The Role of Gene-Gene Interactions in the Formation of Predisposition to Preeclampsia

Full Text

Характеристика наследственной природы полигенных заболеваний человека остается актуальным направлением медицинской генетики. Большой интерес обусловлен прежде всего их широким распространением – среди всех наследственных болезней доля многофакторных заболеваний (МФЗ) составляет около 90% всех случаев, что делает их изучение высокозначимым для общества [1].

Одним из характерных примеров такого заболевания с многофакторной природой является преэклампсия (ПЭ)– тяжелое гестационное осложнение, определяющее около 5% материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире. Преэклампсия – это мультисистемное осложнение течения беременности, характеризующееся наличием артериальной гипертензии с началом протеинурии после 20-й недели беременности, приводящее к маточно-плацентарной дисфункции. Выявление наследственной основы преэклампсии по-прежнему остается актуальным направлением, существенный вклад в которое также внесли российские научные коллективы, всесторонне изучающие различные группы генов-кандидатов, биологические продукты которых вовлечены в патогенез данного осложнения беременности [2–5].Так, на сегодняшний день в мире проведен ряд полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) по преэклампсии, выявивших основные гены подверженности заболеванию, часть которых была также успешно реплицирована в качестве кандидатных и на российских выборках [3, 6].

Однако, несмотря на многочисленные попытки поиска главных предопределяющих факторов, до настоящего времени не сформулировано общепринятых гипотез патогенеза этого осложнения беременности. Одной из причин этого является сочетание ряда факторов, обусловливающих возникновение клинически гетерогенных форм заболевания. Так, например, носительство тех или иных аллельных сочетаний генов может определять тяжесть заболевания, различные клинические проявления, что также осложняет установление единой картины и приводит к возникновению разных этиопатогенетических концепций. В дополнение к классическим методам ассоциативного анализа и анализа блоков сцепления для комплексной оценки все чаще исследователи прибегают к подходам модельного анализа эпистатических взаимодействий генов [1]. Для анализа межгенных взаимодействий было предложено множество методов, большинство из которых основано на моделях статистической регрессии и машинного обучения. Так, широкое распространение получила группа методов, основанных на подходе многофакторного уменьшения размерности (Multifactor Dimensionality Reduction – MDR). Оригинальный метод MDR был впервые описан Ritchie et al. [7] для экспериментов вида “случай – контроль”. Основная идея метода состоит в том, чтобы уменьшить количество анализируемых параметров путем объединения генотипов ряда SNP в модели с последующим разделением полученных сочетаний на группы высокого и низкого риска для последующего детального анализа роли таких сочетаний в патогенезе заболевания.

Целью настоящего исследования является анализ ген-генных взаимодействий полиморфных вариантов плацентарных генов в контексте детерминации риска развития преэклампсии в русской популяции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В обследовании приняли участие 298 женщин с физиологической беременностью и 192 женщины с клинически диагностированной преэклампсией разной степени тяжести (умеренная, n = 114 и тяжелая, n = 78). Настоящая работа продолжает исследования, проводимые в НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ, посвященные поиску ассоциаций ряда плацентарных генов с риском развития ПЭ [8], и сконцентрирована на анализе межгенных взаимодействий по 83 локусам изученных ранее 18 плацентарных генов (SIGLEC6, NDRG1, RDH13, NRIP1, LEP, BCL6, BHLHE40, PLIN2, CORO2A, GPT2, CCSAP, RDH13, SYDE1, LRP2BP, ZNF175, NRIP1, LYN, RAC2). Полный перечень изученных в настоящей работе SNP доступен по запросу у автора. Необходимо отметить, что представленные гены в предыдущем исследовании продемонстрировали дифференциальную экспрессию в плацентарной ткани женщин с ПЭ и с физиологическим течением беременности [9]. Кроме того, была показана ассоциация SNP некоторых из этих локусов с развитием ПЭ [8, 10]. Для моделирования ген-генных взаимодействий использовали программное обеспечение Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) [11]. В программе MDR с помощью многократного перекрестного пересчета вводимых данных выбиралась модель межгенного взаимодействия, позволяющая с наиболее высокой точностью и с наименьшей ошибкой определить повышенный или пониженный риск развития заболевания. Оптимальной считалась модель с воспроизводимостью не менее девяти из десяти тестов кросс-валидации и чувствительностью не менее 70%. Верификацию значимости выявленных комбинаций генотипов с развитием ПЭ в обследованных группах осуществляли по критерию χ².

