Влияние ДНК-связывающих лигандов из группы димерных бисбензимидазолов DBA(n) и DBPA(n) в комбинации с γ-излучением на эпителиально-мезенхимальный переход и размер пула стволовых клеток рака молочной железы линии MCF-7

Лучевая терапия является одним из основных методов лечения злокачественных новообразований, в том числе рака молочной железы. Однако известно, что она может приводить к увеличению количества опухолевых стволовых клеток, которые резистентны к традиционным противоопухолевым воздействиям и, как полагают, ответственны за развитие рецидивов и метастазов. Поэтому значительный интерес представляет разработка средств элиминации опухолевых стволовых клеток, особенно в комбинации с ионизирующими излучениями. В работе изучены эффекты одиночного и комбинированного действия новых серий узкобороздочных лигандов ДНК - димерных бисбензимидазолов DBA(n) и DBPA(n) (где n - число метиленовых групп между двумя бисбензимидазольными блоками) и γ-излучения на клетки рака молочной железы человека линии MCF-7 in vitro. В частности, выбраны соединения с максимальным цитотоксическим действием и связыванием с клетками, а затем изучено влияние последних на популяцию CD44+CD24-/low опухолевых стволовых клеток и радиационно-индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход по критерию экспрессии виментина. Показано увеличение уровня экспрессии этого белка и одновременно относительного количества опухолевых стволовых клеток после одиночного действия γ-излучения в дозе 4 Гр. Соединения DBPA (1,4) в комбинации с облучением блокировали радиационно-индуцированную экспрессию виментина и снижали относительное количество опухолевых стволовых клеток в 1.7 и 4.1 раз по сравнению с облучением (р = 0.041 и р = 0.005) соответственно. При этом происходило уменьшение абсолютного количества опухолевых стволовых клеток в 2.8 и 12.0 раз по сравнению с облучением (р = 0.029 и р = 0.004) соответственно. Напротив, одиночное и комбинированное с γ-излучением действие DBA(5,7) увеличивало уровень экспрессии виментина и эти же соединения при комбинированном применении с облучением увеличивали относительное количество опухолевых стволовых клеток в 3.1 и 3.6 раза (р = 0.006 и р = 0.005) соответственно по сравнению с облучением. Абсолютное количество опухолевых стволовых клеток возрастало при этом в 2.2 и 1.5 раза (p = 0.017 и p = 0.032), соответственно. Полученные данные показывают тесную связь процесса эпителиально-мезенхимального перехода и формирования пула опухолевых стволовых клеток после радиационного воздействия, а также свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения DBPA(1,4) как средств элиминации опухолевых стволовых клеток в условиях in vivo.

димерные бисбензимидазолы, опухолевые стволовые клетки, эпителиально-мезенхимальный переход, ионизирующее излучение, комбинированное воздействие, проточная цитометрия, виментин