

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

клинический ординатор, кафедра терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

M Yu Shvetsov

A A Ivanov

A V Kuznetsova

O P Popova

A S Rameeva

References

  1. Eknoyan G., Lameire N., Barsoum R. et al. The burden of kidney disease: improving global outcomes. Kidney Int. 2004; 66: 1310-1314.
  2. Risdon R. A., Sloper J. A. C., de Wardener H. E. Relationship between renal function and histological changes found in renal biopsy specimens from patients with persistent glomerular nephritis. Lancet 1968; 2: 363-366.
  3. Bohle A., Grund K. E., Mackensen S., Tolon M. Correlation between renal interstitium and level of serum creatinine. Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histol. 1977; 373: 15-23.
  4. Remuzzi G. Nephropathic nature of proteinuria. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1999; 8:655-663.
  5. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Бобкова И. Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите. Вестн. РАМН 2005; 1: 3-8.
  6. Kikuchi H., Kawachi H. et al. Severe proteinuria, sustained for 6 months, induces tubular epithelial cell injury and cell infiltration in rats but not progressive interstitial fibrosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15 (6):799-810.
  7. Kuusniemi A. M., Lapatto R., Holmberg С. et al. Kidneys with heavy proteinuria show fibrosis, inflammation, and oxidative stress, but no tubular phenotypic change. Kidney Int. 2005; 68 (1): 121-132.
  8. Bohle A., Miiller G. A., Wehrmann M. et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritides. Kidney Int. Suppl. 1996; 54: S2-S9.
  9. White K. E., Marshall S. M., Bilous R. W. Prevalence of atubular glomeruli in type 2 diabetic patients with nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23(11): 3539-3545.
  10. Fine L. G., Ong A. C. M., Norman J. T. Mechanisms of tubulointerstitial injury in progressive renal diseases. Eur. J. Clin. Invest. 1993; 23: 259-265.
  11. Scoble J. E. The natural history and management of renovascular disease. In: El Nahas A. M., Harris K. P. G., Anderson S., eds. Mechanisms and clinical management of chronic renal failure. New York: University Press; 2000: 263-301.
  12. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Кутырина И. М. и др. Ишемическая болезнь почек. Тер. apx. 2003; 75 (6): 5-11.
  13. Iruela-Arispe M. L., Dvorak H. F. Angiogenesis: a dynamic balance of stimulators and inhibitors. Thromb. Haemost. 1997; 78 (l): 672-677.
  14. Maxwell P. HIF-1: an oxygen response system with special relevance to the kidney. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14 (11): 2712-2722.
  15. Haase V. H. Hypoxia-inducible factors in the kidney. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2006; 291 (2): F271-F281.
  16. Nangaku M., Eckardt K.-U. Hypoxia and the HIF system in kidney disease. J. Mol. Med. 2007; 85: 1325-1330.
  17. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. S. et al. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Pharmacol. Rev. 2004; 56 (4): 549-580.
  18. Namikoshi T., Satoh M., Horike H. et al. Implication of peritubular capillary loss and altered expression of vascular endothelial growth factor in IgA nephropathy. Nephron Physiol. 2006; 102 (1): 9-16.
  19. Бобкова И. Н., Козловская Л. В., Рамеева А. С. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите. Тер. арх. 2007; 79 (6): 10-15.
  20. Kang D. H., Joly А. Н., Oh S. W. et al. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model: I. Potential role of vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12 (7): 1434-1447.
  21. Kang D. H., Hughes J., Mazzali M. et al. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model: II. Vascular endothelial growth factor administration reduces renal fibrosis and stabilizes renal function. J. Am. Soc. Nephrol. 2001.
  22. Hugo C. The thrombospondin 1-TGF-beta axis in fibrotic renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18 (7): 1241- 1245.
  23. Laderoute K. R., Alarcon R. M., Brody М. D. et al. Opposing effects of hypoxia on expression of the angiogenic inhibitor thrombospondin 1 and the angiogenic inducer vascular endothelial growth factor. ClinCancer Res. 2000.
  24. Daniel C., Takabatake Y., Mizui M. et al. Antisense oligonucleotides against thrombospondin-1 inhibit activation of TGF-beta in fibrotic renal disease in the rat in vivo. Am. J. Pathol. 2003; 163 (3): 1185-1192.
  25. Rostoker G., Andrivet P., Pham I. et al. A modified Cockcroft-Gault formula taking into account the body surface area gives a more accurate estimation of the glomerular filtration rate. J. Nephrol. 2007; 20 (5): 576-585.
  26. Roncone D., Satoskar A., Nadasdy T. et al. Protemuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3 (5): 287-293.
  27. Norman J. T., Fine L. G. Intrarenal oxygenation in chronic renal failure. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006; 33 (10): 989-996.
  28. Choi Y. J., Chakraborty S., Nguyen V. et al. Peritubular capillary loss is associated with chronic tubulointerstitial injury in human kidney: altered expression of vascular endothelial growth factor. Hurn Pathol. 2000; 31 (12): 1491-1497.
  29. Brenner B. M., Lawler E. V., Mackenzie H. S. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996; 49 (6): 1774-1777.
  30. Кутырина И. М., Рогов В. А., Шестакова М. В., Зверев К. В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек. Тер. архив. 1992; 64 (6): 10-15.
  31. Warnecke С., Zaborowska Z., Kurreck J. et al. Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2alpha target gene in Нер3В and Kelly cells. FASEB J. 2004; 18 (12): 1462-1464.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2009 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».