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ:

Характеристика моделей межгенных взаимодействий полиморфных локусов плацентарных генов

В настоящей работе построение моделей ген-генных взаимодействий однонуклеотидных вариантов генов подверженности ПЭ проводилось в общей группе, а также отдельных подгруппах, как для тяжелой, так и для умеренной степени тяжести. Так, при анализе ген-генных взаимодействий в подгруппе с умеренной формой ПЭ не было установлено достоверно значимых моделей, которые бы прошли проверку в перекрестном тестировании, тогда как для подгруппы с тяжелой формой заболевания была получена одна оптимальная прогностически значимая модель, состоящая из двух локусов (табл. 1).

 

Рис. 1. Радиальный график на основе энтропии (Fruchterman – Rheingold), отражающий межгенные взаимодействия для фенотипа тяжелой формы ПЭ. Значения энтропии в ячейках отдельных факторов (локусов) указывают на основные независимые эффекты, тогда как значения энтропии, отмеченные на линиях, соединяющих два фактора, представляют эффект взаимодействия пары локусов [8]. Характер взаимодействия между генами характеризуется цветом линии: красный – выраженный синергизм, оранжевый – умеренный синергизм, синий и зеленый – антагонизм, коричневый – аддитивное взаимодействие. Сила и направленность взаимодействия выражены в % энтропии.

 

Согласно анализу MDR, выбранная модель включала локусы rs3774298 и rs2071045 генов BCL6 и LEP, обладала чувствительностью 71.8%, точностью предсказания 64.7%, специфичностью 71.5% при коэффициенте перекрестной проверки 9/10 непротиворечивых тестов кросс-валидации (p < 0.0001) (табл. 1). Анализ межгенных взаимодействий в когорте всех обследованных женщин определил аналогичное сочетание локусов как оптимальную предсказательную модель, которая, однако, характеризовалась меньшими коэффициентами перекрестной проверки (8/10), точностью предсказания 60.1%, специфичностью 40.6% и большей чувствительностью, что, по-видимому, является следствием увеличения численности тестируемой группы больных против контроля и носит технический характер, поэтому дальнейший анализ будет приведен для модели, полученной в подгруппе с тяжелой степенью ПЭ.

 

Таблица 1. Характеристика моделей межгенных взаимодействий исследуемых полиморфных локусов

№	Модель ген-генных взаимодействий	Тренировочная сбалансированная точность (%)	Тестируемая сбалансированная точность (%)	Чувствительность модели (%)	Специфичность модели (%)	Отношение шансов (95% доверительный интервал)	Критерий χ2 (p- уровень)	Коэффициент кросс- валидации
Модель ген–генных взаимодействий для подгруппы с умеренной степенью тяжести ПЭ
1	Двухлокусная модель rs1056947 NRIP1, rs2071045 LEP	67.82	52.64	75.44	57.72	4.1927 (2.5829–6.806)	36.2907 (p < 0.0001)	2/10
2	Трехлокусная модель rs3774298 BCL6, rs6982669 LYN, rs2071045 LEP	74.75	55.55	74.56	73.15	7.9871 (4.8772–13.08)	78,1918 (p < 0.0001)	4/10
3	Четырехлокусная модель rs3774298 BCL6, rs2719229 LYN, rs6982669 LYN, rs2071045 LEP	82.04	58.45	92.98	68.79	29.207 (13.6691–62.4069)	126.0093 (p < 0.0001)	4/10
Модель ген–генных взаимодействий для подгруппы с тяжелой степенью тяжести ПЭ
1	Двухлокусная модель rs3774298 BCL6, rs2071045 LEP	71.84	64.78	71.79	71.48	6.3786 (3.667–11.0954)	49.3871 (p < 0.0001)	9/10
2	Трехлокусная модель rs3774298 BCL6, rs2719229 LYN, rs2071045 LEP	79.37	64.05	76.92	79.87	13.2222 (7.271–24.0446)	91.7495 (p < 0.0001)	4/10
3	Четырехлокусная модель rs3774298 BCL6, rs113968629 PLIN2, rs2124910 SIGLEC6, rs2071045 LEP	86.5	60.08	88.46	82.55	36.2692 (17.0245–77.2684)	142.8352 (p < 0.0001)	3/10
Модель ген–генных взаимодействий для общей группы
1	Двухлокусная модель rs3774298 BCL6,  rs2071045 LEP	67.37	60.14	93.75	40.6	10.2542 (5.4699–19.2233)	69.6866 (p < 0.0001)	8/10
2	Трехлокусная модель rs3774298 BCL6, rs6982669 LYN, rs2071045 LEP	74.75	64.8	78.65	70.13	8.6487 (5.6539–13.2298)	111.1852 (p < 0.0001)	7/10
3	Четырехлокусная модель rs3774298 BCL6, rs10985257 CORO2A, rs6982669 LYN, rs2071045 LEP	81.33	65.49	76.56	84.23	17.4454 (11.0498–27.5428)	180.424 (p < 0.0001)	3/10

 

Анализ распределения генотипов в группах больных и здоровых женщин выявил комбинации генотипов повышенного и пониженного риска развития ПЭ. Силу ассоциации выражали в значениях отношения шансов (OR) с 95%-ным доверительным интервалом (95%CI). Ассоциацию расценивали как отрицательную при OR < 1 (“фактор устойчивости”), положительную при OR > 1 (“фактор риска”) и отсутствие ассоциации при OR = 1. Так, предрасполагающими (группа 1 в табл. 2) для формирования тяжелой формы ПЭ явились сочетания генотипов TT-TT, TT-CT, CC-TT*, TT-CC генов BCL6 (rs3774298) и LEP (rs2071045) соответственно. При этом для данной модели статистическая значимость была показана только для одного сочетания генотипов CC варианта rs3774298 гена BCL6 и TT варианта rs2071045 гена LEP (табл. 2) при OR = 2.97, 95%CI 1.073–8.23. Примечательно, что ранее уже была установлена ассоциация маркера rs2071045 с развитием тяжелой формы ПЭ, но у пациенток якутской популяции [12].

На рис. 1 представлена схема, визуализирующая характер и силу ген-генных взаимодействий для всех вариантов генов, входящих в модели для тяжелой формы ПЭ (без учета коэффициента кросс-валидации). Для построения представленной схемы использовался метод энтропического моделирования. Показатель энтропии (%) указывает силу влияния отдельных генотипов и их сочетаний на реализацию клинического фенотипа, наибольшее влияние имеют показатели с максимальным уровнем энтропии. [13, 14]. Согласно схеме Fruchterman – Rheingold, из шести анализируемых полиморфизмов rs3802252 (NDRG1), rs2719229 (LYN), rs113968629 (PLIN2), rs2124910 (SIGLEC6), rs3774298 (BCL6), rs2071045 (LEP) наибольшим предсказательным потенциалом обладает полиморфизм BCL6, вклад которого объясняет 10.47% энтропии. Вероятно, роль rs3774298 гена BCL6 в развитии предрасположенности к ПЭ среди исследуемых маркеров является максимальной. Известно, что исследуемый полиморфный локус rs3774298 гена BCL6 локализован в функционально активном регионе генома. Так, согласно HaploReg v4.2 (https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php), в клетках периферической крови, а также в плацентарной ткани, участок ДНК, в котором расположен исследуемый вариант, выполняет функции энхансера или промотора транскрипции. Данный участок также находится в сайте связывания фактора транскрипции CTCF, который может функционировать как активатор транскрипции, репрессор или белок-инсулятор, блокируя связь между энхансерами и промоторами [15]. Необходимо отметить, что по некоторым данным фактор CTCF регулирует клеточную популяцию трофобласта путем ингибирования процессов миграции и пролиферации [16, 17]. В свою очередь, нарушение работы CTCF будет способствовать снижению численности клеток трофобласта, что приведет к неполноценному ремоделированию сосудов и развитию плацентарной дисфункции [17]. Регуляторный потенциал вариантаrs 3774298 гена BCL6 также отмечается по данным RegulomeDBv2.2 (https://regulomedb.org/regulome-search), где изученному локусу присвоен ранг 1f, которому соответствует то, что вариант проявляет функции eQTL (влияет на экспрессию) и находится в сайте связывания транскрипционных факторов.

