Наблюдение тяжелого детского воспалительного мультисистемного синдрома, ассоциированного с COVID-19

Полный текст

Педиатрический мультисистемный воспалительный синдром (ПМВС) — это редкое, тяжелое осложнение COVID-19, связанное с чрезмерным ответом иммунной системы на инфекцию SARS-CoV-2. Эта форма COVID-19 обычно возникает через 2–6 нед. после перенесенного острого эпизода данной инфекции и обусловлена иммунопатологическим ответом пациента на эту инфекцию [1, 18]. Характерными симптомами ПМВС являются: персистирующая лихорадка, системное воспаление с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем — системы крови, сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта, почек, кожи, и ростом биомаркеров воспаления — числа лейкоцитов и нейтрофилов, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, прокальцитонина, D-димера, ферритина, лактатдегидрогеназы, интерлейкина 6, а также лабораторными признаками печеночной и почечной дисфункции [4]. Миокардит считается одним из самых характерных и тяжелых осложнений ПМВС и нередко требует интенсивного лечения [4, 12, 18].

Для детей с ПМВС, по литературным данным, характерным преморбидным состоянием является ожирение [3]. Для взрослых, больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19, наличие атеросклероза и/или высокого уровня холестерина принято считать неблагоприятным коморбидным фактором, отягощающим прогноз, но гораздо меньше известно об инициации гиперлипидемий под воздействием SARS-CoV-2 [7, 15, 17]. Многие признаки ПМВС схожи с синдромом активации макрофагов [рефрактерная лихорадка, рост уровня ферритина, повыше уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), цитопения, тяжелая печеночная и неврологическая дисфункция], но все же полное число диагностических критериев гемолимфогистиоцитоза (согласно критериям HLH-2004) [9] не выявляется у большинства пациентов с ПМВС. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ГФС) может быть диагностирован при ПМВС согласно критериям A. Ravelli (2016), разработанным для случаев макрофагальной активации при системном ювенильном артрите, которые также используются при других ревматических заболеваниях — системной красной волчанке и болезни Кавасаки [12]. При ПМВС катастрофическое прогрессирование воспалительного ответа способно привести к развитию синдрома активации макрофагов (вторичный ГФС) [2], острого респираторного дистресс-синдрома и других проявлений полиорганной недостаточности и может быть причиной гибели пациента [11].

Американский колледж ревматологии (ACR) а также Центр по контролю за заболеваниями США (CDC) и Американская академия педиатрии (AAP) утвердили рекомендации по лечению ПМВС, в которые вошли лечение внутривенным иммуноглобулином, глюкокортикостероидами (ГКС), антиагрегантами и антикоагулянтами. Опубликованные на сегодня данные пока не дают полного представления об особенностях течения данного заболевания и прогнозе.

Приводим описание клинического наблюдения.

В ноябре 2020 г. в отдаленном районе Иркутской области заболела девочка 11 лет, которая была экстренно госпитализирована в отделение анестезиологии и реанимации больницы 2-го уровня по месту жительства. У пациентки возникла лихорадка 38,9 °C и слабость спустя 4 дня от начала контакта с матерью, заболевшей COVID-19 в среднетяжелой форме. В течение 5 дней состояние девочки ухудшалось, амбулаторно назначен амоксициллин и иммуностимуляторы. Мазок из носоглотки на SARS-CоV-2 был положительным. К лихорадке присоединились гиперемия век, конъюнктив и инъекция сосудов склер, хейлит, мышечные генерализованные боли, одышка, выраженные мышечные боли. На 6-е сутки заболевания госпитализирована в больницу по месту жительства в крайне тяжелом состоянии. При поступлении отмечены бледность, сыпь розовая папулезная сливная на лице, шее, верхней половине грудной клетки, спине, гиперемия и отечность миндалин. При аускультации ослабление дыхания в легких, глухие сердечные тоны 125/минуту и интолерантность к минимальной нагрузке, артериальное давление 74/40 мм рт. ст., SpO₂93 % без дотации О₂. Живот болезненный при пальпации во всех отделах, симптом Щеткина отрицательный, перистальтика вялая, жидкий стул 2 раза в сутки, олигурия 0,42 мл/(кг · ч). В гематологических анализах обнаружены лейкопения 2,0 · 10⁹/л, нейтрофилия 56 %, лимфопения 20 %, тромбоцитопения 89 · 10⁹/л, скорость оседания эритроцитов 40 мм/ч, гипоальбуминемия 25 г/л, гипопротеинемия 48 г/л, повышение маркеров воспаления — СРБ 50 мг/л, триглицериды 5,3 ммоль/л, а также креатинина — 110 мкмоль/л, и мочевины — 11,5 ммоль/л. Уровень АЛТ и АСТ — в норме. Повторный ПЦР-тест из носоглотки на SARS-CоV-2 отрицательный. Обнаружены антитела M и G к SARS-CoV-2. На ЭКГ — синусовая тахикардия до 120 и нарушения реполяризации в виде высоких остроконечных зубцов Т в V4-6. При эхокардиографии было обнаружено снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) до 24 %, дилатация ЛЖ + 3,0 Z-score, жидкость в перикарде с расхождением листков 1,6 см по стенке правого желудочка. При УЗИ в брюшной и плевральных полостях визуализирован умеренный выпот. На мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены признаки отека легких. Поставлен диагноз: «Педиатрический мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19 (миокардит, перикардит, острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный отек легких, вторичный ГФС, шок кардиогенный и дистрибутивный, острое почечное повреждение, желудочно-кишечная дисфункция)».

Начато внутривенное болюсное введение дексаметазона 10 мг/(м² · сут), а также гепарина, допамина и фуросемида в виде непрерывной внутривенной инфузии, инфузионная терапия дистрибутивного шока под контролем центрального венозного давления, дотация О₂. Прекратились лихорадка и постепенно регрессировали проявления кардиогенного и дистрибутивного шока. Через 8 сут девочка доставлена бригадой санавиации в Иркутскую государственную областную детскую клиническую больницу (ГБУЗ ИГОДКБ).

При поступлении сыпи не было, конечности теплые, SpО₂ 98–99 % на дотации O₂ через носовые канюли. В легких рассеянные влажные и сухие хрипы с обеих сторон. Границы сердца расширены влево до передней аксиллярной линии, приглушен 1 тон, тахикардия 110 уд./мин, артериальное давление в норме. Гепатомегалия +2,5 см. Сохранялась тромбоцитопения 168–189 · 10⁹/л, нормальный уровень лейкоцитов 7,3 · 10⁹/л, гемоглобин 104–110 г/л, число эритроцитов — 3,6 · 10¹²/л, СРБ ≥50 мг/л, ферритин 1594 нг/мл, гипопротеинемия 56 г/л, гипоальбуминемия 25 г/л, триглицериды 2,67 ммоль/л, холестерин 5,73 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) 5,79 ммоль/л, в коагулограмме Д-димер 3577 нг/л. Показатели повреждения миокарда — proBNP, тропонин, определение которых выполнено на 13-й день болезни, были в пределах нормы. Сохранялся гидроторакс, гидроперикард, незначительный асцит.

Дополнительно диагностирован вторичный ГФС по наличию признаков, соответствующих критериям A. Ravelli (2016): лихорадка, повышение ферритина выше 700 нг/мл, цитопения (тромбоцитопения, анемия). По H-Score 160 баллов (лихорадка — 49, органомегалия — 23, бицитопения — 24, уровень ферритина <2000 нг/мл — 0, триглицеридемия >4 ммоль/л — 64, фибриноген 2,3 г/л — 0, АСТ менее 30 Ед/л — 0, пункция костного мозга не проводилась)

Через час после поступления (8-е сутки от начала болезни) начата инфузия внутривенного иммуноглобулина 2 г/кг на курс единой непрерывной дозой. После этого улучшилось самочувствие и данные эхокардиографии — уменьшился конечный диастолический размер ЛЖ с 4,6 до 3,8 см (по Z-score с 2,99 до –1,2), ФВ ЛЖ возросла с 24 до 58 %, выпот в перикарде уменьшился с 1,6 см по задней стенке до 0,5 см. Лабораторные маркеры воспаления (СРБ, ферритин) сохранялись на высоком уровне, но не нарастали. Длительность инотропной поддержки допамином в дозе 7 мкг/(кг · мин) составила еще 3 сут после курса внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), после этого пациентка переведена из палаты интенсивной терапии в отделение. Внутривенно вводился дексаметазон 10 мг/(м² · сут) в течение 10 дней с последующим снижением дозы вдвое каждые 5 дней до дозы 1,25 мг/(м² · сут). Дополнительно назначен циклоспорин А внутрь в дозе 3,3 мг/(кг · сут), надропарин натрия в дозе 100 ЕД/(кг · сут), ацетилсалициловая кислота в дозе 1,5 мг/(кг · сут). По поводу сердечной недостаточности пациентка продолжила получать терапию фуросемидом в дозе 0,5 мг/(кг · сут) внутрь после окончания внутривенной инфузии, и дополнительно спиронолактон в дозе 0,8 мг/(кг · сут), карведилол в дозе 0,1 мг/(кг · сут). Динамические изменения клинических и лабораторных показателей на фоне проводимой терапии представлены в таблице.

 

Таблица. Клинические и лабораторные показатели девочки 11 лет, с детским мультисистемным воспалительным синдромом при динамическом наблюдении на фоне терапии в течение 1 месяца

Table. Clinical and laboratory parameters of an 11-year-old girl with pediatric multisystem inflammatory syndrome during dynamic observation on therapy for 1 month

Клинические симптомы / Clinical signs	До иммуномодулирующей терапии / Before immunomodulatory therapy	Начало ГКС / Start of the GCS	После ВВИГ / After IVIG	Через 1 мес. на фоне ГКС + циклоспорин / 1 month after the start of GCS + cyclosporine
Лихорадка С / Fever C	39	36,7	36,6	36,6
Слизисто-кожно-лимфожелезистый синдром / Mucocutaneous-lymph glandular syndrome	+	–	–	–
Cердечная недостаточность, / Нeart failure	ОСН / AHF	ОСН / AHF	СН 3 ФК / HF 3 FC	СН 2 ФК / HF 2 FC
Полисерозит / Polyserositis	Гидроторакс, гидроперикард, асцит / Hydrothorax, hydropericardium, ascites	Гидроторакс, гидроперикард / Hydrothorax, hydropericardium	Гидроперикард / Hydropericardium	Гидроперикард / Hydropericardium
Лейкоциты, ×109/л / Leukocytes, ×109/l	2,0	7,3	7,02	13,56
Тромбоциты тыс. / Platelets, thousand	89	168	542	341
СОЭ, мм/ч / ESR, mm/h	40	43	59	45
С-реактивный белок, мг/л / C-reactive protein, mg/l	Нет данных	50	6,2	2,2
Ферритин, нг/мл / Ferritin, ng/ml	339	1594,6	1303,6	422,2
Общий белок, г/л / Total protein, g/l	48	56	86,0	74,5
Альбумин, г/л / Albumin, g/l	25	34	37	40
Триглицериды, ммоль/л / Triglycerides, mmol/l	5,29	2,67	4,35	1,15
Холестерин, ммоль/л / Cholesterol, mmol/l	Нет данных / No data	5,73	7,16	10,7
Д-димер, нг/мл / D-dimer, ng/ml	Нет данных / No data	3577	1547	155
Эхокардиография / Echo-cardiography ·             фракция выброса, % / ejection fraction, % ·             левый желудочек, см / left ventricle, cm	27 4,6	– –	58 3,8	71 3,95
МРТ сердца / MRI of the heart	Не проводилась / Not conducted	Не проводилась / Not conducted	Не проводилась / Not conducted	Гидроперикард, признаки миокардита в области передней стенки правого желудочка / Hydropericardium, myocarditis signs of the anterior wall of the right ventricle

Примечание. СН — сердечная недостаточность, ФК — функциональный класс, ГКС — глюкокортикостероидное средство, ВВИГ — внутривенный иммуноглобулин. Note. HF — heart failure, FC — functional class, AHF — acute heart failure, GCS — glucocorticosteroid agent, IVIG — intravenous immunoglobulin.

 

Явления полисерозита (асцит и гидроторакс) исчезли к 18-м суткам, лабораторные маркеры воспаления и вторичного ГФС купированы полностью к 27-м суткам. Длительно (8–9 нед.) сохранялась дислипидемия — повышение уровня ЛПНП до 8,57 ммоль/л (1,76–3,63 ммоль/л), общего холестерина до 10,7 ммоль/л, затем их уровень вернулся к норме без назначения гиполипидемических препаратов. Эхометрические и гемодинамические показатели на 12-е сутки от дня поступления пришли к норме — ФВ ЛЖ увеличилась до 66 %, выпот в перикарде купирован полностью. Однако при МРТ сердца с контрастом, выполненной на 35-й день заболевания, обнаружен выпот в перикарде 0,4–0,7 см и фиксация контраста в передней стенке правого желудочка (признак миокардита). В связи с этим после выписки терапия сердечной недостаточности (в суточных дозах спиронолактон 1 мг/кг, фуросемид 0,5 мг/кг, 0,2 мг/кг) продолжена. Назначена ацетилсалициловая кислота в профилактической дозе. Надропарин отменен до выписки из стационара, циклоспорин А продолжала принимать по 3,3 мг/(кг · сут), в течение 3 мес., дексаметазон принимала внутрь в убывающей дозе до полной отмены через 1 мес. после выписки. Рекомендации по лечению на амбулаторном этапе девочка выполняла, посещала общеобразовательную школу, без занятий физической культурой.

При обследовании через 3 мес. в ГБУЗ ИГОДКБ жалоб не было, улучшилась резистентность к физической нагрузке, ЭКГ в норме: синусовый ритм 55–84 в минуту, исчезли нарушения реполяризации. Эхометрические показатели также пришли к норме. Проведена повторная МРТ сердца, при которой признаков миокардита не обнаружено, сохранялось небольшое количество жидкости в перикарде ближе к физиологическому — расхождение листков перикарда 0,4 см. Выписана домой без медикаментозной терапии.

Представленное наблюдение отражает вариант крайне тяжелого течения ПМВС, ассоциированного с COVID-19, протекавшего с тяжелым миокардитом и вторичным ГФС, с проведением терапии дексаметазоном, ВВИГ и циклоспорином А [2, 5, 8, 10, 11, 13, 17]. Из-за развития признаков системного воспаления и мультиорганной недостаточности на фоне острой формы новой коронавирусной инфекции (старт ПМВС на 6-е сутки от появления лихорадки, при выраженной лейкопении) данное наблюдение напоминает как цитокиновый шторм при взрослом варианте COVID-19, так и одновременно Кавасаки-подобный ПМВС, обычно возникающий спустя 2–6 нед. от начала COVID-19.

Ввиду отсутствия определенных протоколов лечения вторичного ГФС при разных ревматических заболеваниях, и в том числе при Кавасаки-подобном мультисистемном воспалительном синдроме на фоне COVID-19, мы проводили лечение дексаметазоном с медленным снижением дозы в течение 1,5 мес. и циклоспорином 3 мес. В литературе обычно указывают на меньшую продолжительность применения ГКС [6, 14, 16], а сравнительные плацебо-контролируемые исследования по этой проблеме отсутствуют. Согласно 2-й версии Клинических рекомендаций по лечению мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19, у детей (2020), дополнительно мог быть назначен тоцилизумаб, однако в связи c фоновой лейкопенией нами выбран протокол лечения вторичного ГФС, предложенный Федеральными клиническими рекомендациями Центра гематологии и онкологии им. Д. Рогачева в 2015 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные нашего наблюдения свидетельствуют: 1) о возможности раннего старта ПМВС во время острой фазы COVID-19, подобно цитокиновому шторму у взрослых; 2) об эффекте лечения Кавасаки-подобного ПМВС, ассоциированного с COVID-19 и осложненного вторичным ГФС, внутривенным иммуноглобулином в сочетании с ГКС и циклоспорином; 3) о возможном развитии транзиторной гиперхолестеринемии при ПМВС за счет повышения ЛПНП, со спонтанным регрессом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Олеся Станиславовна Ефремова

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования

Автор, ответственный за переписку.
Email: shaguno@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7066-9138

ассистент кафедры педиатрии, кардиолог

Россия, Иркутск

Людмила Владимировна Брегель

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования

Email: loudmilabregel@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7668-1282

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии

Россия, Иркутск

Наталья Юрьевна Руденко

Иркутская областная детская клиническая больница

Email: nata.rudenko.65@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-5795-6992

заместитель главного врача по лечебной работе

Россия, Иркутск

Наталья Александровна Князева

Иркутская областная детская клиническая больница

Email: nata.rudenko.65@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9099-6803

врач – анестезиолог-реаниматолог

Россия, Иркутск

Михаил Михайлович Костик

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: kost-mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1180-8086

д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы