MicroRNA-499a in heart diseases: prospects for use in diagnostics. A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Cardiac-specific (or myomiR) miRNA-499a (miR-499a) is a small (21–22 bp) non-coding RNA that is involved in the regulation of cardiac function both under normal and in various pathological conditions. Every year new studies expand the range of known biological processes that are regulated by miR-499a in the heart. In acute and chronic cardiovascular diseases accompanied by cardiomyocyte damage, miR-499a enters the bloodstream and can circulate there for a long time. At the same time, it is detected in plasma significantly earlier than traditional protein biomarkers, which makes it a new promising biomarker for early diagnosis and prognosis of heart diseases. This review describes the functions of human miR-499a and its involvement in the development of heart diseases. The data indicating the high diagnostic value of this miRNA in blood are presented.

About the authors

Maria V. Pisklova

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University); Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: pisklova_maria@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7844-3328

аспирант ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», лаборант-исследователь Лаб. функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia M. Baulina

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University); Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: pisklova_maria@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8767-2958

канд. биол. наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательской лаб. «Медицинская геномика» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», старший научный сотрудник Лаб. функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ivan S. Kiselev

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University); Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: pisklova_maria@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3366-4113

канд. биол. наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательской лаб. «Медицинская геномика» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», старший научный сотрудник Лаб. функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga O. Favorova

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University); Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: pisklova_maria@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5271-6698

доктор биол. наук, профессор, профессор кафедры молекулярной биологии и мед. биотехнологии медико-биологического фак-та, главный научный сотрудник Научно-исследовательской лаборатории «Медицинская геномика» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», рук. лаборатории функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. MIR499A microRNA 499a [Homo sapiens (human)] – Gene – NCBI. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/574501. Accessed: 17.03.2024.
  2. O’Brien J, Hayder H, Zayed Y, Peng C. Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation. Front Endocrinol. 2018;9. doi: 10.3389/fendo.2018.00402
  3. miRBase. Available at: https://www.mirbase.org/ Accessed: 17.03.2024.
  4. Cui C, Cui Q. The relationship of human tissue microRNAs with those from body fluids. Sci Rep. 2020;10(1):5644. doi: 10.1038/s41598-020-62534-6
  5. Nappi F, Avtaar Singh SS, Jitendra V, et al. The Roles of microRNAs in the Cardiovascular System. Int J Mol Sci. 2023;24(18):14277. doi: 10.3390/ijms241814277
  6. Condrat CE, Thompson DC, Barbu MG, et al. miRNAs as Biomarkers in Disease: Latest Findings Regarding Their Role in Diagnosis and Prognosis. Cells. 2020;9(2):276. doi: 10.3390/cells9020276
  7. Kramna D, Riedlova P, Jirik V. MicroRNAs as a Potential Biomarker in the Diagnosis of Cardiovascular Diseases. Medicina. 2023;59(7):1329. doi: 10.3390/medicina59071329
  8. Liang Y, Ridzon D, Wong L, Chen C. Characterization of microRNA expression profiles in normal human tissues. BMC Genomics. 2007;8:166. doi: 10.1186/1471-2164-8-166
  9. Baskerville S, Bartel DP. Microarray profiling of microRNAs reveals frequent coexpression with neighboring miRNAs and host genes. RNA. 2005;11(3):241-7. doi: 10.1261/rna.7240905
  10. Lee LA, Broadwell LJ, Buvoli M, Leinwand LA. Nonproductive Splicing Prevents Expression of MYH7b Protein in the Mammalian Heart. J Am Heart Assoc. 2021;10(14):e020965. doi: 10.1161/JAHA.121.020965
  11. Khvorova A, Reynolds A, Jayasena SD. Functional siRNAs and miRNAs exhibit strand bias. Cell. 2003;115(2):209-16. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00801-8
  12. miRTarBase: the experimentally validated microRNA-target interactions database. Available at: https://mirtarbase.cuhk.edu.cn/~miRTarBase/miRTarBase_2022/php/index.php. Accessed: 17.03.2024.
  13. Zhong Z, Zhong W, Zhang Q, et al. Circulating microRNA expression profiling and bioinformatics analysis of patients with coronary artery disease by RNA sequencing. J Clin Lab Anal. 2019;34(1):e23020. doi: 10.1002/jcla.23020
  14. Han YH, Ma DY, Lee SJ, et al. Bioinformatics Analysis of Novel Targets for Treating Cervical Cancer by Immunotherapy Based on Immune Escape. Cancer Genomics Proteomics. 2023;20(4):383-97. doi: 10.21873/cgp.20390
  15. Liu HM, Ji F, Lu Y, Chen SY. MiR-499b-5p inhibits cervical cancer cell proliferation and induces apoptosis by targeting the Notch1 signaling pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(20):6220-31. doi: 10.26355/eurrev_202110_26992
  16. Zhang L, Zhang J, Li P, et al. Exosomal hsa_circ_0004658 derived from RBPJ overexpressed-macrophages inhibits hepatocellular carcinoma progression via miR-499b-5p/JAM3. Cell Death Dis. 2022;13(1):32. doi: 10.1038/s41419-021-04345-9
  17. Giagnorio E, Malacarne C, Mantegazza R, et al. MyomiRs and their multifaceted regulatory roles in muscle homeostasis and amyotrophic lateral sclerosis. J Cell Sci. 2021;134(12):jcs258349. doi: 10.1242/jcs.258349
  18. Kaur A, Mackin ST, Schlosser K, et al. Systematic review of microRNA biomarkers in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease. Cardiovasc Res. 2020;116(6):1113-24. doi: 10.1093/cvr/cvz302
  19. Espinoza-Lewis RA, Wang DZ. MicroRNAs in Heart Development. Curr Top Dev Biol. 2012;100:279-317. doi: 10.1016/B978-0-12-387786-4.00009-9
  20. Wilson KD, Hu S, Venkatasubrahmanyam S, et al. Dynamic MicroRNA Expression Programs During Cardiac Differentiation of Human Embryonic Stem Cells. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2010;3(5):426-35. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.109.934281
  21. Xin Y, Yang C, Han Z. Circulating miR-499 as a potential biomarker for acute myocardial infarction. Ann Transl Med. 2016;4(7):135. doi: 10.21037/atm.2016.03.40
  22. Gonçalves TJM, Boutillon F, Lefebvre S, et al. Collagen XXV promotes myoblast fusion during myogenic differentiation and muscle formation. Sci Rep. 2019;9(1):5878. doi: 10.1038/s41598-019-42296-6
  23. Shi Y, Han Y, Niu L, et al. MiR-499 inhibited hypoxia/reoxygenation induced cardiomyocytes injury by targeting SOX6. Biotechnol Lett. 2019;41(6):837-47. doi: 10.1007/s10529-019-02685-3
  24. Han X, Wang S, Yong Z, et al. Effect of miR-499-5p/SOX6 axis on atrial fibrosis in rats with atrial fibrillation. Open Med (Wars). 2023;18(1):20230654. doi: 10.1515/med-2023-0654
  25. Šigutová R, Evin L, Stejskal D, et al. Specific microRNAs and heart failure: time for the next step toward application? Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. 2022; p. 166. doi: 10.5507/bp.2022.028
  26. Kmecova Z, Veteskova J, Lelkova-Zirova K, et al. Disease severity-related alterations of cardiac microRNAs in experimental pulmonary hypertension. J Cell Mol Med. 2020;24(12):6943-51. doi: 10.1111/jcmm.15352
  27. Zhao L, Li W, Zhao H. Inhibition of long non-coding RNA TUG1 protects against diabetic cardiomyopathy induced diastolic dysfunction by regulating miR-499-5p. Am J Transl Res. 2020;12(3):718-30.
  28. Chistiakov DA, Orekhov AN, Bobryshev YV. Cardiac-specific miRNA in cardiogenesis, heart function, and cardiac pathology (with focus on myocardial infarction). J Mol Cell Cardiol. 2016;94:107-21. doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.03.015
  29. Lee GK, Hsieh YP, Hsu SW, Lan SJ. Exploring diagnostic and prognostic predictive values of microRNAs for acute myocardial infarction. Medicine (Baltimore). 2021;100(29):e26627. doi: 10.1097/MD.0000000000026627
  30. Kuwabara Y, Ono K, Horie T, et al. Increased microRNA-1 and microRNA-133a levels in serum of patients with cardiovascular disease indicate myocardial damage. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(4):446-54. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.110.958975
  31. De Rosa S, Fichtlscherer S, Lehmann R, et al. Transcoronary concentration gradients of circulating microRNAs. Circulation. 2011;124(18):1936-44. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.037572
  32. Agiannitopoulos K, Pavlopoulou P, Tsamis K, et al. Expression of miR-208b and miR-499 in Greek Patients with Acute Myocardial Infarction. In Vivo. 2018;32(2):313-8. doi: 10.21873/invivo.11239
  33. Li P, Li SY, Liu M, et al. Value of the expression of miR-208, miR-494, miR-499 and miR-1303 in early diagnosis of acute myocardial infarction. Life Sci. 2019;232:116547. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116547
  34. Cheng M, Yang J, Zhao X, et al. Circulating myocardial microRNAs from infarcted hearts are carried in exosomes and mobilise bone marrow progenitor cells. Nat Commun. 2019;10:959. doi: 10.1038/s41467-019-08895-7
  35. Wang X, Tian L, Sun Q. Diagnostic and prognostic value of circulating miRNA-499 and miRNA-22 in acute myocardial infarction. J Clin Lab Anal. 2020;34(8):e23332. doi: 10.1002/jcla.23332
  36. Wang W, Li T, Gao L, et al. Diagnostic and prognostic impact of circulating microRNA-208b and microRNA-499 in patients with acute coronary syndrome. Biomark Med. 2020;14(2):87-95. doi: 10.2217/bmm-2019-0257
  37. Singh S, de Ronde MWJ, Kok MGM, et al. MiR-223-3p and miR-122-5p as circulating biomarkers for plaque instability. Open Heart. 2020;7(1):e001223. doi: 10.1136/openhrt-2019-001223
  38. Schulte C, Barwari T, Joshi A, et al. Comparative Analysis of Circulating Noncoding RNAs Versus Protein Biomarkers in the Detection of Myocardial Injury. Circ Res. 2019;125(3):328-40. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.314937
  39. da Silva AMG, de Araújo JNG, de Oliveira KM, et al. Circulating miRNAs in acute new-onset atrial fibrillation and their target mRNA network. J Cardiovasc Electrophysiol. 2018;29(8):1159-66. doi: 10.1111/jce.13612
  40. Ma R, Wang J, Wu X, et al. MiR-499 is a diagnostic biomarker of paroxysmal atrial fibrillation involved in the development of atrial fibrillation. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10(4):4221-31.
  41. Ling TY, Wang XL, Chai Q, et al. Regulation of the SK3 channel by MicroRNA-499 – potential role in atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2013;10(7):1001-9. doi: 10.1016/j.hrthm.2013.03.005
  42. Zhao Q, Yang W, Li X, et al. MicroRNA-499-5p inhibits transforming growth factor-β1-induced Smad2 signaling pathway and suppresses fibroblast proliferation and collagen synthesis in rat by targeting TGFβ-R1. Mol Biol Rep. 2023;50(12):9757-67. doi: 10.1007/s11033-023-08755-0
  43. Baulina NM, Kiselev IS, Chumakova OS, Favorova OO. Hypertrophic Cardiomyopathy as an Oligogenic Disease: Transcriptomic Arguments. Mol Biol. 2020;54(6):840-50. doi: 10.1134/S0026893320060023
  44. Baulina N, Pisklova M, Kiselev I, et al. Circulating miR-499a-5p Is a Potential Biomarker of MYH7–Associated Hypertrophic Cardiomyopathy. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3791. doi: 10.3390/ijms23073791
  45. Thottakara T, Lund N, Krämer E, et al. A Novel miRNA Screen Identifies miRNA-4454 as a Candidate Biomarker for Ventricular Fibrosis in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Biomolecules. 2021;11(11):1718. doi: 10.3390/biom11111718
  46. Foglieni C, Lombardi M, Lazzeroni D, et al. Myosins and MyomiR Network in Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Biomedicines. 2022;10(9):2180. doi: 10.3390/biomedicines10092180
  47. Montag J, Petersen B, Flögel AK, et al. Successful knock-in of Hypertrophic Cardiomyopathy-mutation R723G into the MYH7 gene mimics HCM pathology in pigs. Sci Rep. 2018;8:4786. doi: 10.1038/s41598-018-22936-z
  48. Broadwell LJ, Smallegan MJ, Rigby KM, et al. Myosin 7b is a regulatory long noncoding RNA (lncMYH7b) in the human heart. J Biol Chem. 2021;296:100694. doi: 10.1016/j.jbc.2021.100694
  49. Lu JY, Chen MH, Zhang JF, et al. Association between miR-499 rs3746444 polymorphism and coronary heart disease susceptibility: An evidence-based meta-analysis of 5063 cases and 4603 controls. Gene. 2019;698:34-40. doi: 10.1016/j.gene.2019.02.045
  50. Yang Y, Shi X, Du Z, et al. Associations between genetic variations in microRNA and myocardial infarction susceptibility: a meta-analysis and systematic review. Herz. 2022;47(6):524-35. doi: 10.1007/s00059-021-05086-3
  51. Hromádka M, Černá V, Pešta M, et al. Prognostic Value of MicroRNAs in Patients after Myocardial Infarction: A Substudy of PRAGUE-18. Dis Markers. 2019;2019:2925019. doi: 10.1155/2019/2925019
  52. Robinson S, Follo M, Haenel D, et al. Chip-based digital PCR as a novel detection method for quantifying microRNAs in acute myocardial infarction patients. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(7):1217-27. doi: 10.1038/aps.2017.136
  53. Zhang L, Chen X, Su T, et al. Circulating miR-499 are novel and sensitive biomarker of acute myocardial infarction. J Thorac Dis. 2015;7(3):303-8. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.02.05
  54. Yao Y, Du J, Cao X, et al. Plasma Levels of MicroRNA-499 Provide an Early Indication of Perioperative Myocardial Infarction in Coronary Artery Bypass Graft Patients. PLoS One. 2014;9(8):e104618. doi: 10.1371/journal.pone.0104618
  55. Liu G, Niu X, Meng X, Zhang Z. Sensitive miRNA markers for the detection and management of NSTEMI acute myocardial infarction patients. J Thorac Dis. 2018;10(6):3206-15. doi: 10.21037/jtd.2018.05.141
  56. Pinchi E, Frati P, Aromatario M, et al. miR-1, miR-499 and miR-208 are sensitive markers to diagnose sudden death due to early acute myocardial infarction. J Cell Mol Med. 2019;23(9):6005-16. doi: 10.1111/jcmm.14463
  57. Zhao J, Yu H, Yan P, et al. Circulating MicroRNA-499 as a Diagnostic Biomarker for Acute Myocardial Infarction: A Meta-analysis. Dis Markers. 2019;2019:6121696. doi: 10.1155/2019/6121696
  58. Wang W, Li T, Gao L, et al. Plasma miR-208b and miR-499: Potential Biomarkers for Severity of Coronary Artery Disease. Dis Markers. 2019;2019:9842427. doi: 10.1155/2019/9842427
  59. Gacoń J, Badacz R, Stępień E, et al. Diagnostic and prognostic micro-RNAs in ischaemic stroke due to carotid artery stenosis and in acute coronary syndrome: a four-year prospective study. Kardiol Pol. 2018;76(2):362-9. doi: 10.5603/KP.a2017.0243
  60. Robinson S, Follo M, Haenel D, et al. Droplet digital PCR as a novel detection method for quantifying microRNAs in acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2018;257:247-54. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.10.111
  61. Gao YP, Huang KJ, Wang BY, et al. Constructed a self-powered sensing platform based on nitrogen-doped hollow carbon nanospheres for ultra-sensitive detection and real-time tracking of double markers. Anal Chim Acta. 2023;1267:341333. doi: 10.1016/j.aca.2023.341333
  62. Shi L, Liu C, Wang H, et al. Framework and Spherical Nucleic Acids Synergistically Enhanced Electrochemiluminescence Nanosensors for Rapidly Diagnosing Acute Myocardial Infarction Based on Circulating MicroRNA Levels. Anal Chem. 2022;94(41):14394-401. doi: 10.1021/acs.analchem.2c03144
  63. Cheng X, Ren D, Xu G, et al. Metal-organic frameworks-assisted nonenzymatic cascade amplification multiplexed strategy for sensing acute myocardial infarction related microRNAs. Biosens Bioelectron. 2022;196:113706. doi: 10.1016/j.bios.2021.113706
  64. Ren X, Ellis B, Ronan G, et al. A Multiplexed Ion-exchange Membrane-based miRNA (MIX.miR) Detection Platform for Rapid Diagnosis of Myocardial Infarction. Lab Chip. 2021;21(20):3876-87. doi: 10.1039/d1lc00685a
  65. Li P, Ye Y, Li Y, et al. A MoS2 nanosheet-based CRISPR/Cas12a biosensor for efficient miRNA quantification for acute myocardial infarction. Biosens Bioelectron. 2024;251:116129. doi: 10.1016/j.bios.2024.116129

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Chromosomal localization of the MIR499A gene and the biogenesis of the encoded miRNA: a – human genes MIR499A and MIR499B, encoding miR-499a and miR-499b, within the host gene MYH7B. Regions encoding the mature -5p and -3p chains of miR-499a are indicated in orange. The genomic coordinates of the MYH7B and MIR499A genes on chromosome 20 are indicated; arrows indicate the direction of transcription of MIR499A and MIR499B; b – maturation process of miR-499a-3p and miR-499a-5p from the primary MIR499A transcript in cardiomyocytes. See text for explanations.

Download (91KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Target mRNAs of miR-499a-3p and miR-499a-5p in humans.

Download (175KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».