Association of the LZTFL1 gene polymorphic marker rs73064425 with severity of COVID-19 and its allele frequencies world-wide distribution

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Coronavirus disease COVID-19 is an infectious viral disease that has rapidly spread throughout the world and developed into a global pandemic in 2020. The clinical spectrum of COVID-19 is diverse and range from asymptomatic infection to respiratory failure and death. The etiology of COVID-19 clinical course is not well understood. The role of many factors is assumed, including the genetic characteristics of the individual. Replicative association analysis COVID-19 severity with the single nucleotide variant (SNV) rs73064425 of the LZTFL1 gene was performed. According to GWAS this SNV is associated with COVID-19 severe form. The polymorphism rs73064425 was showed a significant association with COVID-19 severe form in the Russian population of Tomsk. Possible mechanisms of the studied SNV involvement in the disease pathogenetics are discussed. Frequencies variability of the risk allele T rs73064425 was found in populations of the world.

About the authors

R. A. Korneeva

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

E. A. Trifonova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia; Tomsk, 634050 Russia

A. V. Bocharova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

A. A. Gusarova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

A. A. Babovskaya

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

M. M. Gavrilenko

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

T. V. Gabidulina

Siberian State Medical University

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

O. V. Zhilyakova

Siberian State Medical University

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

N. A. Kolesnikov

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

V. A. Stepanov

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
Tomsk, 634050 Russia

References

  1. World Health Organization, 2025. COVID-19 cases. https://data.who.int/dashboards/covid19/cases (accessed: 05.01.2025)
  2. Flook M., Jackson C., Vasileiou E. et al. Informing the public health response to COVID-19: А systematic review of risk factors for disease, severity, and mortality // BMC Infect. Dis. 2021. V. 21. № 1. P. 342. https://doi.org/ 10.1186/s12879-021-05992-1
  3. Horowitz J.E., Kosmicki J.A., Damask A. et al. Genome-wide analysis provides genetic evidence that ACE2 influences COVID-19 risk and yields risk scores associated with severe disease // Nat. Genet. 2022. V. 54. № 4. P. 382–392. https://doi.org/10.1038/s41588-021-01006-7
  4. Kousathanas A., Pairo-Castineira E., Rawlik K. et al. Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19 // Nature. 2022. V. 607. № 7917. P. 97–103. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04576-6
  5. Zhu D., Zhao R., Yuan H. et al. Host gene- tic factors, comorbidities and the Risk of Severe COVID-19 // J. Epidemiol. Glob. Health. 2023. V. 13. № 2. P. 279–291. https://doi.org/10.1007/s44197-023-00106-3
  6. Pairo-Castineira E., Clohisey S., Klaric L. et al. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19 // Nature. 2021. V. 591. № 7848. P. 92–98. https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y
  7. Degenhardt F., Ellinghaus D., Juzenas S. et al. Detailed stratified GWAS analysis for severe COVID-19 in four European populations // Hum. Mol. Genet. 2022. V. 31. № 23. P. 3945–3966. https://doi.org/10.1093/hmg/ddac158
  8. Lin S., Gao X., Degenhardt F. et al. Genome-wide epistasis study highlights genetic interactions influencing severity of COVID-19 // Eur. J. Epidemiol. 2023. V. 38. № 8. P. 883–889. https://doi.org/10.1007/s10654-023-01020-5
  9. Kovalenko E., Shaheen L., Vergasova E. et al. GWAS and polygenic risk score of severe COVID-19 in Eastern Europe // Front. in Medicine. 2024. № 11. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1409714
  10. Promchan K., Natarajan V. Leucine zipper transcription factor-like 1 binds adaptor protein complex-1 and 2 and participates in trafficking of transferrin recep- tor 1 // PLoS One. 2020. V. 15. № 1. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226298
  11. Marion V., Stutzmann F., Gérard M. et al. Exome sequencing identifies mutations in LZTFL1, a BBSome and smoothened trafficking regulator, in a family with Bardet–Biedl syndrome with situs inversus and insertional polydactyly // J. Med. Genet. 2012. V. 49. № 5. P. 317–321. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-100737
  12. Database GTEx: The Genotype-Tissue Expression. https://gtexportal.org/ (accessed: 15.01.2025)
  13. Wang L., Guo J., Wang Q. et al. LZTFL1 suppresses gastric cancer cell migration and invasion through regulating nuclear translocation of β-catenin // J. Сancer Res. and Clin. Oncol. 2014. V. 140. № 12. P. 1997–2008. https://doi.org/10.1007/s00432-014-1753-9
  14. Gutierrez-Chavez C., Aperrigue-Lira S., Ortiz-Saaved- ra B., Paz I. Chemokine receptors in COVID-19 infection // Int. Rev. Cell and Mol. Biol. 2024. V. 388. P. 53–94. https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2024.05.002
  15. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Алексеева Е.И. и др. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 2023. 245 c.
  16. Wei Q., Chen Z.H., Wang L. et al. LZTFL1 suppresses lung tumorigenesis by maintaining differentiation of lung epithelial cells // Oncogene. 2016. V. 35. № 20. P. 2655–2663. https://doi.org/10.1038/onc.2015.328
  17. He J., Cai S., Feng H. et al. Single-cell analysis reveals bronchoalveolar epithelial dysfunction in COVID-19 patients // Protein Cell. 2020. V. 11. № 9. P. 680–687. https://doi.org/10.1007/s13238-020-00752-4
  18. Stewart C.A., Gay C.M., Ramkumar K. et al. Lung cancer models reveal severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2-induced epithelial-to-mesenchymal transition contributes to Coronavirus disease 2019 pathophysiology // J. Thorac. Oncol. 2021. V. 16. № 11. P. 1821–1839. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.07.002
  19. Downes D.J., Cross A.R., Hua P. et al. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus // Nat. Genet. 2021. V. 53. № 11. P. 1606–1615. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3.
  20. RegulomeDB. Regulome Search. https://regulomedb.org/regulome-search/ (accessed: 15.01.2025)
  21. eQTLGen Browser. eQTLGen Consortium. https://www.eqtlgen.org/ (accessed: 27.02.2025)
  22. Pius-Sadowska E., Kulig P., Niedźwiedź A. et al. VEGFR and DPP-IV as markers of severe COVID-19 and predictors of ICU admission // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 23. https://doi.org/10.3390/ijms242317003
  23. Nagashima S., Mendes M.C., Camargo Martins A.P. et al. Endothelial dysfunction and thrombosis in patients with COVID-19-brief report // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biol. 2020. V. 40. № 10. P. 2404–2407. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.314860
  24. Kasela S., Daniloski Z., Bollepalli S. et al. Integrative approach identifies SLC6A20 and CXCR6 as putative causal genes for the COVID-19 GWAS signal in the 3p21.31 locus // Genome Biol. 2021. V. 22. № 1. P. 242. https://doi.org/10.1186/s13059-021-02454-4
  25. Payne D.J., Dalal S., Leach R. et al. The CXCR6/CXCL16 axis links inflamm-aging to disease severity in COVID-19 patients // bioRxiv. 2021. https://doi.org/ 10.1101/2021.01.25.428125
  26. Liao M., Liu Y., Yuan J. et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19 // Nat. Med. 2020. V. 26. № 6. P. 842–844. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0901-9
  27. Dai Y., Wang J., Jeong H. et al. Association of CXCR6 with COVID-19 severity: Delineating the host genetic factors in transcriptomic regulation // Hum. Genet. 2021. V. 140. № 9. P. 1313–1328. https://doi.org/10.1007/s00439-021-02305-z
  28. Wu L., Zhu J., Liu D. et al. An integrative multiomics analysis identifies putative causal genes for COVID-19 severity // Genet. in Med. 2021. V. 23. № 11. P. 2076–2086. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01243-5
  29. GeneCards: The Human Gene Database. Weizmann Institute of Science. https://www.genecards.org/ (accessed: 27.02.2025)
  30. Yang H., Yuan H., Zhao X. et al. Cytoplasmic domain and enzymatic activity of ACE2 are not required for PI4KB dependent endocytosis entry of SARS-CoV-2 into host cells // Virol. Sin. 2022. V. 37. № 3. P. 380–389. https://doi.org/10.1016/j.virs.2022.03.003
  31. Rebendenne A., Soulet C., Valadão A. et al. SARS-CoV-2 predation of Golgi-bound PI4P primes the massive activation of the DNA damage response kinase ATM in the cytoplasm // bioRxiv. 2024. https://doi.org/10.1101/2024.12.05.626967
  32. Vuille-dit-Bille R.N., Camargo S.M., Emmeneg- ger L. et al. Human intestine luminal ACE2 and amino acid transporter expression increased by ACE-inhibitors // Amino Acids. 2015. V. 47. № 4. P. 693–705. https://doi.org/10.1007/s00726-014-1889-6
  33. Camargo S.M.R., Vuille-Dit-Bille R.N., Meier C.F., Verrey F. ACE2 and gut amino acid transport // Clin. Sci. 2020. V. 134. № 21. P. 2823–2833. https://doi.org/10.1042/CS20200477
  34. atSNP: Analyzing the effects of SNPs on transcription factor binding. Univ. Wisconsin–Madison. http://atsnp.biostat.wisc.edu/search (accessed: 27.02.2025)
  35. Loktionov A., Kobzeva K., Dorofeeva A. et al. GWAS-identified loci are associated with obesity and type 2 diabetes mellitus in patients with severe COVID-19 // Front. in Biosci.-Scholar. 2024. V. 16. № 3. https://doi.org/10.31083/j.fbs1603014
  36. Traspov A.A., Minashkin M.M., Poyarkov S.V. et al. The rs17713054 and rs1800629 polymorphisms of genes LZTFL1 and TNF are associated with COVID-19 severity // Bull. Russ. State Med. Univ. 2022. №. 6. P. 35–40. https://doi.org/10.24075/brsmu.2022.065
  37. Pavlova N.I., Bochurov A.A., Alekseev V.A. et al. Frequency of the risk A allele of rs17713054 localized in the 3p21.31 COVID-19 risk locus in the Yakut population // Int. J. Biomed. 2022. V. 12. № 1. P. 155–159. https://doi.org/10.21103/Article12(1)OA19
  38. Loktionov A.V., Kobzeva K.A., Karpenko A.R. et al. GWAS-significant loci and severe COVID-19: Analysis of associations, link with throm boinflammation syndrome, gene-gene, and gene-environmental interactions // Front. in Genet. 2024. V. 15. https://doi.org/10.3389/fgene.2024.1434681
  39. Balanovska E.V., Gorin I.O., Petrushenko V.S. et al. Geographic distribution of the LZTFL1SNV markers associated with severe COVID-19 in Russia and worldwide // Bull. Russ. State Med. Univ. 2022. № 5. P. 30–39. https://doi.org/10.24075/brsmu.2022.047
  40. Magesh S., John D., Li W.T. et al. Disparities in COVID-19 outcomes by race, ethnicity, and socioeconomic status: A systematic-review and meta-analysis // JAMA Network Open. 2021. V. 4. № 11. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.34147

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».