Relationship of microRNAs with transposons in osteoarthritis development

Толық мәтін

Остеоартрит (ОА) является самым распространенным типом артрита [1] и представляет собой гетерогенное многофакторное заболевание, характеризующееся ассоциацией более чем со 100 различными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP – single nucleotide polymorphism), большинство из которых расположены в интронах генов и в межгенных областях [2, 3]. Болезнь характеризуется развитием воспаления в синовиальной оболочке сустава с деградацией хряща [4]. Помимо генетических факторов, на риск ОА влияют возраст, женский пол, семейный анамнез, курение, профессиональное воздействие избыточных нагрузок и ожирение, в большей степени остеоартриту подвержены женщины [5]. Глобальная распространенность ОА в мире, согласно статистическим данным за 2020-й год, составляет 7.6% всего населения, возрастая до 14.8% для людей старше 30 лет. Отмечена выраженная ассоциация ОА со старением [1]. Так, частота встречаемости ОА у людей старше 50 лет составляет уже 29.3% [6], а старше 70 лет – 40% [7]. Поскольку старение характеризуется развитием аутоиммунного асептического воспаления и гиперпродукцией интерферона в ответ на прогрессирующую гиперактивацию мобильных генетических элементов (МГЭ) [8, 9], можно сделать предположение о влиянии этих механизмов и на этиопатогенез ОА. Действительно, в тканях пораженных ОА суставов определяются транскрипты эндогенных ретровирусов HERV-E2 и HERV-WE1 [10], а в лейкоцитах крови больных ОА выявлено значительное снижение метилирования ретроэлементов (РЭ) LINE1 по сравнению со здоровым контролем, что свидетельствует об их активации [11].

МГЭ занимают не менее 45% генома человека и представляют собой генетические элементы, которые перемещаются внутри генома и подразделяются на РЭ (класс I) и ДНК-транспозоны (класс II). К РЭ относятся содержащие длинные концевые повторы (LTR – long terminal repeats) и не содержащие их элементы (включают автономные LINE и неавтономные SINE и SVA) [12]. О вероятной роли МГЭ в развитии ОА свидетельствует расположение ассоциированных с болезнью SNP главным образом в интронных и межгенных областях [2, 3], где находятся большинство МГЭ, а также произошедшие от них в эволюции гены микроРНК [13–15]. Кроме того, в опытах на мышах было показано, что при синовиальном воспалении суставов, пораженных ОА, выявляется снижение концентрации деацетилазы гистонов SIRT6. В результате индуцируется поляризация М1-макрофагов с высвобождением в них провоспалительных цитокинов [16]. Истощение SIRT6 наблюдается при старении и считается одним из эпигенетических драйверов данного процесса в связи со снижением сайленсинга МГЭ [17], продукты экспрессии которых стимулируют интерфероновый ответ [8]. Последний в свою очередь активирует М1-макрофаги, вызывая продукцию ими интерлейкинов IL-1β, IL-6, IL-12, фактора некроза опухоли-α (TNF-α), активных форм кислорода и индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS) [18]. В плазме крови и в синовиальной жидкости больных ОА определено также достоверное повышение концентрации CXCL10 (C-X-C motif chemokine ligand 10) – индуцибельного интерфероном-γ белка (Interferon gamma-induced protein 10, IP-10) по сравнению со здоровым контролем [19]. Перечисленные факты свидетельствуют о вероятной роли патологической экспрессии МГЭ при старении как драйверного процесса для развития ОА. Поскольку МГЭ являются регуляторами эпигенетических факторов [20], следует рассмотреть особенности их изменений при ОА.

