New aspects of the mechanisms of development and treatment of irritable bowel syndrome

全文:

Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта функциональные заболевания кишечника занимают важное место в виду их большой распространенности. По данным широкомасштабных исследований, от 30 до 50 % больных, обращающихся к гастроэнтерологу, страдают синдромом раздраженного кишечника (СРК) [3, 7, 14]. Частота СРК у детей остается не выясненной, но, по данным разных источников, среди детей школьного возраста и подростков частота СРК достигает от 2–4 % [9, 10] до 16 % [12]. Соотношение девушек и юношей составляет 2–4 : 1 [8]. Причины развития функциональных расстройств кишечника остаются неизвестными. Особый интерес вызывает изучение причинно-следственных связей между нарушениями кишечной микрофлоры, степенью активности местного воспалительного процесса и дисмоторикой тонкой и толстой кишки. Исследования последних лет характеризуют СРК как заболевание, сопровождаемое изменениями микроэкологического статуса толстой кишки. Способность индигенной кишечной микрофлоры вырабатывать нейротрансмиттеры, влияющие на энтеральную нервную систему и изменяющие тем самым секрецию, моторику кишечника и порог висцеральной чувствительности, свидетельствует о важности дисбиотических изменений при СРК [6]. В настоящее время отдельно рассматривается постинфекционная форма заболевания. Связь кишечной инфекции и последующего формирования СРК была выявлена в ретроспективных исследованиях еще в 1950 и 1962 годах. В исследованиях, посвященных изучению функциональных расстройств, было определено, что постинфекционная форма составляет, в среднем, от 6 % до 17 % среди всех случаев СРК и от 7 % до 33 % больных, перенесших острую кишечную инфекцию, отмечают впоследствии симптомы заболевания [11]. В основе патогенеза постинфекционного (ПИ) СРК лежит ускоренный кишечный транзит, измененная висцеральная чувствительность, нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и повышенная проницаемость кишечной стенки. В последние годы появились данные о роли хронического воспаления легкой степени, что подтверждает повышение уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-1β [2, 16], а также слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация [1, 7, 13] с повышением CD3+ лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки [2, 11, 15]. По сравнению с другими отделами желудочно-кишечного тракта, в кишечнике обнаруживают максимальное содержание энтерохромаффинных клеток, продуцирующих серотонин — мощный регулятор биологических и патологических процессов. В последние годы убедительно доказана роль нарушений нейрогуморальной регуляции кишечника в формировании функциональных заболеваний, в первую очередь СРК [4, 5]. Таким образом, формирование СРК в настоящее время рассматривается как результат взаимодействия многих биологических и психосоциальных факторов. В зависимости от исходных особенностей человека, в развитие СРК в различной степени оказываются вовлеченными генетические факторы, измененная двигательная функция кишечника, висцеральная гипералгезия, расстройство адекватного ответа лимбической нервной системы, вегетативные и эндокринные дисфункции и факторы окружающей среды, постинфекционные последствия и психосоциальные расстройства [17]. Однако значимость отдельных факторов в развитии СРК, их влияние на формирование того или иного симптомокомплекса, не достаточно ясна, особенно у детей. Цель исследования Комплексная оценка клинических проявлений, показателей висцеральной чувствительности прямой кишки, кишечного микробиоценоза и активности воспаления при СРК у детей, а также сравнительная оценка эффективности терапии пробиотиками или препаратами, координирующими моторику кишечника (тримебутином), как в отдельности, так и в совокупности. Материалы и методы Под нашим наблюдением находился 121 пациент (61 мальчик и 60 девочек) в возрасте от 5 до 17 лет, соответствующие клиническим критериям СРК. Согласно Римским критериям III, клиническая симптоматика соответствовала следующим типам СРК: СРК с запорами — у 36 человек (29,8 %), СРК с диареей — у 48 человек (39,7 %), смешанный тип СРК — у 6 человек (4,9 %), недиффренцированный тип СРК — у 31 человека (25,6 %). У 28 детей СРК развился после перенесенной инфекции — постинфекционный СРК (23,1 %). Этиология предшествующего острого гастроэнтерита, после которого развился постинфекционный СРК, установлена у 17 пациентов (63 %) по данным иммунологического обследования и посева кала. Доминировал ротавирусный гастроэнтерит — у 11 детей, сальмонеллез был диагностирован у 1 ребенка, кишечный йерсиниоз — у 1, псевдотуберкулез — у 1, эшерихиоз — у 2, кампилобактериоз — у 1. В исследование были включены дети, которые не получали антибактериальную терапию по поводу других заболеваний, а также про- и пребиотичекую терапию в течение трех месяцев, предшествующих госпитализации. Всем пациентам проводились следующие исследования: фибросигмоскопия (ФСС) с биопсией слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) (2 биоптата); морфологическое исследование биоптатов СОТК (окраска гематоксилин-эозином); определение уровня провоспалительных цитокинов IL-8, IFN-γ в СОТК; определение объемно-пороговой чувствительности (ОПЧ) прямой кишки баллонным методом; исследование уровня кальпротектина в кале (ELISA); водородный дыхательный тест с помощью прибора «Лактофан-2» («АМА», Санкт-Петербург) с нагрузкой лактулозой для диагностики синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке; микробиологическое исследование кала. После окончания курса терапии проводилась повторная оценка ОПЧ прямой кишки, исследование кишечного микробиоценоза методом посева кала на дисбактериоз и водородного дыхательного теста, определялся уровень кальпротектина. Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 6.0 для Windows. В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 7 групп: группа (20 человек) получала пробиотик Рела Лайф в возрастной дозировке курсом 1 месяц; группа (15 человек) — Линекс в возрастной дозировке курсом 1 месяц; группа (15 человек) — Тримедат в возрастной дозировке курсом 1 месяц; группа (16 человек) — Энтерол в возрастной дозировке курсом 1 месяц; группа (20 человек) — комбинированную терапию Закофальком в сочетании с пробиотиком в возрастной дозировке курсом 1 месяц; группа (15 человек) — комбинированную терапию Тримедатом в сочетании с пробиотиком в возрастной дозировке курсом 1 месяц; группа (20 человек) — плацебо курсом 1 месяц. Результаты и их обсуждение Для всех пациентов с СРК ведущим симптомом заболевания были боли в животе. Преимущественная локализация болей зависела от типа СРК: при СРК с диареей — в нижних отделах живота (47,9 %), при СРК с запорами и смешанном типе боль не имела четкой локализации (41,7 % и 50 % соответственно), при недифференцированном типе локализовалась чаще в околопупочной области (51,6 %). Боли обычно были ноющего и схваткообразного характера, с частотой не менее 2–3 раза в неделю, возникали как после приема пищи, так и без связи с ней, ослабевали после акта дефекации, купировались самостоятельно или после приема спазмолитиков. Помимо болей в животе, 97 % детей с СРК предъявляли жалобы на чувство неполного опорожнения кишечника и 52 % детей — на чувство распирания в животе. СРК у всех детей сочетался с другими гастроэнтерологическими заболеваниями. Самой частой сопутствующей патологией был хронический гастродуоденит с моторными нарушениями, функциональные расстройства билиарной системы, лактазная недостаточность. Это указывает на необходимость всесторонне обследовать детей с СРК для оптимизации терапевтического подхода. У всех обследованных нами детей была повышена объемно-пороговая чувствительность прямой кишки, которая в среднем составила 102,0 ± 4,11 (медиана 100,0) мл. Максимальная гиперчувствительность наблюдалась при СРК с диареей и СРК с запором (102,44 ± 11,06 и 102,31 ± 12,48 мл соответственно); несколько ниже — при недифференцированном типе (108,5 ± 9,19 мл); минимальная — при смешанном типе СРК (113,33 ± 120,0 мл). В зависимости от связи с перенесенной инфекцией, большее повышение ОПЧ отмечено при неПИ СРК, чем при ПИ СРК (101,05 ± 35,87 и 111,88 ± 13,98 мл соответственно). Таким образом, полученные нами данные подтверждают мнение других авторов о том, что висцеральная гиперчувствительность может рассматриваться в качестве обязательного признака СРК у детей. Эндоскопически у большинства детей с СРК (66,9 %) были выявлены минимальные признаки дистального колита: незначительная гиперемия, сгущение сосудистого рисунка, гиперплазия лимфоидных фолликулов. Во всех случаях изменения локализовались только в дистальных отделах кишечника — прямой и сигмовидной кишках. Несмотря на нормальную или минимально измененную эндоскопическую картину, гистологические признаки хронического воспаления в биоптатах СОТК были обнаружены почти у всех детей (97,5 %) (рис. 1). Это отек стромы, инфильтрация плазматическими клетками, лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами; повышенное количество межэпителиальных лейкоцитов с преобладанием лимфоцитов; диффузный фиброз стромы. У большинства они были незначительно, реже — умеренно выражены. То есть у большинства детей с СРК имеет место микроскопический хронический дистальный колит. Косвенным подтверждением наличия слабых воспалительных изменений в кишечнике при СРК стали также полученные нами данные о повышении уровня фекального кальпротектина (рис. 1). Уровень кальпротектина у больных СРК в нашем исследовании был повышен у 27,3 % детей (среди всех детей с СРК средний уровень кальпротектина составил 83,51 ± 18,22 (медиана 33,0) мкг/г кала). Это многократно ниже, чем при воспалительных заболеваниях кишечника, но все же превышает почти в 2 раза верхнюю границу нормы, что свидетельствует о невысокой, но присутствующей активности хронического воспаления. Приблизительно у половины детей с СРК (45 %) был повышен уровень провоспалительного цитокина IL-8, он в среднем составил 214 ± 104,4 пг/мл (норма менее 50 пг/мл), а уровень провоспалительного цитокина IFN-γ в СОТК был повышен у 90 % больных и составил в среднем 83,5 ± 26,7 пг/мл (норма менее 50 пг/мл) (рис. 1). Уровень провоспалительных цитокинов коррелировал с выраженностью абдоминального синдрома и степенью отклонения висцеральной гиперчувствительности от возрастной нормы. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-γ), обнаруженное в СОТК большинства обследованных пациентов, наряду с гистологическими данными и повышением уровня фекального кальпротектина, подтверждает наличие слабого воспаления в СОТК, независимое от типа и этиологии СРК. Однако отсутствие четкой корреляции активности воспаления по морфологическим данным и уровня провоспалительных цитокинов, скорее указывает на некоторые особенности иммунологических механизмов, лежащих в основе хронического воспаления при СРК и на участие других механизмов в формировании заболевания. Признаки кишечного дисбактериоза, по данным посева кала, наблюдались у всех детей (100 %). Было выявлено снижение общего количества бифидобактерий в среднем на 2–3 порядка, лактобацилл на 4–5 порядков, типичной кишечной палочки на 1–2 порядка от возрастных норм, уровень энтерококков был на нижней границе нормы (рис. 2). Почти у всех детей с СРК (113 человек — 93,4 %) высевались клостридии, у 36 человек (29,8 %) присутствовала лактозонегативная кишечная палочка. УПФ обнаружена у 66 детей (54,5 %): Staphylococcus aureus обнаружен у 38 пациентов (57,6 %), Enterobacter cloacae — у 3 (4,5 %), Pseudomonas aeruginosa — у 1 (1,5 %), Candida albicans — у 9 (13,6 %), Proteus mirabilis — у 1 (1,5 %), Klebsiella pneumonia — у 11 (16,7 %), Acinetobacter anitratus — у 1 (1,5 %), Citrobacter — у 2 (3 %) (рис. 3). На основании данных водородного дыхательного теста с лактулозой, СИБР был диагностирован у 85,1 % детей с СРК. В среднем при всех типах СРК базальный уровень водорода в выдыхаемом воздухе составил 18 ± 3 ppm, через 30 минут — 33 ± 4 ppm, через 60 минут — 50±6 ppm. Нами установлено, что наличие УПФ достоверно повышает уровень кальпротектина в кале, что косвенно подтверждает роль нарушений микробиоты кишечника в развитии хронического воспаления. У 93,4 % детей с СРК присутствовали клостридии, уровень которых коррелировл с уровнем провоспалительных цитокинов в СОТК, особенно с уровнем провоспалительного цитокина IL-8. Снижение лактобактерий существенно влияло на состояние СОТК (при их значительном снижении в кишке обнаруживались признаки катарального воспаления); между уровнем лактобактерий и уровнем IL-8 в СОТК существовала обратная зависимость. Таким образом, наши данные подтверждают факт, что кишечная микрофлора оказывает прямое воздействие на иммунную систему кишечника: облигатные микробы препятствуют, а условные патогены способствуют провоспалительному ответу, поддерживая хроническое воспаление. Результаты открытого рандомизированного плацебо контролируемого исследования эффективности различных схем терапии СРК у детей, проведенного нами, показали, что, в сравнении с плацебо, достоверное улучшение наблюдалось во всех группах лечения: как при лечении пробиотиками, так и координирующими моторику препаратами. Наибольший эффект по купированию симптомов СРК (абдоминальная боль, вздутие, нарушение стула) был достигнут в группе комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик) (рис. 4). Наилучшего результата в коррекции висцеральной гиперчувствительности прямой кишки удалось достичь также после курса комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик) и монотерапии тримебутином (48,6 ± 2,8 % и 36,7 ± 1,7 % соответственно). Среди пробиотиков при монотерапии разными препаратами наилучший результат получен после курса лечения Энтеролом (27,1 ± 2,5 %), в сравнении с курсом лечения Рела Лайфом и Линексом (11,2 ± 2,5 % и 5,6 ± 1,4 % соответственно). После курса лечения пребиотиком Закофальком в сочетании с пробиотиком увеличение произошло на 20,9 ± 1,2 %, что выше, чем в группах с применением только пробиотика. В группе плацебо произошло ухудшение показателя ОПЧ (–3,2 ± (–6,1 %), то есть в данной группе после лечения висцеральная чувствительность еще более возросла (p < 0,05). Уровень фекального кальпротектина нормализовался у всех, кроме получавших плацебо, пациентов после окончания лечения (p < 0,05) и составил, в среднем, 36,0 ± 4,8 (медиана 29,0) мкг/г кала (рис. 5). По данным водородного дыхательного теста, пробиотическая моно- и комбинированная терапия была достоверно эффективнее плацебо и спазмолитиков в устранении синдрома избыточного бактериального роста. На фоне комбинированной терапии пробиотиком и тримебутином улучшения удалось достичь у 81,8 % пациентов, на фоне монотерапии пробиотиками — у 76,9 %, при сочетании пробиотика с пребиотиком у — 77,8 %. Коррекции дисбиотических нарушений в толстой кишке, по данным посева кала, удалось достичь в результате назначения пробиотиков как в виде монотерапии, так и в сочетании с тримебутином или пребиотиком (рис. 6). В группе плацебо уровень кальпротектина остался на прежнем уровне, улучшения показателей ОПЧ и коррекции дисбиотических изменений не было достигнуто, а в ряде случаев отмечено ухудшение показателей. Таким образом, проведенное нами исследование 121 ребенка, которые по клиническим данным соответствовали международным критериям СРК, показало, что у абсолютного большинства пациентов с СРК имеются признаки слабого хронического воспаления в кишечнике — по данным микроскопии, кальпротектина в кале и провоспалительных цитокинов в СОТК. При этом у всех больных СРК имеются изменения кишечного микробиоценоза, в 85 % в сочетании с СИБР; у всех больных СРК имеет место висцеральная гиперчувствительность прямой кишки. То есть наше исследование подтвердило участие воспалительного компонента в формировании СРК. Вероятно, кишечный дисбиоз с увеличением условно-патогенных и снижением облигатных бактерий может поддерживать хроническое воспаление, одновременно усиливая чувствительность рецепторного аппарата кишки и формируя порочный круг СРК. Понимание этих механизмов, принимающих участие в формировании симптомокомплекса СРК, приводит к логичному выводу о возможном терапевтическом подходе не только с помощью традиционных препаратов, влияющих на моторику кишечника, но и корректирующих его микробиоту. Не случайно пробиотическая терапия оказалась эффективной не просто в коррекции дисбиоза и СИБР, но и в устранении признаков воспаления (кальпротектина, провоспалительных цитокинов) и нормализации ОПЧ. Полученные нами результаты примерно равной эффективности тримебутина и пробиотиков, с наилучшими показателями применения комбинированной терапии, как в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности, так и в отношении купирования воспалительных и дисбиотических изменений, подтверждают целесообразность воздействия на ключевые точки «порочного круга», свойственного СРК. Разрыв этого круга и улучшение симптоматики возможно как через коррекцию моторики, так и через коррекцию микробиоценоза и устранение СИБР, что и было нами продемонстрировано. Оказавшееся наиболее эффективным комбинированное лечение тримебутином в сочетании с пробиотиком направлено на ключевые звенья патогенеза СРК: дисбиоз, воспаление, гипералгезию, аллодению, нарушение моторики. Коррекция этих основных механизмов способна косвенно корректировать и другие важные составляющие синдрома СРК: повышенную проницаемость слизистой оболочки толстой кишки и снижение защитного кишечного барьера, а также нарушения пищеварения и продукцию нежелательных метаболитов и газов, купируя тем самым весь свойственный СРК симптомокомплекс.

作者简介

Mariya Tipikina

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: romanmary@yandex.ru
Postgraduate Student, Assistant Professor, Department of Gastroenterology

Yelena Korniyenko

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: elenkornienko@yandex.ru
PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Gastroenterology

参考

补充文件