Т2 астма и Т2-ассоциированные заболевания: единый подход к биологической терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Настоящая статья посвящена основным характеристикам тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) и ее гетерогенности, в частности охарактеризована Т2 астма и представлена роль основных цитокинов, формирующих Т2-воспаление. Основной акцент сделан на роли интерлейкина (ИЛ)-4 и ИЛ-13 в патогенезе БА и других Т2-ассоциированных заболеваний как ключевых цитокинов в запуске и поддержании Т2-воспаления. Представлены результаты экспериментальных исследований, доказывающих, что активация ИЛ-4/ИЛ-13 может вызывать выраженную гиперреактивность гладких мышц дыхательных путей человека, и сочетанная блокада активности этих цитокинов человеческим моноклональным антителом, нацеленным на общую á-субъединицу рецептора ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумаба обусловливает клиническую эффективность не только в отношении обострений и контроля симптомов БА, но и улучшения функции легких и уменьшения бронхиальной гиперреактивности. При взаимодействии T-лимфоцитов хелперов 2-го типа (Th2) и антиген-презентирующих клеток высвобождаются одновременно ИЛ-4 и ИЛ-13, поэтому блокирование ИЛ-4Rá более эффективно, чем блокада каждого из лигандов по отдельности, что объясняет высокую эффективность дупилумаба не только при Т2 астме, но и других Т2-ассоциированных заболеваниях: атопическом дерматите и хроническом полипозном риносинусите. Помимо астмы и атопического дерматита недавно зарегистрировано новое показание для дупилумаба – хронический полипозный риносинусит.

Согласно рекомендациям Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (EAACI) по биологической терапии ТБА 2020, дупилумаб рекомендуется в качестве дополнительной поддерживающей терапии у взрослых и детей 12–17 лет с неконтролируемой тяжелой Т2 астмой, включая астму аллергического и эозинофильного фенотипа, а также сочетанную (когда присутствуют признаки того и другого фенотипа) и гормонозависимую. При этом отмечена хорошая переносимость препарата.

Об авторах

Наталья Михайловна Ненашева

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: 1444031@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3162-2510

зав. кафедрой аллергологии и иммунологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Agache I., Akdis C.A. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases // J Clin Invest. 2019. Vol. 129. N 4. P. 1493–503. doi: 10.1172/JCI124611
  2. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // Lancet. 2008. Vol. 347. N 4. P.372(9643):1107–1119. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61452-X
  3. Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A., et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // J Allergy Clin Immunol. 2011. Vol. 127. N 2. P. 355–360. doi: 10.1016/j.jaci.2010.11.037
  4. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes // Allergy. 2012. Vol. 67. N 7. P. 835–846. doi: 10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x
  5. Agache I.O. From phenotypes to endotypes to asthma treat- ment // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013. Vol. 13. N 3. P. 249–256. doi: 10.1097/ACI.0b013e32836093dd
  6. Agache I., Akdis C.A. Endotypes of allergic diseases and asthma: an important step in building blocks for the future of precision medicine // Allergol Int. 2016. Vol. 65. N 3. P. 243–252. doi: 10.1016/j.alit.2016.04.011
  7. Woodruff P.G., Modrek B., Choy D.F., Jia G., Abbas A.R., Ellwanger A., et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. N 8. P. 796. Corrected and republished from: Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. N 5. P. 388–395. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC
  8. Bhakta N.R., Woodruff P.G. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again // Immunol Rev. 2011. Vol. 242. N 1. P. 220–232. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01032.x
  9. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры // Пульмонология. 2019. Т. 29. № 2. С. 216–228. doi: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228
  10. Agache I. Severe asthma phenotypes and endotypes // Semin Immunol. 2019. Vol. 46. P. 101301. doi: 10.1016/j.smim.2019.101301.
  11. Agache I., Sugita K., Morita H., Akdis M., Akdis C.A. The complex type 2 endotype in allergy and asthma: from laboratory to bedside // Curr Allergy Asthma Rep. 2015. Vol. 15. N 6. P. 29. doi: 10.1007/s11882-015-0529-x
  12. Agache I., Akdis C., Akdis M., Canonica G.W., Casale T., Chivato T., et al. EAACI Biologicals Guidelines – Recommendations for severe asthma // Allergy. 2020. P. 1–31. doi: 10.1111/all.14425
  13. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., Знахуренко А.А., Лешенкова Е.В., Козырева Л.В., Асатиани Н. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике // Терапевтический архив. 2015. Т. 87. № 12. С. 26–31. doi: 10.17116/terarkh2015871226-31
  14. Schleich F., Brusselle G., Louis R., Vandenplas O., Michils A., Pilette C., et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR) // Respir Med. 2014. Vol. 108. N 12. P. 1723–1732. doi: 10.1016/j.rmed.2014.10.007
  15. Shau D.E., Sousa A.R., Fowler S.J., Fleming L.J., Robers G., et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort // Eur Respir J. 2015. Vol. 46. N 5. P. 1308–1321. doi: 10.1183/13993003.00779-201
  16. Gandhi N.A., Pirozzi G., Graham N.M. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases // Expert Rev Clin Immunol. 2017. Vol. 13. N 5. P. 425–437. doi: 10.1080/1744666X.2017.1298443
  17. Weinstein S.F., Katial R., Jayawardena S., Pirozzi G., Staudinger H., Eckert L., et al. Efficacy and safety of dupilumab in perennial allergic rhinitis and comorbid asthma // J Allergy Clin Immunol. 2018. Vol. 142. N 1. P. 171–177.e1. doi: 10.1016/j.jaci.2017.11.051
  18. Jonstam K., Swanson B.N., Mannent L.P., Cardell L.O., Tian N., Wang Y., et al. Dupilumab reduces local type 2 pro-inflammatory biomarkers in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis // Allergy. 2019. Vol. 74. N 4. P. 743–752. doi: 10.1111/all.13685
  19. Furue K., Ito T., Tsuji G., Ulzii D., Vu Y.H., Kido-Nakahara M., et al. The IL-13-OVOL1-FLG axis in atopic dermatitis // Immunology. 2019. Vol. 158. N 4. P. 281–286. doi: 10.1111/imm.13120
  20. Guttman-Yassky E., Bissonnette R., Ungar B., Suárez-Fariñas M., Ardeleanu M., Esaki H., et al. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2019. Vol. 143. P. 155–172. doi: 10.1016/j.jaci.2018.08.022
  21. Markowitz J.E., Jobe L., Miller M., Frost C., Laney Z., Eke R. Safety and efficacy of reslizumab for children and adolescents with eosinophilic esophagitis treated for 9 years // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018. Vol. 66. N 6. P. 893–897. doi: 10.1097/MPG.0000000000001840
  22. Hirano I., Dellon E.S., Hamilton J.D., Collins M.H., Peterson K., Chehade M., et al. Efficacy of dupilumab in a phase 2 randomized trial of adults with active eosinophilic esophagitis // Gastroenterology. 2020. Vol. 158. N 1. P. 111–122.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2019.09.042
  23. Wynn T.A. IL-13 effector functions // Annu Rev Immunol. 2003. Vol. 21. P. 425–456. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141142
  24. Corren J. Role of interleukin-13 in asthma // Curr Allergy Asthma Rep. 2013. Vol. 13. N 5. P. 415–420. doi: 10.1007/s11882-013-0373-9
  25. Paul W.E. History of interleukin-4 // Cytokine. 2015. Vol. 75. N 1. P. 3–7. doi: 10.1016/j.cyto.2015.01.038