Проведенный в 2021 г. GWAS с использованием образцов ДНК от 826 690 больных с различными типами ОА позволил определить независимую ассоциацию 100 различных SNP [2]. GWAS отдельных типов ОА также идентифицировали множество различных SNP, ассоциированных с болезнью. Например, с ОА тазобедренного сустава, согласно проведенному GWAS в 2023 г., ассоциированы 42 SNP [3]. Объяснить влияние такого количества генетических вариантов даже при помощи современных биоинформационных технологий очень сложно. В то же время результаты проведенных мета-анализов показывают достоверную ассоциацию ОА с аллельными вариантами лишь нескольких генов иммунной системы: IL17A [21], IL1RN [22], IL6 [23] и компонента соединительной ткани COL11A1 [24]. Данные ассоциации не могут объяснить сложную гетерогенную природу ОА. Однако расположение большинства ассоциированных с болезнью SNP в интронах и некодирующих частях генома [2, 3] подтверждает предположение о роли МГЭ в этиопатогенезе ОА, поскольку МГЭ находятся главным образом в интронах и межгенных областях [13–15]. На рис. 1 представлена схема вероятных путей влияния МГЭ на развитие ассоциированного со старением ОА.

 

Рис. 1. Схема вероятных путей влияния активированных при старении мобильных генетических элементов (МГЭ) на эпигенетические механизмы развития остеоартрита.

 

Представляют интерес результаты исследования нарушений экспрессии генов в тканях пораженных ОА суставов, поскольку это отражает влияние изменений эпигенетических факторов. Причиной таких изменений могут быть воздействия микроРНК, регулирующих экспрессию генов, кодирующих участвующие в воспалении факторы, стимуляция которых характерна также для старения под влиянием активированных МГЭ, вызывающих иммунный ответ. Согласно результатам ряда исследований, при ОА под влиянием микроРНК повышается экспрессия генов различных провоспалительных белков (табл. 1) [25–30], таргетное ингибирование которых с помощью регуляции эпигенетических факторов перспективно в лечении ОА [31]. Кроме того, согласно результатам анализа экспрессии генов в тканях пораженных ОА суставов, при болезни снижается экспрессия участвующих в иммунных реакциях генов KLF2, KLF4 [32], KLF9 [33], белковые продукты которых, круппель-подобные транскрипционные факторы, ингибируют воспаление, JUN, кодирующего транскрипционный фактор, который стимулирует апоптоз иммуноцитов. При ОА определена также низкая экспрессия MYC, подавляющего пролиферацию клеток, стимулирующего их апоптоз и ингибирующего IL-1β, TNF-α, IL-6, MMP-13. У больных ОА в тканях суставов выявлено снижение экспрессии генов: NFKBIA, ингибитора NFKB, предотвращающего образование комплексов NFKB/REL, связанных с воспалением [34]; TFNAIP3, кодирующего индуцируемый фактором некроза опухолей белок цинковых пальцев, редактирующего убиквитин и участвующего в иммунных и воспалительных реакциях [35]; MCL1, регулятора апоптоза, необходимого для выживания фибробластов, макрофагов и лимфоцитов [36]; CEACAM-1, иммунного регулятора Т-лимфоцитов, подавляющего воспаление; TNFRSF18, кодирующего белок GITRL, индуцированного глюкокортикоидами лиганда рецептора TNF, регулирующего воспаление и оказывающего противовоспалительный эффект [26]. Причиной нарушения экспрессии этих генов может служить эпигенетическая дисрегуляция, обусловленная воздействием микроРНК вследствие патологической активации МГЭ.

 

Таблица 1. Гены, повышение экспрессии которых вовлечено в иммунные реакции при остеоартрите

Название гена	Название белка – продукта экспрессии гена	Функция белка [автор]
С5AR1	рецептор анафилотоксина С5а, экспрессируемый иммунными клетками	химический аттрактант и медиатор воспаления [25]
CTLA4	клеточный рецептор иммуноглобулинов	стимулирует иммунный ответ [26]
EDNRB	рецептор эндотелина типа В, связанный с G-белком	активирует фосфатидилинозитол-кальциевую систему [27]
FSH	фолликуло-стимулирующий гормон	стимулирует воспаление в суставе [26]
HLA-DMB	белки главного комплекса гистосовместимости класса II, DM beta	участвуют в иммунных реакциях [28]
IL1B	интерлейкин-1-бета	провоспалительный цитокин, вырабатываемый иммунными клетками [25]
IL1R1	рецептор интерлейкина 1	передача провоспалительных сигналов [27]
IL4R	рецептор интерлейкина 4	передача иммунных сигналов [29]
IL6R	рецептор интерлейкина 6	передача противовоспалительных сигналов [29]
IL10	интерлейкин 10	противовоспалительный цитокин, вырабатываемый иммунными клетками [25]
IRAK3	ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 киназа	способствует передаче провоспалительных сигналов [30]
RHOB	малая везикулярная ГТФаза RhoB	активирует провоспалительные IL-1β, LPS, TNFα [30]
SOX13	транскрипционный фактор SRY-related HMG-box	аутоиммунный антиген, модулирующий воспалительный ответ [30]
TNFSF11	член семейства факторов некроза опухолей	стимулирует активацию В- и Т-лимфоцитов и их инфильтрацию тканей сустава [27]

 

Взаиморегуляция транспозонов и микроРНК

Патологическая активация МГЭ при старении, отражающаяся на развитии ОА, может быть обусловлена различными механизмами воздействия транспозонов на эпигенетическую регуляцию (рис. 2). Данные механизмы обусловлены наличием комплементарных последовательностей между МГЭ и микроРНК в связи с возникновением микроРНК от МГЭ в эволюции или непосредственным образованием микроРНК из транскриптов МГЭ [15]. Еще в 2016 г. G. Wei и соавт. была создана база данных о происхождении микроРНК от специфических МГЭ, названная MDTE DB (miRNAs derived from transposable elements database), в которую вошли 661 микроРНК человека [15]. Активированные МГЭ могут оказывать влияние на произошедшие от них микроРНК за счет связывания с ними продуктов транскрипции МГЭ, действующих как “губки” для микроРНК путем комплементарного связывания с нуклеотидными последовательностями по причине их эволюционного родства. Так блокируется влияние РНК-интерференции на мРНК генов-мишеней этих микроРНК [37]. Такой принцип регуляции определен не только у животных, но и у растений. Например, транскрипт LTR-содержащего ретроэлемента MIKKI (переводится с корейского языка как “приманка”), экспрессируемый в корнях риса, является имитатором для miR-171, которая дестабилизирует мРНК транскрипционных факторов корня, подобных SCARECROW. Процессированные транскрипты MIKKI действуют как ловушки для miR-171, запуская их деградацию и обеспечивая накопление специфичных для корня мРНК транскрипционных факторов [38]. Транскрипты LTR-содержащих РЭ [39] и LINE1 функционируют в качестве молекул длинных некодирующих РНК, взаимодействуя со специфическими участками хроматина и регулируя экспрессию генов (в том числе контролируемых микроРНК) [40].

 

Рис. 2. Механизмы влияния транспозонов на эпигенетическую регуляцию микроРНК с участием малых интерферирующих РНК (миРНК).

 

Некоторые микроРНК образуются непосредственно из генов МГЭ, которые являются основой для шпилечных структур пре-микроРНК. В результате формируются различные микроРНК, образующие регуляторную сеть управления экспрессией генов, меняющейся в ходе онтогенеза в тканях и органах человека. (Для анализа таких процессов было создано веб-приложение Brain miRTExplorer [41]). Поэтому патологическая активация МГЭ приводит к образованию различных микроРНК из их транскриптов, влияющих на регуляторные сети других микроРНК в организме. МГЭ оказывают регуляторное воздействие на микроРНК за счет образования малых интерферирующих РНК (миРНК, siRNA – small interfering RNA) из транскриптов МГЭ. При этом миРНК являются конкурентными молекулами для связывания с мРНК-мишенями для микроРНК, нивелируя их воздействие на экспрессию генов. Этот эффект связан с защитными системами клеток-хозяев против активированных МГЭ в их геномах, запуская деградацию транскриптов МГЭ рибонуклеазами до миРНК. Последние оказывают посттранскрипционное ингибирование мРНК генов, которые не содержат фрагментов МГЭ в своем составе за счет частичной комплементарности последовательностей нуклеотидов [42].

