Effects of Salicylic and Acetylsalicylic Acids in Mitochondrial and Erythrocyte Membranes

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

For further clarification of the mechanisms of pharmacological effects of salicylic and acetylsalicylic acids, the interactions of these acids with mitochondrial and erythrocyte membranes were studied and the role of calcium ions in the effects of salicylic and acetylsalicylic acids was examined. Salicylic acid and to a lesser extent acetylsalicylic acid at 0.5−2.0 mM concentration effectively inhibited the respiratory activity of isolated rat liver mitochondria, by uncoupling respiration and phosphorylation processes, induced depolarization of the mitochondrial membrane and potentiated Ca2+-stimulated formation of mitochondrial permeability transition pores in EGTA-free media. Cyclosporine A and ruthenium red partially inhibited the mitochondrial pore opening process induced by salicylic and acetylsalicylic acids both in the absence and presence of Ca2+ ions. Salicylic acid (180–360 µM) markedly accelerated proton-induced lysis of human erythrocytes (at pH 3.2) and caused hyperpolarization of erythrocyte membranes (at pH 5.5, but not at pH 7.4), probably as a result of proton transfer to the cytoplasm of the cell. Thus, salicylic and acetylsalicylic acids interact with mitochondrial and plasma membranes, act as effective proton/Ca2+ ionophores and stimulate the mitochondrial calcium uniporter.

About the authors

T. V Ilyich

Yanka Kupala State University of Grodno

Email: ilich_tv@grsu.by
Grodno, 230009 Belarus

A. I Savko

Yanka Kupala State University of Grodno

Grodno, 230009 Belarus

T. A Kovalenya

Yanka Kupala State University of Grodno

Grodno, 230009 Belarus

E. A Lapshina

Yanka Kupala State University of Grodno

Grodno, 230009 Belarus

I. B Zavodnik

Yanka Kupala State University of Grodno

Grodno, 230009 Belarus

References

  1. Hawley S. A., Fullerton M. D., Ross F. A., Schertzer J. D., Chevtzoff C., Walker K. J., Peggie M. W., Zibrova D., Green K. A., Mustard K. J., Kemp B. E., Sakamoto K., Steinberg G. R., and Hardie D. G. The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated protein kinase. Science, 336 (6083), 918–922 (2012). doi: 10.1126/science.1215327
  2. Tewari D., Majumdar D., Vallabhaneni S., and Bera A. K. Aspirin induces cell death by directly modulating mitochondrial voltage-dependent anion channel (VDAC). Sci. Rep., 22 (7), 45184 (2017). doi: 10.1038/srep45184
  3. Smith B. K., Ford R. J., Desjardins E. M., Green A. E., Hughes M. C., Houde V. P., Day E. A., Marcinko K., Crane J. D., Mottillo E. P., Perry C. G. R., Kemp B. E., Tarnopolsky M. A., and Steinberg G. R. Salsalate (Salicylate) uncouples mitochondria, improves glucose homeostasis, and reduces liver lipids independent of AMPK-β1. Diabetes, 65 (11), 3352–3361 (2016). doi: 10.2337/db16-0564
  4. Lapshina E. A., Sudnikovich E. J., Maksimchik J. Z., Zabrodskaya S. V., Zavodnik L. B., Kubyshin V. L., Nocun M., Kazmierczak P., Dobaczewski M., Watala C., and Zavodnik I. B. Antioxidative enzyme and glutathione S-transferase activities in diabetic rats exposed to long-term ASA treatment. Life Sci., 79 (19), 1804–1811 (2006). doi: 10.1016/j.lfs.2006.06.008
  5. Suwalsky M., Belmar J., Villena F., Gallardo M. J., Jemiola-Rzeminska M., and Strzalka K. Acetylsalicylic acid (aspirin) and salicylic acid interaction with the human erythrocyte membrane bilayer induce in vitro changes in the morphology of erythrocytes. Arch. Biochem. Biophys., 539 (1), 9–19 (2013). doi: 10.1016/j.abb.2013.09.006
  6. Norman C., Howell K. A., Millar A. H., Whelan J. M., and Day D. A. Salicylic acid is an uncoupler and inhibitor of mitochondrial electron transport. Plant Physiol., 134 (1) 492–501 (2004). doi: 10.1007/s10725-009-9416-6
  7. Poór P. Effects of salicylic acid on the metabolism of mitochondrial reactive oxygen species in plants. Biomolecules, 10 (2), 341 (2020). doi: 10.3390/biom10020341
  8. Ordan O., Rotem R., Jaspers I., and Flescher E. Stressresponsive JNK mitogen-activated protein kinase mediates aspirin-induced suppression of B16 melanoma cellular proliferation. Br. J. Pharmacol., 138 (6), 1156–1162 (2003). doi: 10.1038/sj.bjp.0705163
  9. Penniall R. The effects of salicylic acid on the respiratory activity of mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 30 (2), 247–251 (1958). doi: 10.1016/0006-3002(58)90047-7
  10. Brody T. M. Action of sodium salicylates and related compounds on tissue metabolism in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther., 117, 39–51 (1956).
  11. Zhao L., Zhang W., Chen M., Zhang J., Zhang M., and Dai K. Aspirin induces platelet apoptosis. Platelets, 24 (8), 637–642 (2013). doi: 10.3109/09537104.2012.754417
  12. Yoshida Y., Singh I., and Darby C. P. Effects of salicylic acid and calcium on mitochondrial functions. Acta. Neurol. Scand., 85 (3), 191–196 (1992). doi: 10.1111/j.1600-0404.1992.tb04026.x
  13. Battaglia V., Salvi M., and Toninello A. Oxidative stress is responsible for mitochondrial permeability transition induction by salicylate in liver mitochondria. J. Biol. Chem., 280 (40), 33864–33872 (2005). doi: 10.1074/jbc.M502391200
  14. Folmes C. D. L., Dzeja P. P., Nelson T. J., and Terzic A. Mitochondria in control of cell fate. Circ. Res., 110 (4), 526–529 (2012). doi: 10.1161/RES.0b013e31824ae5c1
  15. Zavodnik I. B. Mitochondria, calcium homeostasis and calcium signaling. Biomeditsinskaya khimiya, 62 (3), 311–317 (2016). doi: 10.18097/PBMC20166203311
  16. Contreras L., Drago I., Zampese E., and Pozzan T. Mitochondria: the calcium connection. Biochim. Biophys. Acta, 1797, 607–618 (2010). doi: 10.1016/j.bbabio.2010.05.005
  17. Rasola A. and Bernardi P. Mitochondrial permeability transition in Ca2+-dependent apoptosis and necrosis. Cell Calcium, 50 (3), 222–233 (2011). doi: 10.1016/j.ceca.2011.04.007
  18. Rossi A., Pizzo P., and Filadi R., Calcium, mitochondria and cell metabolism: a functional triangle in bioenergetics. Biochim. Biophys. Acta, 1866 (7), 1068–1078 (2019). doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.016
  19. Fujikawa I., Ando T., Suzuki-Karasaki M., SuzukiKarasaki M., Ochiai T., and Suzuki-Karasaki Y. Aspirin induces mitochondrial Ca2+ remodeling in tumor cells via ROS‒depolarization‒voltage-gated Ca2+ entry. Int. J. Mol. Sci., 21 (13), 4771 (2020). doi: 10.3390/ijms21134771
  20. Trost L. C. and Lemasters J. J. Role of the mitochondrial permeability transition in salicylate toxicity to cultured rat hepatocytes: implications for the pathogenesis of Reye's syndrome. Toxicol. Appl. Pharmacol., 147, 431–441 (1997). doi: 10.1006/taap.1997.8313
  21. Doi H. and Horie T. Salicylic acid-induced hepatotoxicity triggered by oxidative stress. Chem. Biol. Interact., 183 (3), 363–368 (2010). doi: 10.1016/j.cbi.2009.11.024
  22. Tomoda T., Takeda K., Kurashige T., Enzan H., and Miyahara M. Acetylsalicylate (ASA)-induced mitochondrial dysfunction and its potentiation by Ca2+. Liver, 14 (2), 103–108 (1994). doi: 10.1111/j.1600-0676.1994.tb00056.x
  23. Schummer U., Schiefer H.-G., and Gerhardt U. Mycoplasma membrane potentials determined by potential-sensitive fluorescent dyes. Curr. Microbiol., 2, 191– 194 (1979).
  24. Augustyniak K., Zavodnik I., Palecz D., Szosland K., and Bryszewska M. The effect of oxidizing agents and diabetes mellitus on the human red blood cell membrane potential. Clin. Biochem., 29 (3), 283–286 (1996). doi: 10.1016/0009-9120(95)02045-n
  25. Johnson D. and Lardy H. A. Isolation of rat liver and kidney mitochondria. Methods Enzymol., 10, 94–101 (1967). doi: 10.1016/0076-6879(67)10018-9
  26. Lowry O. H., Rosebrough N. J., Farr A. L., and Randall R. J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem., 193 (1), 265–275 (1951).
  27. Akerman K. E. Qualitative measurements of the mitochondrial membrane potential in situ in Ehrlich ascites tumour cells using the safranine method. Biochim. Biophys. Acta., 546 (2), 341–347 (1979). doi: 10.1016/0005-2728(79)90051-3
  28. Moore A. L. and Bonner W. D. Measurements of membrane potentials in plant mitochondria with the safranine method. Plant Physiol., 70, 1271–1276 (1982). doi: 10.1104/pp.70.5.1271
  29. Petronilli V., Cola C., Massari S., Colonna R., and Bernardi P. Physiological effectors modify voltage sensing by the cyclosporin A-sensitive permeability transition pore of mitochondria. J. Biol. Chem., 268, 21939–21945 (1993).
  30. Dremza I. K., Lapshina E. A., Kujawa J., and Zavodnik I. B. Oxygen-related processes in red blood cells exposed to tert-butyl hydroperoxide. Redox Report, 11 (4), 185–192 (2006). doi: 10.1179/135100006X116709
  31. Poór P., Patyi G., Takács Z., and Szekeres A. Salicylic acid-induced ROS production by mitochondrial electron transport chain depends on the activity of mitochondrial hexokinases in tomato (Solanum lycopersicum L.). J. Plant Res., 132 (2), 273–283 (2019). doi: 10.1007/s10265-019-01085-y
  32. Xie Z. and Chen Z. Salicylic acid induces rapid inhibition of mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation in tobacco cells. Plant Physiol., 120 (1), 217–226 (1999).
  33. Zavodnik I. B., Dremza I. K., Cheshchevik V. T., and Lapshina E. A. Oxidative damage of rat liver mitochondria during exposure to t-butyl hydroperoxide. Role of Ca2+ ions in oxidative processes. Life Sci., 92, 1110– 1117 (2013).
  34. Neginskaya M. A., Morris S. E., and Pavlov E. V. Both ANT and ATPase are essential for mitochondrial permeability transition but not depolarization. Science, 25, 105447 (2022). doi: 10.1016/j.isci.2022.105447
  35. Golovach N. G., Cheshchevik V. T., Lapshina E. A., Ilyich T. V., and Zavodnik I. B. Calcium-induced mitochondrial permeability transitions: parameters of Ca2+ ion interactions with mitochondria and effects of oxidative agents. Membrane Biol., 250 (2), 225–236 (2017). doi: 10.1007/s00232-017-9953-2
  36. Petrescu I. and Tarba C. Uncoupling effects of diclofenac and aspirin in the perfused liver and isolated hepatic mitochondria of rat. Biochim. Biophys. Acta., 1318 (3), 385–394 (1997). doi: 10.1016/s0005-2728(96)00109-0
  37. Martens M. E. and Lee C. P. Reye's syndrome: salicylates and mitochondrial functions. Biochem. Pharmacol., 33 (18), 2869–2876 (1984). doi: 10.1016/0006-2952(84)90209-0
  38. Nulton-Persson A. C., Szweda L. I., and Sadek H. A. Inhibition of cardiac mitochondrial respiration by salicylic acid and acetylsalicylate. J. Cardiovasc. Pharmacol., 44 (5), 591–595 (2004). doi: 10.1097/00005344-200411000-00012
  39. Jonas E. A., Jr Porter C. A., Beutner G., Mnatsakanyan N., and Alavian K. N. Cell death disguised: the mitochondrial permeability transition pore as the c-subunit of the F1FO ATP synthase. Pharmacol. Res., 99, 382–392 (2015).
  40. Li A., Seipelt H., Müller C., Shi Y., and Artmann M. Effects of salicylic acid derivatives on red blood cell membranes. Pharmacol. Toxicol., 85 (5), 206–211 (1999). doi: 10.1111/j.1600-0773.1999.tb02010.x
  41. Zavodnik I. B. and Piletskaia T. P. Acid-induced hemolysis of human erythrocytes. Biofizika, 42 (5), 1106– 1112 (1997).
  42. Ivanov I. T. The low pH-induced hemolysis of erythrocytes is preceded by entry of acid into cytosole and oxidative stress on cellular membranes. Biochim. Biophys. Acta., 1415, 349–360 (1999).
  43. Gutknecht J. Salicylates and proton transport through lipid bilayer membranes: a model for salicylate-induced uncoupling and swelling in mitochondria. J. Membr. Biol., 115 (3), 253–260 (1990). doi: 10.1007/BF01868640
  44. G utknecht J. Aspirin, acetaminophen and proton transport through phospholipid bilayers and mitochondrial membranes. Mol. Cell Biochem., 114 (1–2), 3–8 (1992). doi: 10.1007/BF00240290
  45. Dunn G. E. and Penner T. S. Effect of intramolecular hydrogen bonding on the relative acidities of substituted salicylic acids in benzene solution. Can. J. Chem., 45, 1699–1706 (1967). doi: 10.1139/v67-274
  46. Zavodnik I. B., Lapshina E. A., Sudnikovich E., Boncler M., Luzak B., Rózalski M., Heliñska M., and Watala C. Structure, stability, and antiplatelet activity of O-acyl derivatives of salicylic acid and lipophilic esters of acetylsalicylate. Pharm. Reports., 61, 476–489 (2009).
  47. Alsop R. J., Toppozini L., Marquardt D., Kučerka N., Harroun T. A., and Rheinstädter M. C. Aspirin inhibits formation of cholesterol rafts in fluid lipid membranes. Biochim. Biophys. Acta (BBA) – Biomembranes, 1848 (3), 805–812 (2015).
  48. Alsop R. J., Himbert S., Dhaliwal A., Schmalzl K., and Rheinstädter M. C. Aspirin locally disrupts the liquidordered phase. R. Soc. Open Sci., 5 (2), 171710 (2018). doi: 10.1098/rsos.171710

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».