Эффективность монотерапии иптакопаном при субоптимальном ответе на экулизумаб у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Оценить гематологический ответ в течение 4 нед монотерапии иптакопаном у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и субоптимальным ответом на длительную терапию экулизумабом.

Материалы и методы. В анализ включены 8 больных, медиана возраста 32 года, с сохранением анемии на длительной терапии экулизумабом. Оценивался гематологический ответ при переключении на пероральную монотерапию иптакопаном 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Результаты. Через 4 нед терапии иптакопаном повышение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л достигнуто у 7/8 (88%), полный ответ – у 6/8 (75%). Медиана прироста уровня гемоглобина составила 32,5 г/л с исходной 85,5 г/л (74–100) до 121,5 г/л (80–141); p=0,00013. Независимость от трансфузий эритроцитов достигнута в 100% случаев. Достижение гематологического ответа на терапию иптакопаном сопровождалось снижением абсолютного числа ретикулоцитов, уровня билирубина и лактатдегидрогеназы, а также негативизацией анти-C3d прямого антиглобулинового теста.

Заключение. Пероральный ингибитор фактора В комплемента иптакопан является эффективной опцией лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии у пациентов с субоптимальным ответом на ингибитор комплемента С5 за счет более эффективного контроля экстраваскулярного С3-опосредованного гемолиза.

Об авторах

Олеся Усмановна Климова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ou_klimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7238-729X

врач-гематолог Клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой»

Россия, Санкт-Петербург

И. К. Голубовская

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: ou_klimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0469-7338

канд. мед. наук, врач-гематолог Клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой»

Россия, Санкт-Петербург

Юрий Николаевич Кузнецов

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: ou_klimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5738-7953

врач-гематолог Клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой»

Россия, Санкт-Петербург

Мария Викторовна Марченко

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: ou_klimova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-2740-4590

врач-гематолог Клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой»

Россия, Санкт-Петербург

Александр Дмитриевич Кулагин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: ou_klimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д-р мед. наук, дир. Клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой»

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333:1253-8. doi: 10.1056/NEJM199511093331904
  2. de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al.; French Society of Hematology; French Association of Young Hematologists. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099-106. doi: 10.1182/blood-2008-01-133918
  3. Bessler M, Mason PJ, Hillmen P, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene. EMBO J. 1994;13(1):110-7. doi: 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06240.x
  4. Hillmen P, Bessler M, Mason PJ, et al. Specific defect in N acetylglucosamine incorporation in the biosynthesis of the glycosylphosphatidylinositol anchor in cloned cell lines from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(11):5272-6. doi: 10.1073/pnas.90.11.5272
  5. Nicholson-Weller A, March JP, Rosenfeld SI, Austen KF. Affected erythrocytes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria are deficient in the complement regulatory protein, decay accelerating factor. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80(16):5066-70. doi: 10.1073/pnas.80.16.5066
  6. Hosokawa K, Nakao S. Somatic mutations and clonal expansions in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Semin Hematol. 2022;59(3):143-9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2022.08.004
  7. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):333-41 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Clinical manifestation and diagnostic errors of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 150 observations. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017;10(3):333-41 (in Russian)]. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-34114
  8. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(3):11-21 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: a comparative clinical profile and long-term prognosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(3):11-21 (in Russian)]. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-2115
  9. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Клинические рекомендации (одобрены Минздравом России). Режим доступа: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_489062/d30cb2687ade8f5cac6743fcab379c986113b3c7/ Ссылка активна на 16.12.2024 [Paroksizmal'naia nochnaia gemoglobinuriia. Klinicheskie rekomendatsii (odobreny Minzdravom Rossii). Available at: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_489062/d30cb2687ade8f5cac6743fcab379c986113b3c7/Accessed: 16.12.2024 (in Russian)].
  10. Hillmen P, Muus P, Dührsen U, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110(12):4123-8. doi: 10.1182/blood-2007-06-095646
  11. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111(4):1840-7. doi: 10.1182/blood-2007-06-094136
  12. Kulasekararaj A, Brodsky R, Kulagin A, Jang JH. Biosimilars in rare diseases: a focus on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2023;108(5):1232-43. doi: 10.3324/haematol.2022.281562
  13. Птушкин В.В., Кулагин А.Д., Лукина Е.А., и др. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии. Терапевтический архив. 2020;92(7):77-84 [Ptushkin VV, Kulagin AD, Lukina EA, et al. Results of phase Ib open multicenter clinical trial of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of first biosimilar of eculizumab in untreated patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during induction of therapy. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(7):77-84 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000818
  14. Kulagin AD, Ptushkin VV, Lukina EA, et al. Results of long-term therapy with a biosimilar of eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Acta Haematol. 2024:1-9. doi: 10.1159/000542294
  15. Kulasekararaj AG, Griffin M, Langemeijer S, et al. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. Eur J Haematol. 2022;109(3):205-14. doi: 10.1111/ejh.13783
  16. Chonat S, Kulagin A, Maschan A, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy, and safety of ravulizumab in pediatric paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Adv. 2024;8(11):2813-24. doi: 10.1182/bloodadvances.2023012267
  17. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood. 2018;132(Suppl. 1):2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139
  18. Debureaux PE, Kulasekararaj AG, Cacace F, et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study. Bone Marrow Transplant. 2021;56(10):2600-2. doi: 10.1038/s41409-021-01372-0
  19. Kelly RJ, Holt M, Vidler J, et al. Treatment outcomes of complement protein C5 inhibition in 509 UK patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2024;143(12):1157-66. doi: 10.1182/blood.2023021762
  20. Notaro R, Sica M. C3-mediated extravascular hemolysis in PNH on eculizumab: Mechanism and clinical implications. Semin Hematol. 2018;55(3):130-5. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.05.014
  21. Risitano AM, Marotta S, Ricci P, et al. Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT. Front Immunol. 2019;10:1157. doi: 10.3389/fimmu.2019.01157
  22. Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021;384(11):1028-37. doi: 10.1056/NEJMoa2029073
  23. Марченко М.В., Климова О.У., Аникина Е.В., и др. Ингибитор комплемента С3 у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией при субоптимальном ответе на терапию ингибитором С5. Онкогематология. 2024;19(3):68-78 [Marchenko MV, Klimova OU, Anikina EV, et al. Complement C3 inhibitor in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with suboptimal response to C5 inhibitor therapy. Oncohematology. 2024;19(3):68-78 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2024-19-3-68-78
  24. Lee JW, Griffin M, Kim JS, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023;10(12):e955-65. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00315-0
  25. Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(16):7926-31. doi: 10.1073/pnas.1820892116
  26. Peffault de Latour R, Roeth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024;390(11):994-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2308695
  27. Xu B, Kang B, Chen J, et al. Factor B inhibitor iptacopan for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2024;66:101210. doi: 10.1016/j.blre.2024.101210
  28. Sipol AA, Babenko EV, Borisov VI, et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology. 2015;20(1):31-8. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000162
  29. Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough Hemolysis in PNH with Proximal or Terminal Complement Inhibition. N Engl J Med. 2022;387(2):160-6. doi: 10.1056/NEJMra2201664
  30. Латышев В.Д., Фидарова З.Т., Пономарев Р.В., и др. Оценка гематологического ответа на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Онкогематология. 2024;19(1):83-91 [Latyshev VD, Fidarova ZT, Ponomarev RV, et al. Hematological response in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with C5-inhibitor. Onkogematologiya = Oncohematology. 2024;19(1):83-91 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2024-19-1-83-91
  31. Bodó I, Amine I, Boban A, et al. Complement Inhibition in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): A Systematic Review and Expert Opinion from Central Europe on Special Patient Populations. Adv Ther. 2023;40(6):2752-72. doi: 10.1007/s12325-023-02510-4

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровень гемоглобина в течение 4 нед терапии иптакопаном.

Скачать (295KB)
Метаданные
3. Рис. 2. АЧР в течение 4 нед терапии иптакопаном.

Скачать (55KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Уровень билирубина в течение 4 нед терапии иптакопаном.

Скачать (57KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Уровень ЛДГ в течение 4 нед терапии иптакопаном.

Скачать (50KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».