Одним из путей взаимодействий микроРНК с МГЭ в регуляции активности генов является также подавление их экспрессии при связывании микроРНК со специфическими структурами ДНК, образованными благодаря встроенным в эти области МГЭ. В геноме человека Z-форма ДНК образуется эндогенными ретровирусами, которые обеспечивают функциональные гены альтернативными промоторами [43]. Так, Z-форма ДНК, расположенная в промоторной области гена простагландинредуктазы (PTGR1), образована MER4 ретроэлементом. С последовательностями 5’-CACACACA-3’ данной области связывается miR-6867-5p (содержащая комплементарные повторы 5’-GUGUGUG-3’), подавляя экспрессию гена PTGR1 за счет ингибирования образования Z-формы (которая предполагает активацию экспрессии) [12]. Кроме того, у человека описан феномен РНК-направленного метилирования ДНК (RdDM – RNA-dependent DNA methylation), при помощи которого образованные из транскриптов МГЭ микроРНК [41] и миРНК [42] могут воздействовать на экспрессию произошедших от них в эволюции микроРНК за счет наличия комплементарных последовательностей в структуре генома [44]. В то же время сами МГЭ являются мишенями для эпигенетической регуляции как произошедшими от них микроРНК [15], так и не имеющими с ними эволюционного родства за счет частичной комплементарности последовательностей. Например, микроРНК let-7 ингибирует экспрессию различных LINE1 за счет связывания с продуктом транскрипции ORF2p их генов, подавляя трансляцию на рибосомах [45].

Влияние произошедших от транспозонов микроРНК, ассоциированных с механизмами старения, на развитие остеоартрита

Вышеописанные механизмы воздействия активированных МГЭ на регуляторные эффекты произошедших от них микроРНК позволяют предположить, что дисрегуляция МГЭ при старении оказывает влияние на такие микроРНК, вовлеченные в патогенез ОА. Согласно данным научной литературы, 23 произошедшие от МГЭ микроРНК из базы данных MDTE DB [15] вовлечены в механизмы старения и ОА (табл. 2). Действительно, у пациентов с ОА в макрофагах синовиальной жидкости пораженных суставов определена повышенная экспрессия miR-1246, произошедшей от LTR-ERVL [15]. Данная микроРНК подавляет экспрессию генов GSK3β, киназы гликогенсинтазы-3β и Axin2, Axis inhibition protein 2, белка ингибирования оси 2 у человека, способствуя активации путей Wnt/β-катенина и обусловленному этим воспалению [46]. Увеличение уровней miR-1246 выявлено также при старении фибробластов человека [47]. В суставах при ОА повышенная экспрессия miR-1271 [48], произошедшая от LINE2 [15], вызывает апоптоз хондроцитов за счет ингибирования митоген-активируемой протеинкиназы MAPK [49]. В экзосомах пациентов с ОА определена повышенная экспрессия miR-1290 [50], которая ингибирует ген CCNG2, кодирующий циклин, регулирующий клеточный цикл [51]. Высокий уровень miR-1271 и miR-1290 определен также при старении фибробластов человека [47].

 

Таблица 2. Особенности экспрессии микроРНК, произошедших от транспозонов, при старении и ОА

МикроРНК (транспозон-источник)	Механизм действия микроРНК при остеоартрите	Изменение экспрессии при старении (повышение – ↑; снижение – ↓) [автор]	Изменение экспрессии при остеоартрите (повышение – ↑; снижение – ↓) [автор]
miR-1246 (LTR-ERVL)	подавляет экспрессию GSK3β и Axin2, способствуя активации путей Wnt/β-катенина и воспалению [46]	↑ [47]	↑ [46]
miR-1271 (LINE2)	ингибирует MAPK [49]	↑ [47]	↑ [48, 49]
miR-1290 (SINE/MIR)	подавляет CCNG2 [51]	↑ [47]	↑ [50]
miR-151a (LINE2)	ингибирует экспрессию агматиназы, нарушая метаболизм полиаминов [49]	↓ [52]	↓ [5]
miR-192 (LINE2)	повреждает хондроциты в ответ на липополисахариды, вызывая воспаление [54]	↑ [55]	↑ [54]
miR-211 (LINE2)	подавляет экспрессию фибулина-4 и провоспалительных цитокинов [57]	↓ [56]	↓ [57]
miR-224 (MER-135)	ингибирует экспрессию провоспалительного хемокина CCL1 [58]	↓ [60]	↓ [58]
miR-28 (LINE2)	ингибирует экспрессию IL-34 [63]	↓ [62]	↓ [61]
miR-31 (LINE2)	подавляет мРНК генов PAPOLG, SP1, SRC, ZC3H12C [64]	↑ [65]	↑ [64]
miR-320b (LINE2)	участвует в генных сетях регуляции апоптоза с участием YWHAZ, YWHAQ, YWHAH, YWAHE, YWHAB, YWHAG, SFN [66]	↑ [67]	↑ [66]
miR-326 (hAT-Tip100)	ингибирует SIRT1 с активацией воспаления и ангиогенеза [68]	↑ [70]	↑ [68]
miR-335 (SINE/MIR)	ингибирует экспрессию генов MMP13, VCAM1 [71], подавляет энхондральную оссификацию хряща [72]	↑ [73]	↑ [71, 72]
miR-340 (DNA-TE/TcMar)	воздействует на мРНК генов YTHDF3, IGF2BP3, ингибирует сигналинг ERK посредством подавления FMOD [74]	↓ [75]	↓ [74]
miR-374 (LINE2)	препятствует индуцированному липополисахаридами разрушению хряща за счет ингибирования Wnt5b [77]	↓ [76]	↓ [77]
МикроРНК (транспозон-источник)	Механизм действия микроРНК при остеоартрите	Изменение экспрессии при старении (повышение – ↑; снижение – ↓) [автор]	Изменение экспрессии при остеоартрите (повышение – ↑; снижение – ↓) [автор]
miR-378a (SINE/MIR)	ингибирует мРНК генов Sox6 и Atg2a [78]	↑ [79]	↑ [78]
miR-384 (LINE-Dong-R4)	подавляет экспрессию SOX9 и сигналинг NF-kB, препятствуя пролиферации хрящевых клеток [80]	↑ [81]	↑ [80]
miR-421 (LINE2)	препятствует вызванному IL-1β апоптозу и воспалению [82]	↓ [83]	↓ [82]
miR-450b (LINE1)	регулирует экспрессию гена SKAP2 в макрофагах [84]	↓ [85]	↓ [84]
miR-487b (SINE/MIR)	целевое ингибирование Wnt5a-пути [92]	↑ [92]	↓ [93, 94]
miR-495 (ERV-L/MaLR)	ингибирует мРНК гена AKT1, с подавлением p-S6, p-mTOR и пролиферации хондроцитов [86]	↑ [87]	↑ [86]
miR-576 (LINE1)	целевое ингибирование Wnt5a-пути [97]	↑ [96]	↓ [95]
miR-708 (LINE2)	связывается с мРНК гена SATB2, ингибируя регенерацию хряща [88]	↑ [89]	↑ [88]
miR-885 (SINE/MIR)	подавляет экспрессию генов IGF1R, CTNNB1, OXR1 [90]	↑ [91]	↑ [90]

 

Проведенный в 2021 г. комплексный анализ регуляторной сети развития ОА показал снижение экспрессии miR-151a [5], которая произошла от LINE2 [15]. Уровень данной микроРНК в сыворотке крови значительно выше у пожилых людей по сравнению с молодыми [52]. Прямой мишенью miR-151a является мРНК гена AGMAT, кодирующего агматиназу – ключевой фермент метаболизма агматина, который выполняет роль нейротрансмиттера. Соответственно, подавление экспрессии агматиназы под влиянием miR-151a может стать причиной нарушений иннервации тканей и органов при старении, в том числе и суставов при ОА [53]. Уровень miR-192, возникшей от LINE2 [15], повышается при ОА и оказывает повреждающее действие на хондроциты за счет ингибирования экспрессии гена GDF11, кодирующего секретируемый лиганд суперсемейства трансформирующих факторов роста бета, рекрутирующего транскрипционные факторы SMAD, необходимые для роста и размножения клеток [54]. При старении в тканях почек также повышается уровень miR-192 [55]. Низкая экспрессия miR-211, произошедшей от LINE2 [15], ассоциирована с короткой продолжительностью жизни, что свидетельствует о ее протективном действии в отношении старения [56]. При ОА уровень miR-211 также снижен. MiR-211 способствует дифференцировке хондроцитов путем подавления экспрессии гена EFEMP2, EGF containing fibulin extracellular matrix protein 2, который кодирует фибулин-4, препятствующий выработке провоспалительных цитокинов и разрушающих хрящ протеиназ [57].

MiR-224, произошедшая от ДНК-транспозона MER-135 [15], ингибирует экспрессию провоспалительного хемокина CCL1, препятствуя также деградации хряща [58]. Были разработаны наночастицы с miR-224 в качестве перспективного метода лечения ОА [59]. MiR-224 ассоциирована со старением головного мозга. Ее мишенью является ген CHOP, C/EBP homologous protein, который участвует в регуляции митохондриальных белков [60]. В сыворотке крови больных ОА определен сниженный уровень miR-28 [61]. При физиологическом старении также уменьшена экспрессия miR-28 [62]. Мишенью miR-28 является мРНК гена IL-34, интерлейкина-34. Соответственно низкий уровень miR-28 при старении и ОА способствует воспалению в связи с усилением выработки IL-34 [63].

При тяжелом ОА определена повышенная экспрессия miR-31, мишенями которой являются мРНК генов: PAPOLG, кодирующего полиадениловую полимеразу; SP1, specificity protein 1, кодирующего транскрипционный фактор цинкового пальца; SRC, кодирующего протоонкоген нерецепторной тирозинкиназы; ZC3H12C, кодирующего эндорибонуклеазу. Продуктом гена SP1 является транскрипционный фактор, играющий важную роль в дифференцировке костей и хондроцитов, регуляции роста клеток [64]. Повышенный уровень miR-31 определен при старении эндотелиальных клеток человека [65]. Произошедшая от LINE2 miR-320b [15] ассоциирована с быстрым прогрессированием ОА и была предложена в качестве прогностического биомаркера болезни [66]. Данная микроРНК вовлечена в генные сети с участием генов – регуляторов апоптоза. К ним относятся гены путей сигнальной трансдукции: YWHAZ, 14-3-3 protein zeta/delta; YWHAQ, 14-3-3 protein theta; YWHAH, 14-3-3 protein eta; YWAHE, 14-3-3 protein epsilon; YWHAB, 14-3-3 protein beta/alpha; YWHAG, 14-3-3 protein gamma и SFN, супрессора опухоли стратифина [66]. Повышенная экспрессия miR-320b ассоциирована со старением фибробластов человека [67]. Возникшая от ДНК-транспозона hAT-Tip100 miR-326 [15] способствует развитию ОА путем ингибирования экспрессии гена SIRT1, сиртуина-1, НАД-зависимой деацетилазы и стимуляции VEGF, сосудистого эндотелиального фактора роста с активацией воспаления и ангиогенеза [68]. Уровень miR-326 значительно повышен у больных ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором [69]. Экспрессия miR-326 повышена в фибробластах кожи при старении [70].

При ОА определен повышенный уровень miR-335 [71], которая подавляет энхондральную оссификацию суставного хряща [72] путем ингибирования генов: MMP13, matrix metallopeptidase 13, кодирующего матриксную металлопепитидазу, участвующую в деградации хряща; VCAM1, vascular cell adhesion molecule 1, кодирующего белок суперсемейства иммуноглобулинов, участвующий в регуляции адгезии лейкоцитов [71]. Высокий уровень miR-335 определен при старении в целом, а также при старении культуры астроцитов человека и гиппокампа головного мозга мышей по сравнению с молодыми клетками и гиппокампом молодых мышей и ведет к нарушению консолидации памяти в гиппокампе головного мозга за счет ингибирования мРНК гена PSD95, который кодирует белок постсинаптической плотности [73]. При ОА снижение экспрессии произошедшей от ДНК-транспозона TcMar miR-340 [15] активирует гены YTHDF3 (кодирует РНК-связывающийся белок), IGF2BP3 (ген мРНК-связывающего белка инсулиноподобного фактора роста), FMOD (ген интерстициального протеогликана фибромодулина) и сигналинг ERK, extracellular signal-regulated kinase, способствующий пролиферации, подвижности и выживанию клеток [74]. При старении уровень miR-340 в сыворотке крови снижается [75].

Уровень miR-374, произошедшей от LINE2 [15], снижен при старении [76], а также в хрящевой ткани пораженных суставов при ОА [77]. МiR-374 препятствует индуцированному липополисахаридами разрушению хряща за счет ингибирования Wnt5b. Название гена образовано из слов Wingless и Int-1. Ген Wnt5b кодирует белки семейства сигнальных белков WNT, передающих сигналы в клетку через рецепторы клеточной поверхности, стимулируя пролиферацию и дифференцировку клеток, в том числе физиологическую регенерацию хондроцитов. Соответственно, ингибирование Wnt5b ведет к деградации хряща [77]. У пациентов с ОА в синовиальной оболочке пораженных суставов экспрессируется на высоком уровне miR-378, особенно на поздней стадии заболевания. Мишенями miR-378 являются мРНК генов Sox6, sex determining region Y-box 6, кодирующего регулятор хондрогенеза, и Atg2a, autophagy related 2A, кодирующего связанный с аутофагией белок [78]. На моделях мышей внутрисуставные инъекции анти-miR-378 лентивируса замедляли прогрессирование ОА, способствуя регенерации и подавлению патологической гипертрофии [78]. При старении тимуса также выявлено повышение уровней miR-378 [79]. MiR-384, возникшая в эволюции от LINE-DONG-R4 [15], подавляет экспрессию генов S_OX9, SRY-box transcription factor 9, и сигналинг NF-kB, nuclear factor kappa B, препятствуя пролиферации хрящевых клеток. Белок S_OX9 регулирует транскрипцию гена антимюллерова гормона во время дифференцировки хондроцитов. NF-kB является регулятором транскрипции, стимулирующим экспрессию генов, участвующих в иммунных реакциях, в том числе регуляцию воспаления [80]. MiR-384 негативно регулирует возрастную остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, способствуя старению [81].

Экспрессия произошедшей от LINE2 miR-421 [15] в хондроцитах пораженных ОА суставов снижена. Данная микроРНК препятствует вызванному IL-1β апоптозу и воспалению [82]. Старение также ассоциировано с уменьшением уровней miR-421 [83]. В фибробластоподобных клетках при ОА снижена экспрессия miR-450b, мишенью которой является мРНК гена SKAP2, кодирующий с Src-киназой фосфопротеин 2, который играет важную роль в сигнальных путях киназы в макрофагах [84]. Поскольку активация макрофагов при ОА [16] способствует прогрессированию заболевания за счет продукции ими интерлейкинов IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α, активных форм кислорода и iNOS [18], нарушение сигнальных путей киназы в данных клетках имеет значение в патогенезе ОА [84]. В экспериментах снижение miR-450b выявлено при старении фибробластов мышей. Фибробласты являются необходимыми клеточными компонентами суставов, поэтому их старение способствует дегенеративным процессам и прогрессированию ОА [85]. У больных ОА определен повышенный уровень miR-495 в хрящевой ткани пораженных суставов [86]. MiR-495 ингибирует мРНК гена AKT1, RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, кодирующего протеинкиназу регуляции роста и пролиферации клеток с опосредованным подавлением p-S6, ribosomal protein S6, p-mTOR, phosphorylated mammalian target of rapamycin и пролиферации клеток [86]. Данная микроРНК произошла от ERV-L/MaLR [15]. MiR-495 блокирует клеточный цикл в S-фазе и способствует апоптозу клеток, индуцируя старение мезенхимальных стволовых клеток человека [87].

При остеоартрите повышение уровня miR-708 вызывает ингибирование гена SATB2, special AT-rich sequence-binding protein 2, белковый продукт которого способствует регенерации хряща при ОА. Поэтому снижение экспрессии SATB2 под влиянием miR-708 вызывает нарушение регенерации и как результат – деградацию хряща [88]. Усиленная экспрессия miR-708 ассоциирована также со старением [89]. Эволюционным источником гена miR-708 является LINE2 [15]. Повышенная экспрессия miR-885, произошедшей от SINE/MIR [15], ассоциирована с ОА [90] и старением. Мишенью miR-885 является мРНК гена IGF1R, insulin-like growth factor 1 receptor, вовлеченного в клеточную интернализацию IGF-1 и активацию сигнальных каскадов PI3K/Akt/GSK-3β, phosphoinositide 3-kinases/ AKT serine/threonine kinase/ glycogen synthase kinase-3 beta. MiR-885 нацелена также на мРНК генов: CTNNB1, catenin beta-1, регулятор канонической передачи сигналов Wnt; MAN1C1, mannosidase alpha class 1C member 1, белковый продукт которого участвует в N-гликозилировании белков; OXR1, oxidation resistance 1, кодирующего белок регуляции чувствительности к окислительному стрессу [91].

Для некоторых произошедших от МГЭ микроРНК определено противоположное изменение экспрессии идентичных микроРНК при старении и ОА, что свидетельствует о том, что не все механизмы старения пересекаются с этиопатогенезом ОА, но изменение МГЭ влияет на нарушение экспрессии микроРНК, содержащих идентичные последовательности. Так, произошедшая от SINE/MIR miR-487b [15], являющаяся прямой мишенью длинной нкРНК MAR1 (muscle anabolic regulator 1), оказывает целевое ингибирование мРНК гена Wnt5a, что ведет к подавлению путей регуляции миогенеза, способствуя старению мышечной ткани [92]. Активация путей Wnt5a при ОА способствует прогрессированию заболевания в связи с низкой экспрессией miR-487b [93], которая способствует хондрогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток [94]. Сходные изменения определены в отношении экспрессии произошедшей от LINE1 [15] miR-576, уровень которой снижен в хондроцитах при ОА по сравнению с нормой [95]. У пожилых людей определена ассоциация повышенной экспрессии miR-576 с гериатрическим синдромом дряхлости (прогрессирующее ухудшение физического здоровья) [96]. Мишенью miR-576 также является Wnt5a [97]. Таким образом, анализ научной литературы позволил выявить 23 микроРНК, произошедших от МГЭ и участвующих в патогенезе ОА (см. табл. 2).

Заключение

Предложена гипотеза, согласно которой патологическая активация МГЭ при старении способствует развитию ОА при наличии индивидуальных особенностей SNP в межгенных и интронных областях, где расположены гены МГЭ. Этим можно объяснить значительную распространенность ОА, увеличивающуюся с возрастом, а также влияние факторов внешней среды на развитие заболевания, поскольку МГЭ являются высокочувствительными сенсорами генома к стрессовым воздействиям. При старении в организме происходят воспалительно-дегенеративные процессы, обусловленные активацией интерферонового ответа на продукты экспрессии МГЭ. Сходные механизмы описаны в патогенезе ОА. Кроме того, произошедшие от МГЭ микроРНК, характеризующиеся взаиморегуляцией со своими эволюционными источниками за счет комплементарности нуклеотидных последовательностей, оказались вовлеченными в развитие ОА. Было выявлено 23 таких микроРНК, участие которых в патогенезе ОА обусловлено ингибированием экспрессии генов, вовлеченных в иммунные, воспалительные и дегенеративные процессы. В перспективе возможно использование таких микроРНК для таргетной терапии ОА.

Исследование проведено без внешнего финансирования.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта людей и животных.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Авторлар туралы

R. Mustafin

Bashkir State Medical University

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: ruji79@mail.ru
Ресей, Ufa

Е. Khusnutdinova

Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of Sciences

Email: ruji79@mail.ru
Ресей, Ufa

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар