Methylation levels in the 5' region of the TBX20 gene in the ascending aorta change in opposite direction in atherosclerosis and aneurysm

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

We found hypomethylation of 5 CpG sites in the 5’region of TBX20 gene (7p14.2) in the tissues of atherosclerotic aortic plaque compared to dilated part of aorta in patients with ascending aortic aneurysm. Using GEO database, we found that the DNA methylation level in the chr7:35253926-35262250 region changes in opposite direction in aortic dissection and aortic atherosclerosis. The results suggest an alteration in epigenetic regulation both in aortic atherosclerosis andaortic aneurysm.

Full Text

Метилирование ДНК тесно связано с развитием и прогрессией сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе обусловленных атеросклеротическим поражением артерий. Опубликованные клинические и экспериментальные наблюдения показывают, что метилирование ДНК может быть вовлечено в патогенез такой жизнеугрожающей патологии как аневризма аорты (АА) [1, 2].

Между АА и атеросклеротическим поражением сердечно-сосудистой системы наблюдаются сложные взаимоотношения. С одной стороны, оба состояния имеют общие факторы риска, такие как гипертензия и курение, а наличие атеросклеротических бляшек аорты (АБА) в ее восходящем отделе считается фактором риска развития аневризмы [3, 4]. Однако, с другой стороны, в некоторых исследованиях высказано предположение о протективном эффекте аневризмы восходящего отдела грудной аорты в отношении риска развития и осложненного течения атеросклероза артерий различной локализации [5, 6]. Этот эффект может быть обусловлен не только генетическими особенностями, но и эпигенетическими модификациями, в том числе и разнонаправленным изменением метилирования каких-либо генов или их регуляторных элементов. В связи с этим интересным представлялся анализ уровня метилирования ДНК в тканях восходящей аорты и выявление его паттернов при аневризме и атеросклеротическом поражении сосуда.

Уровень метилирования ДНК был проанализирован у шести мужчин с несиндромальными спорадическими формами аневризмы восходящей аорты без сочетанного поражения аортального клапана. Возраст обследованных составил 48–64 г. У всех пациентов наблюдалась артериальная гипертензия, у четырех – ожирение, у трех – стенокардия и у одного пациента – сахарный диабет второго типа. Атеросклероз коронарных или сонных артерий (степень стеноза больше 60%) по результатам ультразвукового исследования выявлен у трех пациентов, в доклинической стадии (30%) – у двух пациентов. У трех пациентов отмечены фиброзные атеросклеротические бляшки восходящей аорты, еще у одного пациента обнаружено атеросклеротическое поражение восходящей аорты на стадии липидных полос.

Всем пациентам проведено открытое хирургическое лечение в НИИ кардиологии г. Томска в период 2020–2023 гг. У четырех пациентов взяты три фрагмента ткани аорты: атеросклеротическая бляшка дилатированной части аорты (АБА); дилатированная часть, не пораженная атеросклерозом (АА) и нерасширенная проксимальная часть дуги аорты (относительно интактная – НА). У двух пациентов не наблюдалось атеросклеротического поражения аорты, поэтому взяты только два фрагмента сосуда – АА и НА.

От всех участников было получено информированное письменное согласие на обследование. Исследование одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского института медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (регистрационный номер 191, протокол № 13 от 15.11.2021 г.).

Метилирование ДНК оценивали методом бисульфитного секвенирования ограниченных наборов геномных локусов (RRBS). Для выполнения анализа ДНК в количестве 100 мкг на образец фрагментировали расщеплением рестриктазой Msp I (Сибэнзим). Репарацию концов и A-хвостов фрагментов ДНК осуществляли с использованием набора для подготовки библиотеки ДНК NEBNext Ultra для Illumina с последующим лигированием метилированных адаптеров (IDT) и очисткой продукта. Далее проводили отбор фрагментов размером 150–500 п.н. при помощи магнитных шариков (Agencourt AM Pure XP, Beckman Coulter). Лигированную с адаптером и очищенную ДНК обрабатывали бисульфитом натрия с помощью набора EZ DNA Methylation Kit (Zymo Research) и амплифицировали в течение 14 циклов ПЦР (NEBNext Q5U Master Mix, New EnglandBiolabs, Inc) с использованием универсальных и индексных праймеров (NEBNextMultiplexOligos для Illumina). Полученный ПЦР-продукт очищали на магнитных шариках (AgencourtAMPure XP, BeckmanCoulter). После контроля качества методом капиллярного электрофореза (Bioanalyzer 2100, Agilent) библиотеку RRBS секвенировали на приборе Illumina HiSeq1500(2 × 150 п.н.).

Результаты RRBS секвенирования были обработаны с помощью платформы DRAGEN Bio-IT v.3.9.5 (Illumina) и сопоставлены с геномом человека (сборка GRCh38). Для оценки качества использовали программу MultiQC v.1.11. На один образец приходилось 51.9 [47.4; 63.6] млн прочтений. Анализ дифференциального метилирования ДНК проводился в программной среде R с использованием пакетов methylKit и limma. Минимальное покрытие составило 10x. Дифференциально метилированными сайтами (ДМС) считались CpG-сайты с разницей среднего уровня метилирования между группами образцов |Δβ| ≥ 20% и уровнем значимости с поправкой на множественные сравнения pFDR < 0.05.

В результате исследования было установлено гипометилирование 5 CpG-сайтов локуса 7p14.2 в тканях атеросклеротической бляшки по сравнению с участком дилатированной аорты (табл. 1). Уровень метилирования в АБА по сравнению с АА снижен на 44.1–58.4% (pFDR < 0.05). Данные CpG-сайты расположены в 2558 п.н. друг от друга и на расстоянии 5179–7757 п.н. от 5'UTR гена TBX20 (рис. 1).

 

Таблица. 1. Дифференциально метилированные CpG-сайты, локализованные в 5' регионе гена TBX20 в тканях из различных отделов восходящей аорты

CpG-сайты

Локализация

CpG-сайтов

Предсказанные

сайты

связывания ТФ (UCSC/Haploregv4.2)

SNP/MAF (GnomAD v. 4.0.0)

Уровень метилирования

Разница уровня метилирования

АБА

(n = 6)

АА

(n = 4)

НА

(n = 4)

АБА/АА (рFDR)

АБА/НА

(рFDR)

АA/НА (рFDR)

chr7:35258799

Интрон гена

нкРНК AC009531.2 (ENSG00000226063.1)

EBF1, Ebf2,

EBF3

rs78696287/

T = 0.0001

39.4 ± 17.9

83.5 ± 4.6

46.1 ± 13.9

−44.1 (0.025)

–6.7 (–)

37.4 (0.384)

chr7:35259293

Интрон гена

нкРНК AC009531.2 (ENSG00000226063.1)

ZNF528,

ZNF343

Нет

20.7 ± 10.2

78.5 ± 7.4

54.5 ± 17.1

–57.8 (0.001)

–33.8 (0.241)

24.0 (0.936)

chr7:35259405

Экзон 1-го гена

нкРНК AC009531.2 (ENSG00000226063.1)

IRF7, IRF8/AP-1, SETDB1, Znf143

rs78661208/

C = 0.3876

22.4 ± 11.4

70.7 ± 12.0

54.7 ± 14.9

–48.3 (0.024)

–32.3 (0.415)

16.0 (0.936)

chr7:35261291

энхансер

EH38E2547742

KLF1, KLF2, KLF4, KLF5, KLF7, KLF10, KLF12, KLF14, KLF15, MAZ, PATZ1, PRDM9, SP1, SP2, SP3, SP4, SP9, FAP2A, TFAP2B, TFAP2C, Wt1, ZNF148, ZNF263, ZNF281

нет

4.8 ± 6.7

63.2 ± 5.9

32.7 ± 23.3

–58.4 (0.017)

–27.9 (0.688)

30.5 (0.936)

chr7:35261357

энхансер

EH38E2547742

нет

нет

14.3 ± 5.8

69.3 ± 10.3

33.7 ± 20.0

–55.0 (0.010)

–19.4 (−)

35.6 (0.299)

Примечание. ТФ – транскрипционные факторы, SNP – однонуклеотидные полиморфизмы, MAF – частота минорного аллеля (для европеоидных популяций), GеnomAD – база данных генетических вариантов (https://gnomad.broadinstitute.org/), UCSC – геномный браузер UniversityofCaliforniaSantaCruz (https://genome.ucsc.edu/), Haploreg – программа по функциональному анализу генетических вариантов и их расположению в гаплотипах (https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php), рFDR – уровень значимости p с поправкой на множественные сравнения (FalseDiscoveryRate), АБА – атеросклеротическая бляшка дилатированной части аорты, АА – дилатированная часть аорты, не пораженная атеросклерозом, НА – нерасширенная проксимальная (относительно интактная) часть дуги аорты, нкРНК – некодирующая РНК.

 

Рис. 1. Локализация и эпигенетический контекст исследуемой 5'-области гена TBX20. Тонкими цветными вертикальными линиями отмечены пять ДМС между атеросклеротической бляшкой дилатированной части аорты, не пораженной атеросклерозом, дилатированной частью аорты и нерасширенной проксимальной частью аорты (данное исследование). Широкими вертикальными полосами обозначены: желтым – регионы, гипометилированные в тканях миокарда при тетраде Фалло [18, 19], голубым – регионы, гипометилированные в тканях аорты при атеросклерозе [17]. Различия по уровню метилирования между непораженными тканями аорты и атеросклеротически измененной аортой для трех регионов (слева направо) составили 41, 29 и 30%. Красные горизонтальные линии обозначают регионы гиперметилированных CpG-сайтов при диссекции аорты (GSE84274 [8]), синие горизонтальные линии – регионы гипометилированных CpG-сайтов при атеросклерозе аорты по сравнению с непораженной тканью аорты (GSE46394 [8]). Все треки получены и/или выровнены на UCSC GenomeBrowser (сборка генома GRCh38).

 

Согласно геномному браузеру UCSC [7], четыре из выявленных нами дифференциально метилированных CpG-сайтов приходятся на сайты связывания транскрипционных факторов (ТФ) (табл. 1). При этом число ТФ, способных связываться с областью, включающей конкретный CpG-сайт, варьирует от 2 (для chr7:35259293) до 24 (для chr7:35261291). Кроме этого, два CpG-сайта локализованы непосредственно в последовательности энхансера EH38E2547742 и три в области гена нкРНК ENSG00000226063 (табл. 1, рис. 1). Один из ДМС (chr7:35259405) представляет собой однонуклеотидный полиморфизм с высокой частотой минорного аллеля среди представителей европейской популяции (rs78661208, MAF C = 0.3876).

Учитывая то, что между группами АA и НА, а также АБА и НА различия в уровне метилирования отдельных CpG-сайтов превышали 20% (однако группы сравнения были малы по размеру), мы рассмотрели внешние данные по анализу метилирования ДНК с помощью метилочипов Illumina в тканях восходящей аорты при ее диссекции (n = 12) по сравнению с нормальной тканью аорты (n = 6) (датасет GSE84274, загружен из базы данных GEO [8]), а также атеросклерозе аорты (n = 15) по сравнению с непораженной тканью (n = 15) (датасет GSE46394), загружен из базы данных GEO [8]).

При диссекции аорты в отдельных CpG-сайтах региона chr7:35253926-35262250 выявлено статистически значимое гиперметилирование (разница уровня метилирования по сравнению с непораженной тканью составляла от 1.39 до 17.70%), при этом гиперметилированные сайты группировались в три региона (рис. 1) (GSE84274 [8]). При атеросклерозе аорты, напротив, выявлены три региона, в которых CpG-сайты были гипометилированы (с разницей уровня метилирования от –3.16 до –15.50%) по сравнению с непораженной тканью аорты (GSE46394 [8]) (рис. 1). Таким образом, при диссекции аорты и атеросклерозе аорты уровень метилирования ДНК региона chr7:35253926-35262250 (в области генов нкРНК ENSG00000289335 и ENSG00000226063) изменяется разнонаправленно.

Ген TBX20 является членом подсемейства Tbx1 Т-бокс-содержащих генов, контролирующих различные факторы транскрипции, необходимые для эмбрионального развития и органогенеза. Tbx20 важен для развития сердечно-сосудистой системы и участвует в ремоделировании сердца в ответ на патофизиологические стрессы [9]. Редкие патогенные варианты TBX20 у человека ассоциированы со сложным спектром врожденных пороков сердца, включающим дефекты формирования перегородок и клапанов, коарктацию аорты, а также с аневризмой грудной аорты в сочетании с двустворчатым аортальным клапаном [10–12]. В исследованиях GWAS в области гена TBX20 выявлены 16 частых SNP, ассоциированных с диаметром восходящей аорты, аневризмой аорты и атеросклерозом сонных и коронарных артерий [13].

Как генетические варианты, так и изменение эпигенетической регуляции, включая метилирование генов, связанных с развитием сосудистой системы и сердца (в том числе таких, как Т-бокс-содержащие гены), могут способствовать нарушению целостности аорты и патогенезу аневризмы [2]. Высокая функциональная активность гена TBX20 выявлена в фибробластах и гладкомышечных клетках аорты у пациентов с аневризмой восходящей аорты и контрольной группы [14, 15]. В то же время данные по изменению метилирования в области гена TBX20 в клетках и тканях восходящей аорты при ее аневризме отсутствуют.

Также мало изучена роль TBX20 в развитии атеросклероза артерий различной локализации. Однако недавно с помощью технологии секвенирования транскриптома отдельных клеток была выявлена преимущественная экспрессия TBX20 в гладкомышечных клетках и фибробластах пораженных атеросклерозом коронарных артерий человека. Более того, показано, что в гладкомышечных клетках и фибробластах область данного гена “насыщена” участками открытого хроматина [16]. Ранее в тканях грудной аорты, пораженных атеросклерозом, относительно непораженной ткани были выявлены несколько протяженных гипометилированных областей, затрагивающих 5'-UTR гена TBX20 [17].

Результаты настоящего исследования согласуются с представленными выше, поскольку гипометилированные в атеросклеротической бляшке аорты CpG-сайты локализуются в том же регионе или непосредственной близости от него (рис. 1). Показано, что и промоторная область гена TBX20, находящаяся в 5000–8000 п.н. от изученного в данном исследовании региона, гипометилирована в тканях миокарда при тетраде Фалло [18, 19]. Выявленные в настоящем исследовании гипометилированные в атеросклеротической бляшке аорты CpG-сайты локализованы в регионе концентрации регуляторных элементов, в частности энхансеров, и являются сайтами связывания различных ТФ. В частности, среди ТФ, предположительно способных связываться с областью CpG-сайта chr7:35261291, отмечен SP1, который способствует активации гена TBX20. Можно предположить, что снижение метилирования данного сайта при атеросклерозе аорты приведет к повышению активности гена TBX20 в клетках атеросклеротической бляшки (преимущественно в гладкомышечных клетках и фибробластах). Это предположение косвенно подтверждается данными о повышении экспрессии гена TBX20 при снижении уровня метилирования другого сайта связывания ТФ SP1 в области промотора TBX20 в тканях миокарда при тетраде Фалло [19].

В настоящем исследовании показано, что ДМС chr7:35259405 является полиморфным сайтом с достаточно высокой частотой (36%) в европеоидных популяциях (табл. 1). Поскольку метилированию в ДНК подвергается цитозин, в случае однонуклеотидных полиморфизмов замена нуклеотида может приводить к утрате существующего или формированию нового сайта метилирования. Для установления роли однонуклеотидных полиморфизмов, а также участков связывания с транскрипционными факторами в данном локусе генома требуется проведение дополнительных исследований.

Таким образом, в данном исследовании выявлено гипометилирование пяти CpG-сайтов, расположенных на расстоянии примерно 5000 п.н. от гена TBX20 (в области гена нкРНК ENSG00000226063), в тканях атеросклеротической бляшки аорты по сравнению с ее дилатированным участком у больных с аневризмой восходящей аорты. В то же время показано, что при диссекции аорты и атеросклерозе аорты уровень метилирования ДНК региона chr7:35253926-35262250 (в области генов нкРНК ENSG00000289335 и ENSG00000226063) изменяется разнонаправленно. Полученные результаты свидетельствуют об изменении эпигенетической регуляции как при атеросклеротическом поражении аорты, так и при ее аневризме и выступают подтверждением возможной роли гена TBX20 и генов нкРНК в процессах атерогенеза у лиц с аневризмой восходящей аорты и аортальным клапаном нормального строения.

Исследование выполнено за счет гранта РНФ № 22-25-00701.

Исследование одобрено Этическим комитетом Научно-исследовательского института медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук – протокол № 13 от 15 ноября 2021 г., а также Этическим комитетом Научно-исследовательского института кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук – протокол № 213 от 12 мая 2021 г.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Все обследованные – совершеннолетние.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

×

About the authors

Yu. А. Koroleva

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Medical Genetics

Russian Federation, 634050, Tomsk

I. A. Goncharova

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Medical Genetics

Russian Federation, 634050, Tomsk

A. А. Zarubin

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Medical Genetics

Russian Federation, 634050, Tomsk

S. А. Shipulina

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Medical Genetics

Russian Federation, 634050, Tomsk

A. A. Sleptsov

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Medical Genetics

Russian Federation, 634050, Tomsk

D. S. Panfilov

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Cardiology

Russian Federation, 634012, Tomsk

В. N. Kozlov

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Cardiology

Russian Federation, 634012, Tomsk

M. S. Nazarenko

Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: yuliya.koroleva@medgenetics.ru

