Роль полиморфных маркеров гена CYP2D6 в определении оптимальной тактики лечения портальной гипертензии у больных циррозом печени

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Изучить роль полиморфных маркеров G1846A, T1707del, C100T, G2988A и A2549del гена CYP2D6 в оптимизации лечения портальной гипертензии пропранололом больных циррозом печени (ЦП).

Материалы и методы. В исследование включены 60 пациентов с ЦП, которые получали терапию пропранололом в суточной дозе 30 мг в течение 14 дней. Эффективность лечения оценивалась с помощью измерения средней линейной скорости кровотока воротной вены (СЛСКВ) до лечения и на фоне терапии через 14 дней по данным трансабдоминального ультразвукового исследования. Детекция полиморфных маркеров CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097), CYP2D6*6 (T1707del, rs5030655), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852), CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) и CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774) осуществлялась методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для определения активности CYP2D6 выбран метод определения отношения концентрации пинолина и его метаболита в утренней моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

Результаты. Положительная гемодинамика в виде увеличения СЛСКВ по сравнению с исходным наблюдалась у 41 пациента. СЛСКВ увеличилась с 10,4±3,9 до 14,7±4,3 см/с (р<0,001). Из них у 29 больных наблюдалось увеличение этого показателя на ≥20% от исходного с динамикой на 5,5 см/с (р<0,001). Построенный нами регрессионный анализ выявил наличие статистически значимого влияния носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на терапевтический эффект пропранолола (p<0,05). Статистически значимого влияния полиморфных маркеров CYP2D6*6, CYP2D6*10, CYP2D6*41 и CYP2D6*3 не выявлено (р>0,05). Убедительной достоверной зависимости активности CYP2D6 от тяжести ЦП не выявлено (p>0,05).

Заключение. Определено влияние носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на гемодинамический эффект пропранолола у пациентов с ЦП российской популяции. У носителей гомозиготного генотипа GG по CYP2D6*4 наблюдается более значимая положительная динамика проявлений портальной гипертензии на фоне терапии пропранололом в отличие от пациентов с гетерозиготным генотипом GA. По результатам исследования разработан алгоритм персонализации лечения пациентов с ЦП неселективными b-адреноблокаторами с использованием генотипирования по CYP2D6. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*6 (T1707del, rs5030655), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852), CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) и CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774) не оказывает влияния на эффективность терапии пропранололом у больных ЦП.

Об авторах

Дмитрий Алексеевич Сычев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и терапии

Россия, Москва

Андрей Игоревич Парусов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2379-0960

ассистент каф. гастроэнтерологии

Россия, Москва

Ирина Дмитриевна Лоранская

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3681-4132

д-р мед. наук, проф., зав. каф. гастроэнтерологии

Россия, Москва

Наталья Павловна Денисенко

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941

канд. мед. наук, зав. отд. персонализированной медицины

Россия, Москва

Кристина Анатольевна Акмалова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3505-8520

науч. сотр. отд. молекулярной медицины

Россия, Москва

Жаннет Алимовна Созаева

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5166-7903

мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины

Россия, Москва

Ольга Леонардовна Туркина

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. братьев Бахрушиных» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: andre_webster@mail.ru

врач ультразвуковой диагностики

Россия, Москва

Михаил Сергеевич Застрожин

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: andre_webster@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0607-4812

д-р мед. наук, доц. каф. наркологии

Россия, Москва

Список литературы

  1. Tripathi D, Hayes PC. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2002;34(5):655-67. doi: 10.1111/liv.12360
  2. Andreu V, Perello A, Moitinho E, et al. Total effective vascular compliance in patients with cirrhosis. Effects of propranolol. J Hepatol. 2002;36(3):356-61. doi: 10.1016/S0168-8278(01)00300-2
  3. Лечение циррозов печени: методические рекомендации. Под ред. В.Т. Ивашкина, А.В. Лапшина, Ч.С. Павлова. М.: М-Вести, 2003; c. 40-8 [Lechenie cirrozov pecheni: metodicheskiye reccomedacii. Pod red. VT Ivashkina, AV Lapshina, CS Pavlova. Moscow: M-Vesti, 2003; p. 40-8 (in Russian)].
  4. Курс клинической гепатологии. Под ред. П.П. Огурцова, Н.В. Мазурчика. М.: РУДН, 2008: [Kurs klinicheskoi gepatologii. Pod red. PP Ogurtsov, NV Mazurchik. Moscow: RUDN, 2008 (in Russian)].
  5. Прибылов С.А. Коррекция дисфункции эндотелия и портальной гипертензии при циррозах печени бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Вестн. новых мед. технологий. 2007;10(1):1-7 [Pribulov SA. Correction of endothelial dysfunction and portal hypertension in liver cirrhosis with beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Journal of New Medical Technologies. 2007;10(1):1-7 (in Russian)].
  6. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., и др. Протокол диагностики и лечения пациентов с вирусными гепатитами В и С. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010;20(6):4-60 [Ushuk ND, Klimova EA, Znoiko OO, et al. Protocol for the diagnosis and treatment of patients with viral hepatitis B and C. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2010;20(6):4-60 (in Russian)].
  7. Павлов Ч.С., Маевская М.В., Киценко Е.А., и др. Лекарственная терапия портальной гипертензии и ее осложнений: анализ эффективности препаратов, применяемых в клинической практике, и обсуждение перспективных подходов к лечению. Клин. медицина. 2013;3:55-61 [Pavlov ChS, Mayevskaya MV, Kitsenko EA, et al. Drug therapy for portal hypertension and its complications: analysis of the effectiveness of drugs used in clinical practice and discussion of promising approaches to treatment. Clinical Medicine. 2013;3:55-61 (in Russian)].
  8. Гарбузенко Д.В. Экспериментальные методы изучения портальной гипертензии. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010;2:4-12 [Garbuzenko DV. Experimental methods for studying portal hypertension. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2010;2:4-12 (in Russian)].
  9. D’Amico G. The role of vasoactive drugs in the treatment of oesophageal varices. Expert Opin Pharmacother. 2004;2:349-60. doi: 10.1517/eoph.5.2.349.26486
  10. Turnes J, Hernandez-Guerra M, Abraldes JG, et al. Influence of beta-2 adrenergic receptor gene polymorphism on the hemodynamic response to propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology. 2006;43(1):34-41. doi: 10.1002/hep.21000
  11. Yu A, Idle JR, Herraiz T, et al. Screening for endogenous substrates reveals that CYP2D6 is a 5-methoxyindolethylamine O-demethylase. Pharmacogenetics. 2003;13:307-19. doi: 10.1097/01.fpc.0000054094.48725.b7
  12. Jiang XL, Shen HW, Yu AM. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 Activity. Drug Metab Dispos. 2009;37(3):443-6. doi: 10.1124/dmd.108.025056
  13. Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Принципы терапии портальной гипертензии у больных циррозом печени. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2012;22(5):46-55 [Fedosiena EA, Meavskaya MV, Ivashkin VT. Principles of therapy for portal hypertension in patients with liver cirrhosis. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(5):46-55 (in Russian)].
  14. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406-60. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.024
  15. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Видар-М, 2000; c. 41 [Mitkov VV. Dopplerografiia v diagnostike zabolevanii pecheni, zhelchnogo puzyria, podzheludochnoi zhelezy i ikh sosudov. Moscow: Vidar-M, 2000; p. 41 (in Russian)].
  16. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012; c. 218 [Trukhacheva NV. Matematicheskaia statistika v mediko-biologicheskikh issledovaniiakh s primeneniem paketa Statistica. Moscow: GEOTAR-Media, 2012; p. 218 (in Russian)].
  17. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., и др. Клинические рекомендации российского общества по изучению печени и российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):71-102 [Ivashkin VT, Meavskaya MV, Pavlov CS, et al. Clinical guidelines of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association for the treatment of liver cirrhosis complications. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(4):71-102 (in Russian)].
  18. Zhang F, Duan X, Zhang M, et al. Influence of CYP2D6 and β2-adrenergic receptor gene polymorphisms on the hemodynamic response to propranolol in Chinese Han patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31:829-33. doi: 10.1111/jgh.13198
  19. Сычев Д.А., Застрожин М.С., Смирнов В.В. и др. Ассоциация активности изофермента CYP2D6 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю. Вестник РГМУ. 2015;4:36-9 [Sychev DA, Zastrozhin MS, Smirnov VV, et al. The correlation between CYP2D6 isoenzyme activity and haloperidol efficacy and safety profile in patients with alcohol addiction during the exacerbation of the addiction. Vestnik RGMU. 2015;4:36-9 (in Russian)].

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Распределение генотипов по изучаемым полиморфным маркерам у пациентов с ЦП.

Скачать (73KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Алгоритм персонализации лечения пациентов с ЦП неселективными β-АБ.

Скачать (171KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».