В рамках рассматриваемой модели также интересно проследить связи между локусами изученных генов. Установлено, что характер взаимодействия между локусами rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP – умеренно антагонистический (–1.41% энтропии). Для полиморфного варианта rs3774298 гена BCL6 характерен преимущественно антагонистический тип взаимодействий, тогда как вариант rs2071045 гена LEP демонстрирует в основном аддитивный характер взаимосвязей с другими генными вариантами, вошедшими в модели (rs3802252 (NDRG1), rs2719229 (LYN), rs113968629 (PLIN2), rs2124910 (SIGLEC6)), построенными для тяжелой формы ПЭ.

Функциональный анализ генов, входящих в модели подверженности к преэклампсии

Для изучения функциональных связей между изучаемыми вариантами шести генов, входящих в модели MDR, дополнительно применяли сетевой анализ в онлайн-ресурсе Polympact (https://bcglab.cibio.unitn.it/polympact/). Примечательно, что из пяти изученных SNP (в данном ресурсе не представлено данных для rs3774298 гена BCL6) только варианты генов LEP и SIGLEC6 локализованы в сайтах связывания общих факторов транскрипции (рис. 2).

 

Рис. 2. Сеть POLYMPACT представляет собой взаимодействие вариант – ген, где узлы — это варианты или гены, а ребра — это характер отношений между вариантами и генами. В случае, когда направление ребра идет от гена к варианту, имеет место указание на сайт связывания гена/ТФ. Направление от варианта к гену указывает на вероятное влияние варианта на транскрипционную активность гена (eQTL).

 

Согласно проведенному анализу установлено, что определенные аллельные варианты маркеров rs2124910 и rs2071045 способствуют увеличению показателей связывания RUNX1 и RUNX3, факторов транскрипции, которые известны как гены-супрессоры опухоли и изучались при широком спектре эпителиальных и мезенхимальных новообразований. RUNX1 контролирует молекулярные и клеточные механизмы, опосредующие процессы ангиогенеза, дифференцировки трофобласта и, как следствие, ремоделирование сосудов матки, которые являются важными этапами развития плаценты [9]. RUNX3 играет решающую роль в регуляции инвазии, миграции и пролиферации злокачественных клеток. Также показано, что высокая экспрессия RUNX3 в пограничных тканях между матерью и плодом способствует процессам инвазии трофобласта и имплантации эмбриона [18, 19]. Поскольку нарушение инвазии клеток трофобласта является ключевым патогенетическим фактором развития ПЭ, вероятно, rs2124910 гена SIGLEC6 и rs2071045 гена LEP могут принимать участие в формировании подверженности ПЭ посредством регуляции сигнальных путей, связанных с транскрипционными факторами RUNX1 и RUNX3. Стоит отметить, что при анализе регуляторного потенциала исследуемых полиморфизмов генов LEP и SIGLEC6 в базах HaploReg v4.2 и RegulomeDB v2.2 интронный вариант rs2071045 не продемонстрировал связи с регуляторными участками генома, тогда как участок rs2124910 является eQTL (ранг 1f) и проявляет функции энхансера транскрипции.

 

Таблица 2. Сочетания генотипов, полученные в рамках двухлокусной модели (rs3774298 BCL6, rs2071045 LEP)

Комбинации генотипов rs3774298 BCL6, rs2071045 LEP	Группа с тяжелой формой ПЭ (n = 78), %	Контрольная группа (n = 298), %	Группа предрасположенности (согласно алгоритму MDR)*	Критерий χ2	p- уровень
CT-CC	0	2.01	0	0.548	0.46
CC-CC	0	0.67	0	0.023	0.879
CC-CT	2.56	4.03	0	0.063	0.803
CT-CT	8.97	11.41	0	0.123	0.727
CT-TT	15.38	19.46	0	0.278	0.599
TT-TT	17.95	16.44	1	0.01	0.921
TT-CT	11.54	7.72	1	0.568	0.452
CC-TT*	8.97	3.02	1	4.783	0.029
TT-CC	1.28	0.36	1	0.02	0.887

Примечание. n – количество индивидов в группе. В таблице не приведены варианты сочетаний, включающих пропуски одного из генотипов; * 0 – группа пониженного риска, 1 – группа повышенного риска.

 

Поскольку имеется мало сведений о ключевой роли изученных нами полиморфных вариантов генов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP в патогенезе ПЭ, были охарактеризованы сами гены и связанные с ними процессы, нарушение работы которых может приводить к развитию дисфункции эндотелия. Анализ функциональной активности и сетевых взаимодействий генов, образующих лучшую прогностическую модель ПЭ, выявил, что данные гены могут играть значительную роль в молекулярных механизмах рассматриваемой патологии за счет различных патофизиологических процессов. Многочисленные исследования транскриптома плаценты и его изменений во время беременности у человека показали, что BCL6 в норме высоко экспрессируется в плаценте, а гиперэкспрессия этого локуса связана с такими заболеваниями как ПЭ и эндометриоз [10, 13, 20]. Ряд исследований показывает, что BCL6 важен для пролиферации, выживания, дифференцировки, миграции и инвазии клеток трофобласта. Ген BCL6 высоко экспрессируется в клетках цитотрофобласта в первом триместре [21], и его экспрессия значительно падает во втором триместре [22], что свидетельствует о важности данного гена для роста трофобласта на ранних этапах развития плаценты. Показано, что BCL6 аберрантно активируется при преэклампсии и эндометриозе за счет различных механизмов, таких как изменения в транскрипции генов и трансляции мРНК, а также посредством посттранскрипционных модификаций [23]. ПЭ характеризуется возникновением ряда процессов, таких как окисление, гипоксия и воспаление, в ответ на которые активируются механизмы реагирования на стресс [24, 25]. Так, активация белков теплового шока HSP90 в ответ на воспаление может приводить к гиперэкспрессии BCL6, поскольку HSP90 является основным регулятором, стабилизирующим и активирующим BCL6 [26–28]. Также экспрессия BCL6 может проходить опосредованно через белки семейства HSP, активность которых увеличивают провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и IL8 [29]. BCL6 также может регулироваться за счет посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) и ацетилирование белком, связывающим цАМФ, которые, как сообщается, нарушаются при ПЭ [30, 31].

 

Рис. 3. Сеть белок-белковых взаимодействий генов, ассоциированных с развитием ПЭ у русских. Белки представлены на рисунке в виде кругов, цвет линии между которыми указывает на категорию доказательства белок-белковых взаимодействий: желтый – литературные данные (“text mining”), черный – согласно анализу коэкспрессии генов, фиолетовый – результаты экспериментальных работ, голубой – свидетельства, полученные из баз данных, розовый – совокупные доказательства.

 

В свою очередь, лептин важен для функционирования различных системных процессов, играя роль в метаболизме липидов, чувствительности к инсулину, ангиогенезе, росте костей и хрящей, иммунитете, воспалительной реакции, начале полового созревания, фертильности, репродуктивной функции, развитии плаценты, беременности, а также во внутриутробном развитии плода [32]. Лептин имеет решающее значение для развития и функционирования плаценты. Он регулирует образование бластоцисты и играет критическую роль в имплантации и плацентации, где за его счет происходят индукция выработки хорионического гонадотропина человека в клетках трофобласта и модуляция пролиферации, синтеза белка, инвазии и апоптоза в плацентарных клетках [33, 34]. Лептин, помимо его роли в метаболических процессах организма, в высоких концентрациях способен вызывать окислительное повреждение эндотелиоцитов и отложение солей кальция в сосудистой стенке. Эти изменения приводят к нарушению структуры сосудистой стенки, снижению ее эластичности и могут способствовать развитию атеросклероза. За счет сужения кровеносных сосудов нарушается их способность расслабляться, что приводит к эндотелиальной дисфункции. Кроме того, лептин можно отнести к семейству провоспалительных цитокинов за счет его участия в созревании Т-лимфоцитов, поддержании пула NK-клеток, хемоатракции и активации нейтрофилов, которые являются основными эффекторными клетками в децидуальной оболочке.

Несмотря на большое количество сообщений о роли вышеобозначенных генов в патогенетике ПЭ, взаимодействие этих генов впервые обнаружено в настоящей работе. Интересным представляется, что в экспериментах не доказана прямая связь белковых продуктов генов BCL6 и LEP, однако при моделировании состояния гипоксии и ишемии в сочетании с гиперэкспрессией BCL6 на клеточной культуре трофобласта BeWo было зафиксировано изменение уровней экспрессии 11 генов, в частности значительное увеличение экспрессии LEP и FLT1 по сравнению с нормоксическим контролем [35]. Согласно онлайн-базе STRING DB (рис. 3), взаимодействие белков данных генов осуществляется также и опосредованно через киназу LYN, роль которой в патогенезе ПЭ не установлена, хотя и есть сообщения о ее возможной кандидатной способности в отношении этого осложнения беременности [36–38], а также транскрипционный фактор, кодируемый геном NCOR1, функционирующий преимущественно как репрессор, для которого показана ассоциация с развитием гиперплазии эндометрия [39]. Также известно, что работа NCOR1 регулируется молекулами экзосомной микроРНК miRNA-199a-5p, для которой была установлена гиперэкспрессия в случаях тяжелой формы ПЭ [40–42]. За последние 10 лет накопилось много данных о роли микроРНК в механизмах развития ПЭ. Изменение уровней экспрессии микроРНК обнаружено как для легкой, так и для тяжелой формы ПЭ. В основном эти молекулы регулируют работу генов, связанных с сигнальными путями, задействованными в процессах иммунной защиты, ангиогенеза, пролиферации и инвазии трофобласта – фундаментальных процессах развития плаценты [43, 44]. Примечательно, что в настоящей работе обращает на себя внимание значительное участие факторов транскрипции и молекул микроРНК при анализе полиморфных маркеров генов, продемонстрировавших потенциал в прогнозировании тяжелой формы ПЭ в мультилокусном анализе генных взаимодействий. Вероятно, этот факт указывает на большое значение транскрипционных и посттранскрипционных регуляторных систем клеток в молекулярных механизмах ПЭ.

Проведенный анализ межгенных взаимодействий позволил выявить ключевые сочетания генов, предрасполагающие к развитию преэклампсии в русской популяции. Так, сочетание локусов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP впервые в настоящем исследовании было определено как наилучшая прогностическая модель для тяжелой формы преэклампсии (OR = 2,97). Следует отметить, что, несмотря на отношение шансов, данная модель не показала валидности при тестировании ее на выборке женщин с умеренной степенью тяжести преэклампсии, что снижает ее прогностический потенциал в диагностике. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что основополагающими в развитии умеренной формы заболевания являются другие сочетания генов, не вошедшие в исследование; также это может демонстрировать, что межгенные взаимодействия обусловливают преимущественно тяжелое течение заболевания, тогда как развитие умеренной ПЭ связано с рядом иных факторов, не включающих генные взаимосвязи. Анализ функциональной активности генов BCL6 и LEP позволил установить, что они, участвуя в различных патофизиологических процессах, имеют решающее значение в развитии плаценты, осуществлении физиологических механизмов в эндометрии, а нарушения в регуляции и активности данных генов тесно связаны с патогенезом ПЭ, эндометриоза и рядом других гестационных осложнений [23]. Полученные нами результаты также указывают на значительную роль транскрипционных и посттранскрипционных регуляторных систем клеток в молекулярных механизмах подверженности ПЭ. Так, согласно HaploReg v4.2 участок rs3774298 гена BCL6 находится в сайте связывания транскрипционного фактора CTCF и выполняет функции энхансера или промотора транскрипции. Анализ генов в Polympact установил, что rs2124910 гена SIGLEC6 и rs2071045 гена LEP локализованы в сайтах связывания общих факторов транскрипции RUNX1 и RUNX3 и могут принимать участие в формировании подверженности ПЭ посредством регуляции сигнальных путей, связанных с ними. Приведенные данные подчеркивают, что роль генетических факторов в развитии ПЭ является сложной и малоизученной и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении с привлечением независимых выборок для сравнения и подтверждения выявленных в работе связей и закономерностей, а также для уточнения механизмов, с помощью которых идентифицированные гены могут влиять на возникновение и течение преэклампсии.

 

Исследование выполнено за счет средств Государственного задания по теме ФНИ № 122020200083-8.

Настоящее исследование прошло экспертизу комитета по биомедицинской этике Научно-исследовательского института медицинской генетики Федерального государственного бюджетного научного учреждения “Томский национальный исследовательский медицинский центр” (протокол № 4 от 25.11.2019).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам Институционального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Все обследованные – совершеннолетние.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

About the authors

A. A. Babovskaya

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

E. A. Trifonova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

V. N. Serebrova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

V. A. Stepanov

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

References

Supplementary files