Research Institute of Medical Genetics

Russian Federation, 634050, Tomsk

References

  1. Portelli S.S., Robertson E.N., Malecki C. et al. Epigenetic influences on genetically triggered thoracic aortic aneurysm // Biophys. Rev. 2018. V. 10. № 5. P. 1241–1256. https://doi.org/10.1007/s12551-018-0460-1
  2. Liu P., Zhang J., Du D. et al. Altered DNA methylation pattern reveals epigenetic regulation of Hox genes in thoracic aortic dissection and serves as a biomarker in disease diagnosis // Clin. Epigenetics. 2021. V. 13. № 1. P. 124. https://doi.org/10.1186/s13148-021-01110-9
  3. Leone O., Corsini A., Pacini D. et al. The complex interplay among atherosclerosis, inflammation, and degeneration in ascending thoracic aortic aneurysms // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2020. V. 160. № 62. P. 1434–1443. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019.08.108
  4. Isselbacher E.M., Preventza O., H. Black J. 3rd. et al. ACC/AHA guideline for the diagnosis and management of aortic disease: A report of the American Heart Association // Circulation. 2022. V. 146. № 24. P. e334– e482. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001106
  5. Chau K.H., Bender J.R., Elefteriades J.A. Silver lining in the dark cloud of aneurysm disease // Cardiology. 2014. V. 128. № 4. P. 327–332. https://doi.org/10.1159/000358123
  6. Weininger G., Ostberg N., Shang M. et al. Lipid profiles help to explain protection from systemic atherosclerosis in patients with ascending aortic aneurysm // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2022. V. 163. № 2. P. e129–e132. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2021.09.031
  7. Nassar L.R., Barber G.P., Benet-Pagès A. et al. The UCSC Genome Browser database: 2023 update // Nucl. Ac. Res. 2023. V. 51. № D1. P. D1188–D1195. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1072
  8. Barrett T., Wilhite S.E., Ledoux P. et al. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets--update // Nucl. Ac. Res. 2013. V. 41. P. D991–D995. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1072
  9. Chen Y., Xiao D., Zhang L. et al. The role of Tbx20 in cardiovascular development and function // Front. Cell Dev. Biol. 2021. V. 9. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.638542
  10. Kirk E.P., Sunde M., Costa M.W. et al. Mutations in cardiac T-box factor gene TBX20 are associated with diverse cardiac pathologies, including defects of septation and valvulogenesis and cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. № 2. P. 280–291. https://doi.org/10.1086/519530
  11. Luyckx I., Kumar A.A., Reyniers E. et al. Copy number variation analysis in bicuspid aortic valve-related aortopathy identifies TBX20 as a contributing gene // Eur. J. Hum. Genet. 2019. V. 27. № 7. P. 1033–1043. https://doi.org/10.1038/s41431-019-0364-y
  12. Tcheandjieu C., Xiao K., Tejeda H. et al. High heritability of ascending aortic diameter and trans-ancestry prediction of thoracic aortic disease // Nat. Genet. 2022. V. 54. № 6. P. 772–782. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01070-7
  13. Sollis E., Mosaku A., Abid A. et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog: Knowledgebase and deposition resource // Nucl. Ac. Res. 2023. V. 51. № D1. P. D977–D985. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1010
  14. Li Y., Ren P., Dawson A. et al. Single-cell transcriptome analysis reveals dynamic cell populations and differential gene expression patterns in control and aneurysma l human aortic tissue // Circulation. 2020. V. 142. № 14. P. 1374–1388. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046528
  15. Ma W.F., Hodonsky C.J., Turner A.W. et al. Enhanced single-cell RNA-seq work-flow reveals coronary artery disease cellular cross-talk and candidate drug targets // Atherosclerosis. 2022. V. 340. P. 12–22. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.025
  16. Hodonsky C.J., Turner A.W., Khan M.D. et al. Integrative multi-ancestry genetic analysis of gene regulation in coronary arteries prioritizes disease risk loci // medRxiv. 2023. V. 2. https://doi.org/10.1101/2023.02.09.23285622
  17. Lacey M., Baribault C., Ehrlich K.C., Ehrlich M. Atherosclerosis-associated differentially methylated regions can reflect the disease phenotype and are often at enhancers // Atherosclerosis. 2019. V. 280. P. 183–191. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.11.031
  18. Yang X., Kong Q., Li Z. et al. Association between the promoter methylation of the TBX20 gene and tetralogy of fallot // Scand. Cardiovascular J. 2018 V. 52. № 5. P. 287–291. https://doi.org/10.1080/14017431.2018.1499955
  19. Gong J., Sheng W., Ma D. et al. DNA methylation status of TBX20 in patients with tetralogy of Fallot // BMC Med. Genomics. 2019. V. 12. № 1. P. 75. https://doi.org/10.1186/s12920-019-0534-3

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Localization and epigenetic context of the studied 5' region of the TBX20 gene. Thin colored vertical lines mark five DMCs between the atherosclerotic plaque of the dilated part of the aorta not affected by atherosclerosis, the dilated part of the aorta and the non-dilated proximal part of the aorta (this study). Wide vertical stripes indicate: yellow – regions hypomethylated in myocardial tissues with tetrad Fallot [18, 19], blue – regions hypomethylated in aortic tissues with atherosclerosis [17]. The differences in the level of methylation between the unaffected aortic tissues and the atherosclerotically altered aorta for the three regions (from left to right) were 41, 29 and 30%. Red horizontal lines indicate regions of hypermethylated CpG sites in aortic dissection (GSE84274 [8]), blue horizontal lines indicate regions of hypomethylated CpG sites in aortic atherosclerosis compared to unaffected aortic tissue (GSE46394 [8]). All tracks are received and/or aligned on UCSC GenomeBrowser (GRCh38 genome assembly).

Download (353KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».