Genetic Variation in Titin in Patients with Hypertrophic and Non-Compact Cardiomyopathy

N. N. Chakova; Чакова Н. Н.; R. S. Shulinski; Шулинский Р. С.; S. M. Komissarova; Комиссарова С. М.; T. V. Dolmatovich; Долматович Т. В.; S. S. Niyazova; Ниязова С. С.; O. Ch. Mazur; Мазур О. Ч.; A. S. Ivanova; Иванова А. С.; A. D. Liaudanski; Левданский О. Д.

doi:10.31857/S0016675823070032

Вариабельность гена титина у пациентов с гипертрофической и некомпактной кардиомиопатией

Авторы: Чакова Н.Н.¹, Шулинский Р.С.¹, Комиссарова С.М.², Долматович Т.В.¹, Ниязова С.С.¹, Мазур О.Ч.¹, Иванова А.С.¹, Левданский О.Д.¹
Учреждения:
1. Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси
2. Республиканский научно-практический центр “Кардиология”
Выпуск: Том 59, № 7 (2023)
Страницы: 813-827
Раздел: ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА
URL: https://journals.rcsi.science/0016-6758/article/view/134620
DOI: https://doi.org/10.31857/S0016675823070032
EDN: https://elibrary.ru/QJIMJH
ID: 134620

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Только для подписчиков

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

С использованием NGS секвенирована кодирующая последовательность гена TTN у пациентов с некомпактным миокардом левого желудочка (НКМ, 44 человека) и гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП, 74 человека), а также в контрольной группе (194 человека) и выявлено девять нуклеотидных вариантов, приводящих к укороченному титину (TTNtv), и 372 миссенс-варианта. Проведен сравнительный анализ генетической изменчивости титина между группами пациентов с НКМ и ГКМП и контрольной выборкой по типу мутаций и их локализации в экзонах гена, а также в саркомерных и функциональных доменах белка. Подтверждена роль TTNtv в развитии НКМ, а также показана значимость дополнительных вариантов в этом же гене или в других генах, ассоциированных с различными кардиомиопатиями, для фенотипической реализации TTNtv. У 75% пациентов с TTNtv наблюдался дилатационный фенотип НКМ. Миссенс-замены в гене TTN обнаружены как среди пациентов с НКМ и ГКМП, так и у людей в контрольной выборке, что косвенно подтверждает доброкачественность большинства миссенс-вариантов в этом гене. В работе определены и перечислены экзоны гена TTN с нуклеотидными заменами и без них, а также представлен перечень миссенс-вариантов с возможной клинической значимостью в отношении структурной патологии миокарда, включая новые. Показано, что большинство патогенных и потенциально значимых вариантов находились в А-зоне саркомера. Во всех группах выявлено порядка 30–50% новых, ранее не описанных вариантов. Вероятно, многие из них являются нейтральными и представляют исключительно популяционный интерес.

Ключевые слова

ген TTN, укорачивающие титин мутации, миссенс-мутации, патогенная значимость нуклеотидных вариантов, гипертрофическая кардиомиопатия, некомпактная кардиомиопатия левого желудочка.

Список литературы

LeWinter M.M., Granzier H.L. Titin is a major human disease gene // Circulation. 2013. V. 127. № 8. P. 938–944. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.139717
Granzier H.L., Irving T.C. Passive tension in cardiac muscle: Contribution of collagen, titin, microtubules, and intermediate filaments // Biophys. J. 1995. V. 68. № 3. P. 1027–1044. https://doi.org/10.1016/S0006-3495(95)80278-X
Bang M.L., Centner T., Fornoff F. et al. The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system // Circ Res. 2001. V. 89. № 11. P. 1065–1072. https://doi.org/10.1161/hh2301.100981
Linke W.A. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction // Cardiovasc. Res. 2008. V. 77. № 4. P. 637–648. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2007.03.029
Musa H., Meek S., Gautel M. et al. Targeted homozygous deletion of M-band titin in cardiomyocytes prevents sarcomere formation // J. Cell Science. 2006. V. 119. № 20. P. 4322–4331. https://doi.org/10.1242/jcs.03198
Lahmers S., Wu Y., Call D.R. et al. Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium // Circ. Res. 2004. V. 94. № 4. P. 505–513. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000115522.52554.86
Greaser M.L., Krzesinski P.R., Warren C.M. et al. Developmental changes in rat cardiac titin/connectin: Transitions in normal animals and in mutants with a delayed pattern of isoform transition // J. Muscle Res. Cell. Motil. 2005. V. 26. № 6–8. P. 325–332. https://doi.org/10.1007/s10974-005-9039-0
Cazorla O., Freiburg A., Helmes M. et al. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness // Circ. Res. 2000. V. 86. № 1. P. 59–67. https://doi.org/10.1161/01.res.86.1.59
Neagoe C., Kulke M., del Monte F. et al. Titin isoform switch in ischemic human heart disease // Circulation. 2002. V. 106. № 11. P. 1333–1341. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000029803.93022.93
Nagueh S.F., Shah G., Wu Y. et al. Altered titin expression, myocardial stiffness, and left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 2004. V. 110. № 2. P. 155–162. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000135591.37759.AF
Roberts A.M., Ware J.S., Herman D.S. et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease // Sci. Transl. Med. 2015. V. 7. P. 270–276. https://doi.org/0.1126/scitranslmed.3010134
Herman D.S., Lam L., Taylor M.R. et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2012. V. 366. № 7. P. 619–628. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110186
Golbus J.R., Puckelwartz M.J., Fahrenbach J.P. et al. Population-based variation in cardiomyopathy genes // Circ. Cardiovasc. Genet. 2012. V. 5. № 4. P. 391–399. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.112.962928
Roncarati R., Viviani Anselmi C., Krawitz P. et al. Doubly heterozygous LMNA and TTN mutations revealed by exome sequencing in a severe form of dilated cardiomyopathy // Eur. J. Hum. Genet. 2013. V. 21. № 10. P. 1105–1111. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.16
Jenni R., Oechslin E., Schneider J. et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy // Heart (British Cardiac Society). 2001. V. 86. № 6. P. 666–671. https://doi.org/10.1136/heart.86.6.666
Petersen S.E., Selvanayagam J.B., Wiesmann F. et al. // Left ventricular non-compaction: in sights from cardiovascular magnetic resonance imaging // J. Am. College Cardiology. 2005. V. 46. № 1. P. 101–105. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.03.045
Jacquier A., Thuny F., Jop B. et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction // Eur. Heart J. 2010. V. 31. № 9. P. 1098–1104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp595
Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucl. Acids. Res. 2010. V. 38. № 16. e164. https://doi.org/10.1093/nar/gkq603
Richards S., Aziz N., Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. V. 17. P. 405–424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
Hazebroek M.R., Krapels I., Verdonschot J. et al. Prevalence of pathogenic gene mutations and prognosis do not differ in isolated left ventricular dysfunction compared with dilated cardiomyopathy // Circ. Heart Fail. 2018. V. 11. № 3. e004682. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004682
Savarese M., Sarparanta J., Vihola A. et al. Increasing role of titin mutations in neuromuscular disorders // J. Neuromuscular Diseases. 2016. V. 3. № 3. P. 293–308. https://doi.org/10.3233/JND-160158
Oates E.C., Jones K.J., Donkervoort S. et al. Congenital titinopathy: Comprehensive characterization and pathogenic insights // Ann. Neurol. 2018. V. 83. № 6. P. 1105–1124. https://doi.org/10.1002/ana.25241
Hinson J.T., Chopra A., Nafissi N. et al. HEART DISEASE. Titin mutations in iPS cells define sarcomere insufficiency as a cause of dilated cardiomyopathy // Science. 2015. V. 349. № 6251. P. 982–986. https://doi.org/10.1126/science.aaa5458
Savarese M., Maggi L., Vihola A. Interpreting genetic variants in titin in patients with muscle disorders // JAMA Neurol. 2018. V. 75. № 5. P. 557–565. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.4899
Miszalski-Jamka K., Jefferies J.L., Mazur W. et al. Novel genetic triggers and genotype–phenotype correlations in patients with left ventricular noncompaction // Circ. Cardiovasc. Genet. 2017. V. 10. № 4. e001763. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.117.001763
Savarese M., Johari M., Johnson K. et al. Improved criteria for the classification of titin variants in inherited skeletal myopathies // J. Neuromuscul. Dis. 2020. V. 7. № 2. P. 153–166. https://doi.org/10.3233/JND-190423
Akinrinade O., Koskenvuo J.W., Alastalo T.P. Prevalence of titin truncating variants in general population // PLoS One. 2015. V. 10. № 12. e0145284. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145284
Begay R.L., Graw S., Sinagra G. et al. Familial cardiomyopathy registry. role of titin missense variants in dilated cardiomyopathy // J. Am. Heart Assoc. 2015. V. 4. № 11. e002645. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002645