  26. Punnonen J., Aversa G., Cocks B.G., McKenzie A.N., Menon S., Zurawski G., et al. Interleukin-13 induces interleukin 4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human B-cells // Proc Natl Acad Sci USA. 1993. Vol. 90. N 8. P. 3730–3734. doi: 10.1073/pnas.90.8.3730
  27. Gascan H., Gauchat J.F., Roncarolo M.G., Yssel H., Spits H., de Vries J.E. Human B-cell clones can be induced to proliferate and to switch to IgE and IgG4 synthesis by interleukin 4 and a signal provided by activated CD4+ T-cell clones // J Exp Med. 1991. Vol. 173. N 3. P. 747–750. doi: 10.1084/jem.173.3.747
  28. Rosenberg H.F., Phipps S., Foster P.S. Eosinophil trafficking in allergy and asthma // J Allergy Clin Immunol. 2007. Vol. 119. N 6. P. 1303–1310. doi: 10.1016/j.jaci.2007.03.048
  29. Le Floc’h A., Allinne J., Nagashima K., Scott G., Birchard D., Asrat S., et al. Dual blockade of IL-4 and IL-13 with dupilumab, an IL-4R antibody, is required to broadly inhibit type 2 inflammation // Allergy. 2020. Vol. 75. N 5. P. 1188–1204. doi: 10.1111/all.14151
  30. Castro M., Corren J., Pavord I.D., Maspero J., Wenzel S., Rabe K.F., et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma // N Engl J Med. 2018. Vol. 378. N 26. P. 2486–2496. doi: 10.1056/NEJMoa1804092.
  31. Rabe K.F., Nair P., Brusselle G., Maspero J.F., Castro M., Sher L., et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma // N Engl J Med. 2018. Vol. 378. N 26. P. 2475–2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093
  32. Manson M.L., Säfholm J., James A., Johnsson A.K., Bergman P., Al-Ameri M., et al. IL-13 and IL-4, but not IL-5 nor IL-17A, induce hyperresponsiveness in isolated human small airways // J Allergy Clin Immunol. 2020. Vol. 145. N 3. P. 808–817.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2019.10.037
  33. Gandhi N.A., Bennett B.L., Graham N.M., Pirozzi G., Stahl N., Vancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease // Nat Rev Drug Discov. 2016. Vol. 15. N 1. P. 35–50. doi: 10.1038/nrd4624
  34. Bourdin A., Fabry-Vendrand C., Ostinelli J., Ait-Yahia M., Darnal E., Bouee S., et al. The burden of severe asthma in France: a case-control study using a medical claims database // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019. Vol. 7. N 5. P. 1477–1487. doi: 10.1016/j.jaip.2018.12.029
  35. Tiotiu A., Plavec D., Novakova S., Mihaicuta S., Novakova P., Labor M., et al. Current opinions for the management of asthma associated with ear, nose and throat comorbidities // Eur Respir Rev. 2018. Vol. 27. N 150. P. 180056. doi: 10.1183/16000617.0056-2018
  36. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S., et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 // Rhinology. 2020. N Suppl 29. 1–464. doi: 10.4193/Rhin20.600
  37. Tay T.R., Hew M. Comorbid “treatable traits” in difficult asthma: current evidence and clinical evaluation // Allergy. 2018. Vol. 73. P. 1369–1382. doi: 10.1111/all.13370
  38. Jarvis D., Newson R., Lotvall J., Hastan D., Tomassen P., Keil T., et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: the GA2LEN survey in Europe // Allergy. 2012. Vol. 67. N 1. P. 91–98. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02709.x
  39. Langdon C., Mullol J. Nasal polyps in patients with asthma: prevalence, impact, and management challenges // J Asthma Allergy. 2016. Vol. 9. P. 45–53. doi: 10.2147/JAA.S86251
  40. Nenasheva N., Belevsky A., Kravchenko O., Avdeev S., Emel’yanov A., Kurbacheva O., Leschenko I. Late Breaking Abstract – Preliminary analysis of the data of patients with severe bronchial asthma included in the Russian National Register of Severe Asthma (RSAR) // Eur Respir J. 2019. Vol. 52. N Suppl 63. P. PA4261. doi: 10.1183/13993003.congress-2019.pa4261
  41. Maspero J.F., Katelaris C.H., Busse W.W., Castro M., Corren J., Chipps B.E., et al. Dupilumab efficacy in uncontrolled, moderate-to-severe asthma with self-reported chronic rhinosinusitis // J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. Vol. 8. N 2. P. 527–539.e9. doi: 10.1016/j.jaip.2019.07.016
  42. Busse W., Maspero J., Katelaris C., Saralaya D., Guillonneau S., Zhang B., et al. Dupilumab improves SNOT-22 scores in asthma patients with chronic rhinosinusitis or nasal polypsosis (CRS/NP) in LIBERTY ASTHMA QUEST // Eur Respir J. 2018. Vol. 52. N Suppl 62. P. PA1125. doi: 10.1183/13993003.congress-2018.pa1125
  43. Bachert C., Mannent L., Naclerio R.M., Mullol J., Ferguson B.J., Gevaert P., et al. Effect of subcutaneous dupilumab on nasal polyp burden in patients with chronic sinusitis and nasal polyposis // JAMA. 2016. Vol. 315. N 5. P. 469–479. doi: 10.1001/jama.2015.19330
  44. Bachert C., Hellings P.W., Mullol J., Naclerio R.M., Chao J., Amin N., et al. Dupilumab improves patient-reported outcomes in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps and comorbid asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019. Vol. 7. N 7. P. 2447–2449. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.023
  45. Bachert C., Jan J.K., Desrosiers M., Hellings P.W., Amin N., Lee S.E., et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials // Lancet. 2019. Vol. 394. N 10209. P. 1638–1650. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31881-1

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. ИЛ-4 и ИЛ-13 являются основными и центральными цитокинами 2-го типа, которые определяют патофизиологические механизмы развития Т2-воспаления (адаптировано из [16])

Скачать (957KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Двойная блокада ИЛ-4/ИЛ-13 предотвращает АКДП-индуцированное нарушение функции легких (в – генетически модифицированные мыши подвергались воздействию АКДП или физиологического раствора в течение 4 нед. Две группы мышей, контактировавших с АКДП, в дальнейшем получили инъекции чIgGконтр или АТ к ИЛ-4Rá; г–е – через 72–100 ч после последней экспозиции к АКДП легочная функция и гиперреактивность дыхательных путей мышей оценивались при помощи методики форсированных осцилляций и форсированного выдоха с отрицательным давлением с использованием платформы FlexiVent. После регистрации исходных показателей (г) мыши через небулайзер получили возрастающие дозы метахолина, в течение 10 с каждую (0; 2; 4; 6; 10 и 14 мг/мл), после чего функциональные показатели вновь были измерены (д, е). Для каждой дозы метахолина ОФВ0,1 представлен в абсолютных значениях (д) и по отношению к исходному (е) (n≥5 мышей в группе); г – * p<0,01 по сравнению с мышами, не имевшими контакта с АКДП; д, е – # p<0,1; ## p<0,01; ### p<0,001 для мышей, не контактировавших с АКДП, по сравнению с мышами, контактировавшими с АКДП; * p<0,01; ** p<0,001 для АТ к ИЛ-4Rá по сравнению с группами, леченными IgGконтр (другие значимые сравнения не представлены) (адаптировано из [29])

Скачать (753KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние дупилумаба на БГР, стимулированную ИЛ-13 и ИЛ-4. Кумулятивные кривые «концентра- ция-ответ» получены для гистамина в бронхиальных кольцах человека, обработанных в течение 2 дней ИЛ-13 (а) и ИЛ-4 (б) в присутствии или в отсутствие дупилумаба (1 мкмоль). Статистическое сравнение рЕС50 цитокина в обработанных дупилумабом бронхиальных кольцах человека и в бронхиальных сегментах, обработанных ИЛ-13 и ИЛ-4, проводили с помощью парного t-теста; а – p<0,01; б – p<0,05. Максимальная индукция внутриклеточного кальция гистамином в гладких мышцах дыхательных путей человека, обработанных в течение 24 ч ИЛ-13 (в) или ИЛ-4 (г) в присутствии или в отсутствие дупилумаба. Данные представлены как средняя ± стандартная ошибка средней [32]

Скачать (634KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Основной механизм действия дупилумаба. JAK1,2,3 – янус-киназы; TYK2 – тирозинкиназа; STAT – транскрипционные факторы) (адаптировано из [33])

Скачать (544KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Дупилумаб статистически значимо снижал частоту тяжелых обострений у пациентов с неконтролируемой персистирующей бронхиальной астмой (адаптировано из [30])

Скачать (144KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Исследование стероидсберегающего эффекта (VENTURE): статистически значимое снижение потребности в пероральных ГКС по сравнению с плацебо к 24-й неделе в общей популяции на фоне применения дупилумаба (адаптировано из [31])

Скачать (361KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Снижение частоты обострений и улучшение функции легких (адаптировано из [34])

Скачать (315KB)
Метаданные

© Фармарус Принт Медиа, 2020

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах