Противовоспалительная активность противоаллергического препарата 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина сукцината (теоритин)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

ОБОСНОВАНИЕ. Многие антагонисты Н1-рецепторов помимо противогистаминного действия подавляют аллергическое воспаление за счёт угнетения образования и секреции провоспалительных цитокинов. Новый противоаллергический препарат бензгидрилпиперазинилбутилметилксантина сукцинат (теоритин), имеющий сопоставимую с известными Н1-антигистаминными препаратами 2-го поколения противогистаминную активность, превосходит их по способности подавлять аллергическую воспалительную реакцию, что позволяет допустить наличие у этого препарата дополнительных противовоспалительных свойств, связанных с угнетением образования провоспалительных цитокинов.

ЦЕЛЬ ― определить в культуре клеток влияние теоритина на индуцированное высвобождение провоспалительных цитокинов ― интерлейкинов (ИЛ) 6, 8 и фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) ― в сравнении с действием обратного агониста Н1-рецепторов цетиризина и известного ингибитора воспаления глюкокортикоида дексаметазона.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Использовали клетки U937, подвергнутые дифференцировке в сторону макрофагоподобных клеток. Цитотоксичность использованных субстанций оценивали в метилтетразолиевом тесте в разные сроки инкубации (до 24 ч). Стимуляцию клеток осуществляли липополисахаридом (ЛПС). Тестируемые соединения (теоритин и цетиризин) испытывали в концентрациях от 0,001 до 100 мкМ, дексаметазона ― 10 мкМ при добавлении к клеткам за 1 ч до (профилактическое действие) или через 1 ч после (лечебное действие) внесения ЛПС. Определение ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα в надосадочных жидкостях проводили иммуноферментным методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Для цетиризина и теоритина показано отсутствие цитотоксического действия в пределах испытанных концентраций и временных интервалов. Дексаметазон подавлял образование ИЛ-6 и ФНОα до исходного уровня, а ИЛ-8 ― на 50–60% в обоих режимах введения. Теоритин приводил к достоверному, зависимому от концентрации снижению ЛПС-индуцированной продукции ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα, а в концентрации 100 мкМ действие теоритина было сравнимо с действием дексаметазона в концентрации 10 мкМ. Профилактическая схема испытаний теоритина была более эффективной в подавлении ЛПС-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов, чем лечебная. Описанное действие теоритина на ЛПС-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов превышало таковое у препарата сравнения цетиризина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Новое противоаллергическое средство теоритин помимо противогистаминного действия тормозит ЛПС-индуцированное образование провоспалительных цитокинов, что может иметь клиническое значение в подавлении аллергического воспаления.

Об авторах

Игорь Сергеевич Гущин

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Автор, ответственный за переписку.
Email: igushchin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4465-6509
SPIN-код: 1905-4758

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, зав. отделом клинической иммунологии и аллергологии

Россия, 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 24

Кирилл Леонидович Крышень

Научно-производственное объединение «Дом фармации»

Email: info@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0003-1451-7716
SPIN-код: 5650-2840

кандидат биологических наук

Россия, Ленинградская область, пос. Кузьмоловский

Андрей Борисович Бондаренко

Научно-производственное объединение «Дом фармации»

Email: info@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0002-8437-1313
SPIN-код: 3376-6819
Россия, Ленинградская область, пос. Кузьмоловский

Список литературы

  1. Gushchin I.S., Orlov S.M., Czju N.L. On the triggering mechanism of anaphylactic reactions in rat mast cells // Allergol Immunopathol (Madr). 1974. Vol. 2, N 2. P. 69–76.
  2. Gushchin I.S., Uvnäs B. In vitro uptake of 5-hydroxytryptamine and dopamine by rat mast cells after exocytosis induced by antigen or compound 48/80 // Acta Physiol Scand. 1976. Vol. 98, N 2. P. 168–174. doi: 10.1111/j.1748-1716.1976.tb00236.x
  3. Гущин И.С., Зебрев А.И., Читаева В.Г. и др. Полифункциональные антиаллергические соединения, сочетающие антигистаминную активность со стабилизацией тучных клеток и базофилов // Химико-фармацевтический журнал. 1987. Т. 21, № 11. С. 1313–1318.
  4. Mashkovsky M.D., Yakhontov L.N., Kaminka M.E., Mikhlina E.E. Further developments in research on the chemistry and pharmacology of synthetic quinuclidine derivatives // Prog Drug Res. 1983. Vol. 27. P. 9–61. doi: 10.1007/978-3-0348-7115-0_1
  5. Leurs R., Church M.K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clin Exp Allergy. 2002. Vol. 32, N 4. P. 489–498. doi: 10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x
  6. Cheng KC, Hsu JY, Fu LS, et al. Influence of cetirizine and loratadine on granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-8 release in A549 human airway epithelial cells stimulated with interleukin-1beta // J Microbiol Immunol Infect. 2006. Vol. 39, N 3. P. 206–211.
  7. Глушков Р.Г., Южаков С.Д., Алексеев М.В. и др. Новая группа производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-1) алкил]-3-метилксантинов, обладающих противогистаминной активностью // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45, № 1. С. 3–13.
  8. Глушков Р.Г., Южаков С.Д. Опыт создания новых лекарственных средств с использованием традиционных технологий // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45, № 9. С. 3–7.
  9. Nebreda A.D., Zappia C.D., González A.R., et al. Involvement of histamine H1 and H2 receptor inverse agonists in receptor’s crossregulation // Eur J Pharmacol. 2019. Vol. 847. P. 42–52. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.026
  10. Plumb J.A. Cell sensitivity assays: the MTT assay // Methods Mol Med. 2004. Vol. 88. P. 165–169. doi: 10.1385/1-59259-406-9:165
  11. Sundström C., Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U-937) // Int J Cancer. 1976. Vol. 17, N 5. P. 565–577. doi: 10.1002/ijc.2910170504
  12. Garrelds I.M., van Hal P.T., Haakmat R.C., et al. Time dependent production of cytokines and eicosanoids by human monocytic leukaemia U937 cells; effects of glucocorticosteroids. Mediators Inflamm // 1999. Vol. 8, N 4-5. P. 229–235. doi: 10.1080/09629359990397
  13. Haque M.A., Jantan I., Harikrishnan H. Zerumbone suppresses the activation of inflammatory mediators in LPS-stimulated U937 macrophages through MyD88-dependent NF-κB/ MAPK/PI3K-Akt signaling pathways // Int Immunopharmacol. 2018. Vol. 55. P. 312–322. doi: 10.1016/j.intimp.2018.01.001
  14. Shih M.Y., Hsu J.Y., Weng Y.S., Fu L.S. Influence of cetirizine and levocetirizine on two cytokines secretion in human airway epithelial cells // Allergy Asthma Proc. 2008. Vol. 29, N 5. P. 480–485. doi: 10.2500/aap.2008.29.3156
  15. Arnold R., Rihoux J., König W. Cetirizine counter-regulates interleukin-8 release from human epithelial cells (A549) // Clin Exp Allergy. 1999. Vol. 29, N 12. P. 1681–1691. doi: 10.1046/j.1365-2222.1999.00630.x
  16. Ohtani T., Aiba S., Mizuashi M., et al. Evaluation of the efficacy of antihistamines using human monocyte-derived dendritic cells stimulated with histamine // J Am Acad Dermatol. 2003. Vol. 49, N 2. P. 234–242. doi: 10.1067/s0190-9622(03)01478-6
  17. Küsters S., Schuligoi R., Hüttenbrink K.B., et al. Effects of antihistamines on leukotriene and cytokine release from dispersed nasal polyp cells // Arzneimittelforschung. 2002. Vol. 52, N 2. P. 97–102. doi: 10.1055/s-0031-1299863
  18. Lippert U., Möller A., Welker P., et al. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by H1- and H2-receptor antagonists // Exp Dermatol. 2000. Vol. 9, N 2. P. 118–124. doi: 10.1034/j.1600-0625.2000.009002118.x
  19. Bender A.T., Beavo J.A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use // Pharmacol Rev. 2006. Vol. 58, N 3. P. 488–520. doi: 10.1124/pr.58.3.5
  20. Yoneda M., Sugimoto N., Katakura M., et al. Theobromine up-regulates cerebral brain-derived neurotrophic factor and facilitates motor learning in mice // J Nutr Biochem. 2017. Vol. 39. P. 110–116. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.10.002
  21. Kaliner M. Symposium on allergic lung disease. IV. Immunologic mechanisms for release of chemical mediators of anaphylaxis from human lung tissue // Can Med Assoc J. 1974. Vol. 110, N 4. P. 431 passim.
  22. Geraets L., Moonen H.J., Wouters E.F., et al. Caffeine metabolites are inhibitors of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose)polymerase-1 at physiological concentrations // Biochem Pharmacol. 2006. Vol. 72, N 7. P. 902–910. doi: 10.1016/j.bcp.2006.06.023
  23. Jang Y.J., Koo H.J., Sohn E.H., et al. Theobromine inhibits differentiation of 3T3-L1 cells during the early stage of adipogenesis via AMPK and MAPK signaling pathways // Food Funct. 2015. Vol. 6, N 7. P. 2365–2374. doi: 10.1039/c5fo00397k
  24. Fuggetta M.P., Zonfrillo M., Villivà C., et al. Inflammatory microenvironment and adipogenic differentiation in obesity: the inhibitory effect of theobromine in a model of human obesity in vitro // Mediators Inflamm. 2019. N 2019. P. 1515621. doi: 10.1155/2019/1515621.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Результаты оценки цитотоксического действия цетиризина на дифференцированные в макрофаги клетки U937.

Скачать (186KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Результаты оценки цитотоксического действия теоритина на дифференцированные в макрофаги клетки U937.

Скачать (203KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние исследуемых соединений на уровень ЛПС-индуцированной выработки ИЛ-6: а ― тестируемые соединения добавляли за 1 ч до обработки клеток ЛПС; b ― тестируемые соединения добавляли через 1 ч после обработки клеток ЛПС (ЛПС ― 10 мкг/мл; ДКМ ― 10 мкМ).

Скачать (282KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние исследуемых соединений на уровень ЛПС-индуцированной выработки ИЛ-8: а ― тестируемые соединения добавляли за 1 ч до обработки клеток ЛПС; b ― тестируемые соединения добавляли через 1 ч после обработки клеток ЛПС (ЛПС ― 10 мкг/мл; ДКМ ― 10 мкМ).

Скачать (281KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние исследуемых соединений на уровень ЛПС-индуцированной выработки ФНОα: а ― тестируемые соединения добавляли за 1 ч до обработки клеток ЛПС; b ― тестируемые соединения добавляли через 1 ч после обработки клеток ЛПС (ЛПС ― 10 мкг/мл; ДКМ ― 10 мкМ).

Скачать (277KB)
Метаданные

© Фармарус Принт Медиа, 2021

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах