Сomparative analysis of acridineacetate-containing compounds’ radio-sensitizing effect during malignant tumor experimental radiotherapy in a metastatic colorectal cancer model in balb/c mice

Full Text

Онкологические заболевания остаются одной из ключевых проблем медицины, несмотря на впечатляющие успехи фундаментальной и клинической онкологии, расширение арсенала противоопухолевой химиотерапии и повышение технической оснащенности учреждений здравоохранения. Удельный вес опухолевой патологии в структуре общей заболеваемости и смертности в экономически развитых странах мира неуклонно нарастает с каждым годом во всех возрастных группах у мужчин и женщин.

Лучевая терапия с использованием в качестве элиминирующего агента ионизирующих излучений различных типов — одно из наиболее современных направлений противоопухолевой терапии, с которым связывают надежды на качественное улучшение результатов лечения онкологических пациентов с различными гистологическими типами злокачественных новообразований и их метастазов с одновременным снижением системного (токсического) воздействия противоопухолевой терапии [1].

Наряду с объективными достоинствами этого метода лечения новообразований, он не лишен недостатков, связанных как с неселективностью воздействия ионизирующего излучения на все органы и ткани, находящиеся в фокусе пучка излучения или в области действия радиофармацевтического препарата, так и с сильной технологической зависимостью лучевой терапии и высокой стоимостью проводимого лечения [2, 3, 8]. Одним из наиболее простых методов увеличения эффективности лучевой терапии и, одновременно, снижения системного (токсического) действия излучения является применение веществ радиосенсибилизаторов — селективно накапливающихся в опухолевой ткани соединений, усиливающих некробиотические процессы в ней при облучении [3, 5, 7].

Несмотря на значительный период изучения этого вопроса, широкого внедрения радиосенсибилизирующих веществ в клиническую практику не произошло либо по причине невысокой эффективности исследуемых соединений, либо по причине их сильного побочного действия (например, метронидазола или соединений на его основе [6]), требующего проведения компенсирующих назначений.

Вышеизложенное определяет актуальность наших исследований по сравнительной оценке эффективности различных лекарственных препаратов — производных акридонуксусной кислоты — при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований на модели колоректального рака у лабораторных животных.

Материалы и методы

Исследование проведено на 156 самцах мышей линии BALB/c, разведения питомника филиала «Столбовая» ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» России. Масса тела животных на момент включения в исследование составляла 25–28 г. Содержание, питание, выведение животных из эксперимента и утилизацию биологических отходов проводили в соответствии с российскими и международными нормативными актами, регламентирующими работу с лабораторными животными, и правилами биоэтики.

Для моделирования опухолевого процесса был использован штамм аденокарциномы толстой кишки (АКАТОЛ), полученной из ЦКП «Коллекция культур клеток позвоночных» (ИНЦ РАН). Выбор тест-системы обусловлен ее удовлетворительными темпами развития и распространения в организме животного с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, а также высокой биологической эквивалентностью онкологическим заболеваниям у человека (колоректальный рак) [4]. Воспроизведение новообразования производили общепринятым способом, посредством прямой трансплантации злокачественных клеток, полученных от животных-опухоленосителей, в объеме 0,2 мл взвеси опухолевой массы в 0,9 % растворе натрия хлорида в соотношении 1 : 10, подкожно в область правого бока.

Были выделены 6 экспериментальных групп:

1. «АКАТОЛ» (патогенез; n = 26) — животные, которым была трансплантирована аденокарцинома толстой кишки с последующим анализом показателей ее роста и развития.
2. «Лучевая терапия» (ЛТ; n = 26) — животные, которым на 5-е сутки после трансплантации АКАТОЛ производили лучевую терапию.
3. «Циклоферон» (n = 26) — животные, которым была трансплантирована опухоль и начиная со 2-х суток на протяжении 3 сут от начала эксперимента вводили лекарственный препарат на основе акридонуксусной кислоты Циклоферон.
4. «Процитол» (n = 26) — животные, которым была трансплантирована опухоль и начиная со 2-х суток на протяжении 3 сут от начала эксперимента вводили лекарственный препарат на основе акридонуксусной кислоты и L-лизина Процитол.
5. «ЛТ + Циклоферон» (n = 26) — животные, которым была трансплантирована опухоль и начиная со 2-х суток на протяжении 3 сут от начала эксперимента вводили лекарственный препарат на основе акридонуксусной кислоты Циклоферон и на 5-е сутки осуществляли лучевую терапию.
6. «ЛТ + Процитол» (n = 26) — животные, которым была трансплантирована опухоль и начиная со 2-х суток на протяжении 3 сут от начала эксперимента вводили лекарственный препарат на основе акридонуксусной кислоты и L-лизина Процитол и на 5-е сутки осуществляли лучевую терапию.

Каждая группа мышей включала в себя 61 животное и была разделена на 2 подгруппы, в которых оценивали: 1) продолжительность жизни мышей и динамику роста первичного опухолевого узла (n = 6), 2) изучаемые онкологические показатели (рост опухолевого узла и динамику метастазирования) в контрольных точках исследования (n = 20; 10 + 5 + 5).

Лучевую терапию проводили на стандартной гамма-установке РХ-гамма-30, ВО «Изотоп». Доза облучения составила 2 Гр.

Введение лекарственных препаратов Циклоферон и Процитол производилось внутривенно, в растворе 0,9 % натрия хлорида. Объем введения — 0,5 мл. Доза вводимого препарата — 100 мг/кг массы тела животного (по акридонуксусной кислоте).

Оценивали следующие показатели развития новообразования:

1. Торможение роста опухоли (ТРО), по формуле:

ТРО (%) = [(V_{контроль} – V_опыт) / V_{контроль}] · 100 %,

где V — объем опухоли в см³. Клинически значимый уровень ТРО >50 %. Для этого предварительно оценивали объем опухолевого узла (изменение объема узла в контрольных точках исследования; три взаимоперпендикулярных размера — a × b × c; см³).

2. Средняя продолжительность жизни (СПЖ) животных (сутки).
3. Увеличение продолжительности жизни, по формуле:

УПЖ – (%) = [(СПЖ(опыт) – СПЖ(контроль))/СПЖ(контроль)] · 100 %.

Клинически значимый уровень УПЖ >25 %.

4. Частота метастазирования опухоли (по органам) — процент животных с метастазами по отношению к общему количеству животных в группе.
5. Среднее число метастазов на одно животное, имеющее метастазы, в каждой группе (по органам).
6. Индекс ингибирования метастазирования (ИИМ), по формуле:

ИИМ (%) = [(А_к · В_к) – (А · В) / А_к · В_к] · 100 %,

где А_к и А — частота метастазирования в органы у животных контрольной и опытной групп; В_к и В — среднее число метастазов в органе одного животного в контрольной и опытной группах. Клинически значимый уровень >75 %.

Контрольными точками исследования брали 14, 28 и 42-е сутки от момента трансплантации опухоли. В указанные периоды проводили полную некропсию животного и оценивали размеры опухоли и ее распространенность в организме. Макроскопически измененные лимфатические узлы и печень изучали при помощи бинокулярной лупы (десятикратное увеличение) и при наличии оснований осуществляли гистологический анализ общепринятым способом, с подготовкой микропрепаратов и окраской гематоксилином и эозином с целью верификации метастазов новообразования.

Статистическую обработку производили при помощи пакета программ SPSS for Windows. Данные приведены в виде М ± m (средняя арифметическая ± ошибка средней арифметической). Проверку характера распределения данных осуществляли расчетом критерия Колмогорова–Смирнова. Сравнение средних величин количественных данных независимых выборок производили при помощи t-критерия Стьюдента. Анализ качественных данных — путем расчета критерия χ² Пирсона. Точные доверительные интервалы (ДИ) для долей вычисляли по методу Клоппера–Пирсона с помощью свободно доступной программы Confint. Достоверным уровнем отличий считали вероятность не менее 95 % (р < 0,05), что является стандартом в медико-биологических исследованиях.

Результаты и обсуждение

При указанном выше объеме трансплантируемого опухолевого материала новообразование развивалось у всех животных, включенных в исследование. При этом время выявления первичного опухолевого узла в экспериментальных группах существенно отличалось. В целом, для АКАТОЛ было характерно относительно медленное развитие, динамика роста новообразования приведена в табл. 1.

 

Таблица 1 / Table 1

Влияние лекарственных препаратов с радиосенсибилизирующим действием Циклоферон и Процитол на торможение роста первичного опухолевого узла экспериментальной аденокарциномы толстой кишки у подопытных мышей при проведении лучевой терапии, см³, M ± m / The effects of radio-sensitizing compounds Cyclopherone and Procitol upon inhibition of growth of primary tumor node of experimental colonic adenocarcinoma in experimental animals during radio-therapy, см³, M ± m

 

Группы / Experimental groups	Объем опухоли [ТРО] / Tumorsize [TGI]
	14-е сутки / 14th day	28-е сутки / 28th day	42-е сутки / 42nd day
АКАТОЛ / CAC	1,3 ± 0,20	7,4 ± 1,09	16,5 ± 1,71
Лучевая терапия (ЛТ) / Radiotherapy (RT)	0,6 ± 0,071 [54 %]4	6,2 ± 1,24 [16 %]	15,1 ± 1,66 [9 %]
Циклоферон / Cyclopherone	1,0 ± 0,36 [23 %]	6,0 ± 1,19 [19 %]	14,2 ± 1,85 [14 %]
Процитол / Procitol	0,8 ± 0,28 [39 %]	7,1 ± 1,74 [4 %]	13,6 ± 3,20 [18 %]
ЛТ + Циклоферон / RT +Cyclopherone	0,4 ± 0,061,* [69 %]4	4,3 ± 0,561 [42 %]	13,5 ± 2,01 [18 %]
ЛТ + Процитол / RT + Procitol	0,5 ± 0,021,** [62 %]4	2,0 ± 0,501,2,3,** [73 %]4	12,9 ± 1,93 [22 %]

¹ Отличия от среднего значения группы «АКАТОЛ» статистически значимы (р < 0,05); ² отличия от среднего значения группы «ЛТ» статистически значимы (р < 0,05); ³ отличия от среднего значения группы «ЛТ + Циклоферон» статистически значимы (р < 0,05); ⁴ торможение роста опухоли клинически значимо (>50 %); * у 3 особей не наблюдалось развития новообразования в указанный период времени; ** у 2 особей не наблюдалось развития новообразования в указанный период времени. Примечание. АКАТОЛ — аденокарцинома толстой кишки; M — средняя арифметическая, m — ошибка средней арифметической, ТРО — торможение роста опухоли.

¹ Statistically valid difference from group CAC (р < 0,05); ² statistically valid difference from group RT (р < 0,05); ³ statistically valid difference from group RT + Cyclopherone (р < 0,05); ⁴ TGI is clinically substantial (>50 %); * no neoplasm growth in 3 mice; ** no neoplasm growth in 2 mice. Notes. CAC – colonic adenocarcinoma, M – mean, m – meanerror, TGI – tumor growth inhibition.

 

Лучевая терапия опухоли у мышей была клинически эффективной на начальных этапах роста АКАТОЛ. На 14-е сутки эксперимента в группе животных, получавших лечение, наблюдалось статистически значимое торможение роста опухоли до 54 % (р = 0,044). При этом установлено, что действие однократного гамма-облучения на используемой модели опухолевого роста имеет кратковременный характер — замедление развития АКАТОЛ под действием ионизирующего излучения практически не прослеживалось в отдаленный период наблюдений (на 28-е и 42-е сутки) (табл. 1).

Химиотерапия препаратами Циклоферон и Процитол не оказала значительного эффекта на используемой модели опухолевого процесса. Достоверных отличий между исследуемыми препаратами при оценке динамики роста АКАТОЛ выявлено не было (р = 0,327; табл. 1).

Применение лучевой терапии на фоне лечения АКАТОЛ препаратами на основе акридонуксусной кислоты оказало сильное и пролонгированное воздействие на динамику роста новообразования. В этих экспериментальных группах и на 14-е сутки, и на 28-е сутки отмечалось достоверное уменьшение объема первичного опухолевого узла по сравнению с группой животных, не получавших лечение (табл. 1). На 14-е сутки эффект ингибирования развития новообразования был максимально выражен и достигал клинически значимого уровня (69 % для группы животных, получавших лучевую терапию на фоне применения Циклоферона, и 62 % — Процитола). В указанный период времени только в этих группах животных у части особей (табл. 1) не отмечалось развития новообразования на уровне пальпируемого узла.

Сравнительный анализ выявил большую эффективность Процитола, как радиосенсибилизирующего средства, в отношении торможения развития аденокарциномы толстой кишки у мышей. На 28-е сутки исследования средний объем опухоли у животных этой группы статистически значимо отличался не только от контрольных значений, но и от показателей в группах мышей, получавших только лучевую терапию и лучевую терапию на фоне применения Циклоферона (p < 0,05; табл. 1). Торможение роста опухолевого узла в этот период времени также достоверно превышало клинически значимый уровень и составляло 73 %.

Введение животным исследуемых препаратов как в режиме монотерапии, так и в сочетании с гамма-облучением приводило к замедлению не только темпов роста первичного узла АКАТОЛ в области трансплантации клеток новообразования, но и к умеренному замедлению интенсивности распространения новообразования в организме животных, регистрируемого на всех этапах эксперимента (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2

Влияние лекарственных препаратов с радиосенсибилизирующим действием Циклоферон и Процитол на интенсивность метастазирования аденокарциномы толстой кишки у мышей при проведении лучевой терапии / The effects of radio-sensitizing compounds Cyclopherone and Procitol upon experimental colonic adenocarcinoma metastatic spread intensity in experimental animals during radio-therapy

 

Группа / Group	Количество мышей с метастазами / Number of mice with metastases			Среднее число метастазов у мышей с опухолями, M ± m / Mean number of metastases in mice with tumor, M ± m	Индекс ИМ, % / MI index, %
	Орган / Оrgan	%	95 % ДИ / 95 % CI
14-е сутки / Day 14th
АКАТОЛ / CAC	Лимфоузлы / Lymph nodes	71	29,0–96,3	1,4 ± 0,25	–
	Печень / Liver	43	9,9–81,6	1 – const.	–
Лучевая терапия (ЛТ) / Radiotherapy (RT)	Лимфоузлы / Lymph nodes	40	12,1–73,8	1 – const.	–
	Печень / Liver	0	0	0	–
Циклоферон / Cyclopherone	Лимфоузлы / Lymph nodes	101	0,2–44,5	1 – const.	–
	Печень / Liver	0	0	0	–
Процитол / Procitol	Лимфоузлы / Lymph nodes	101	0,2–44,5	1 – const.	–
	Печень / Liver	0	0	0	–
ЛТ + Циклоферон / RT + Cyclopherone	Лимфоузлы / Lymph nodes	0	0	0	–
	Печень / Liver	0	0	0	–
ЛТ + Процитол / RT + Procitol	Лимфоузлы / Lymph nodes	101	0,2–44,5	1 – const.	–
	Печень / Liver	0	0	0	–
28 сутки / Day 28th
АКАТОЛ / CAC	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	5,0 ± 1,00	–
	Печень / Liver	56	21,2–86,3	2,4 ± 0,60	–
ЛТ / RT	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	5,0 ± 0,71	→ 0
	Печень / Liver	63	24,5–91,5	2,2 ± 0,49	(–)3,1
Циклоферон / Cyclopherone	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	3,6 ± 1,40	28,0
	Печень / Liver	38	8,5–75,5	1,8 ± 0,80	49,1
Процитол / Procitol	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	3,0 ± 0,84	40,0
	Печень / Liver	50	15,7–84,3	1,6 ± 0,40	40,5
ЛТ + Циклоферон / RT + Cyclopherone	Лимфоузлы / Lymph nodes	88	47,4–99,7	2,0 ± 0,631,2	64,8
	Печень / Liver	63	24,5–91,5	1,2 ± 0,20	43,8
ЛТ + Процитол / RT + Procitol	Лимфоузлы / Lymph nodes	88	47,4–99,7	1,4 ± 0,401,2	75,43
	Печень / Liver	50	15,7–84,3	1,2 ± 0,20	55,4
42 сутки / Day 42nd
АКАТОЛ / CAC	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	9,0 ± 1,78	–
	Печень / Liver	71	29,0–96,3	4,3 ± 0,85	–
ЛТ / RT	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	8,0 ± 1,14	11,1
	Печень / Liver	50	11,8–88,2	4,8 ± 0,97	21,4
Циклоферон / Cyclopherone	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	7,4 ± 1,50	17,8
	Печень / Liver	50	11,8–88,2	2,8 ± 0,58	54,1
Процитол / Procitol	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	6,0 ± 1,64	33,3
	Печень / Liver	67	22,3–95,7	2,8 ± 0,58	38,6
ЛТ + Циклоферон / RT +Cyclopherone	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	7,4 ± 1,29	17,8
	Печень / Liver	50	11,8–88,2	2,2 ± 0,58	64,0
ЛТ + Процитол / RT + Procitol	Лимфоузлы / Lymph nodes	100	→ 100	8,6 ± 1,83	4,4
	Печень / Liver	33	4,3–77,7	2,0 ± 0,55	78,43

¹ Отличия от значения группы «АКАТОЛ» статистически значимы (р < 0,05); ² отличия от значения группы «ЛТ» статистически значимы (р < 0,05); ³ ингибирование метастазирования опухоли клинически значимо (>75 %). Примечание. ИМ — интенсивность метастазирования, АКАТОЛ — аденокарцинома толстой кишки, M — средняя арифметическая, m — ошибка средней арифметической.

¹ Statistically valid difference from group CAC (р < 0,05); ² statistically valid difference from group RT (р < 0,05); ³ metastatic spread inhibition is clinically substantial (>75%). Notes. MI – metastatic spread intensity, CAC – colonic adenocarcinoma, M – mean, m – meanerror.

 

Уже на 14-е сутки эксперимента у большинства животных были зарегистрированы метастазы в лимфатические узлы (71 %) и печень (43 %), что подтверждают данные литературы о смешанном лимфогенном и гематогенном характере распространения АКАТОЛ в организме [8, 9]. К окончанию периода наблюдений (42-е сутки) у всех животных, не получавших лечение, были выявлены метастазы в лимфатических узлах; метастазы в печени были выявлены у 71 % мышей этой группы (табл. 2).

На фоне применения лучевой терапии в качестве единственного метода лечения новообразования наблюдалось полное отсутствие гематогенных метастазов АКАТОЛ в печень и умеренное снижение интенсивности метастазирования в лимфатической системе в 1,8 раза (р = 0,315) на 14-е сутки развития опухоли. В отсроченный период наблюдений (28-е и 42-е сутки эксперимента) терапевтический эффект гамма-облучения ослабевал и в указанных контрольных точках существенных отличий от показателей контрольной группы по степени интенсивности метастазирования не наблюдалось (табл. 2).

Применение исследуемых препаратов Циклоферон и Процитол оказало существенное влияние в отношении ингибирования метастазирования АКАТОЛ на раннем этапе развития новообразования (14-е сутки; табл. 2). В указанный период времени метастазы новообразования в лимфатические узлы у мышей, получавших монотерапию этими препаратами, регистрировались в 10 % случаев, что было достоверно ниже, чем в группе нелеченных животных (χ² = 4,380; р = 0,037). При этом метастазирование опухоли гематогенным путем было полностью блокировано — ни у одного животного не наблюдалось метастазов АКАТОЛ в печени. Начиная с 28-х суток исследования антиметастатический эффект препаратов, содержащих акридонуксусную кислоту, постепенно ослабевал и статистически значимо не отличался от показателей контрольной группы и группы мышей, получавших лучевую терапию.

Сочетанное применение обоих исследуемых препаратов и лучевой терапии оказало наибольший антиметастатический эффект на обследуемой модели опухолевого процесса (табл. 2). На 14-е сутки исследования единичные метастазы опухоли в лимфатических узлах были зарегистрированы у 10 % животных группы «ЛТ + Процитол», что было достоверно ниже показателей группы «АКАТОЛ» в среднем в 7 раз (χ² = 4,380; р = 0,037). При этом в указанный период наблюдений метастазов в печень не наблюдалось ни в одном случае. В группе «ЛТ + Циклоферон» в указанный период времени лимфогенных и гематогенных метастазов опухоли не наблюдалось ни в одном случае. При этом достоверных отличий между этими экспериментальными группами нет (χ² = 1,053; р = 0,305).

На 28-е сутки эксперимента в группах животных, получивших сочетанное лечение исследуемыми препаратами и гамма-облучением, сохранялось статистически значимое ослабление метастатической активности АКАТОЛ, проявляющееся прежде всего в снижении среднего количества метастазов, выявляющихся в лимфатических узлах мышей, по сравнению с контрольной группой и группой животных, получавших только лучевую терапию (в 2,5 раза в группе «ЛТ + Циклоферон» (р = 0,034) и в 3,6 раза в группе «ЛТ + Процитол» (р = 0,013). При этом в группе «ЛТ + Процитол» был зарегистрирован высокий, клинически значимый уровень индекса ингибирования метастазирования опухоли по лимфогенному пути (75 %) (табл. 2).

На 42-е сутки исследования (более 5 нед. после окончания комбинированной терапии) в этих группах мышей неожиданно было зафиксировано выраженное ингибирование метастатической активности АКАТОЛ по гематогенному пути (табл. 2), более выраженное у животных, получавших лучевую терапию на фоне применения препарата Процитол (ИИМ = 78 %). При этом достоверных отличий между этими экспериментальными группами отмечено не было (р > 0,100). В рамках нашего исследования дать исчерпывающие объяснения этому феномену объективно не представляется возможным. В рамках предварительного обсуждения авторы статьи и их коллеги высказывали различные предположения, наиболее вероятным из которых, на наш взгляд, является не только усиление элиминирующего действия ионизирующего излучения на опухолевые клетки и элементы стромы новообразования при селективном насыщении области роста опухоли акридонуксусной кислотой, но и прямое пролонгированное цитостатическое действие исследуемых препаратов, механизмы которого нуждаются в дополнительном углубленном изучении.

Высокая противоопухолевая и антиметастическая активность исследуемых препаратов, прежде всего при их комбинации с лучевой терапией, отразилась на интегральном показателе терапевтического действия — увеличении средней продолжительности жизни животных (табл. 3).

 

Таблица 3 / Table 3

Влияние лекарственных препаратов с радиосенсибилизирующим действием Циклоферон и Процитол на продолжительность жизни у мышей с аденокарциномой толстой кишки при проведении лучевой терапии, сутки, M ± m / The effects of radio-sensitizing compounds Cyclopherone and Procitol upon lifespan of mice with experimental colonic adenocarcinoma during radio-therapy, days, M ± m

 

Группа / Group	Продолжительность жизни / Lifespan	Приращение продолжительности жизни / Lifespanincrement, %
АКАТОЛ / CAC	46,0 ± 3,06	–
Лучевая терапия (ЛТ) / Radiotherapy (RT)	49,1 ± 6,30	7
ЛТ / RT	49,8 ± 5,17	8
Процитол / Procitol	47,5 ± 4,29	3
ЛТ + Циклоферон / RT + Cyclopherone	57,2 ± 3,531	24
ЛТ + Процитол / RT + Procitol	63,4 ± 5,401	383

¹ Отличия от среднего значения группы «АКАТОЛ» статистически значимы (р < 0,05); ² отличия от значения группы «ЛТ» статистически значимы (р < 0,05); ³ ингибирование метастазирования опухоли клинически значимо (>25 %). Примечание. АКАТОЛ — аденокарцинома толстой кишки, M — средняя арифметическая, m — ошибка средней арифметической.

¹ Statistically valid difference from group CAC (р < 0,05); ² statistically valid difference from group RT (р < 0,05); ³ metastatic spread inhibition is clinically substantial (>25%). Notes. CAC – colonic adenocarcinoma, M – mean, m – meanerror.

 

Однократное применение гамма-излучения для терапии АКАТОЛ, а также применение обоих исследуемых препаратов в монорежиме коротким курсом практически не оказало существенного влияния на продолжительность жизни подопытных животных (табл. 3). В то же время, комбинация этих видов противоопухолевой терапии показала выраженную эффективность в отношении оцениваемого показателя. И в группе «Лучевая терапия + Циклоферон» и в группе «Лучевая терапия + Процитол» средняя продолжительность жизни мышей была статистически значимо выше контрольных значений (p < 0,05). При этом максимальная продолжительность жизни животных была зафиксирована в группе мышей, получавших гамма-облучение на фоне применения препарата Процитол. Коэффициент УПЖ в этой группе достигал клинически значимого уровня (табл. 3).

Выводы

1. В ходе исследования воспроизведена модель колоректального рака — аденокарцинома толстой кишки мышей линии BALB/c (АКАТОЛ), характеризующаяся относительно невысокими темпами роста первичного опухолевого узла и интенсивным лимфогенным и гематогенным метастазированием.
2. Однократное применение лучевой терапии новообразования на гамма-излучающей установке показала умеренную эффективность в отношении используемой модели опухолевого процесса на начальных этапах его развития, вызывая достоверное клинически значимое торможение роста АКАТОЛ и ингибирование обоих путей распространения опухоли (лимфогенного и гематогенного) на 14-е сутки эксперимента.
3. Монотерапия АКАТОЛ препаратами, содержащими акридонуксусную кислоту, Циклоферон и Процитол, в дозе 100 мг/кг массы тела животного путем ежедневого введения на протяжении 72 ч, оказалась эффективной в отношении ингибирования распространения опухоли в первые 14 сут эксперимента. На 28-е и 42-е сутки исследования ингибирование метастазирования опухоли в этих экспериментальных группах постепенно ослабевало.
4. Комбинация гамма-облучения и исследуемых препаратов оказала выраженное терапевтическое действие в отношении всех оцениваемых показателей роста и развития экспериментальной аденокарциномы толстой кишки. Наблюдалось значительное торможение роста АКАТОЛ на 14-е и 28-е сутки, достоверное ингибирование лимфогенного и гематогенного метастазирования новообразования на всем протяжении периода наблюдений и статистически значимое увеличение продолжительности жизни подопытных животных.
5. Радиосенсибилизирующее действие, противоопухолевая и антиметастатическая активность препарата Процитол в сочетании с лучевой терапией оказались более выраженными в сравнении с референсным препаратом Циклоферон.

Работа выполнена при поддержке НИЦ «Курчатовский институт» (приказ № 1363 от 25.06.2019)

About the authors

Alexander P. Trashkov

National Research Centre “Kurchatov Institute”; B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”; Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University

Author for correspondence.
Email: trashkov_ap@pnpi.nrcki.ru

PhD, MD, Head of Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”; Head of Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”; Assoc. Professor, St. Petersburg Polytechnical University

Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg; Saint Petersburg

Arman A. Muzhikyan

National Research Centre “Kurchatov Institute”; B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Email: vetdiagnostics.spb@gmail.com

PhD, Leading Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”; Leading Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

Nikolay V. Tsygan

National Research Centre “Kurchatov Institute”; B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Email: tsygan_nv@pnpi.nrcki.ru

PhD, MD, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”; Leading Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

Alexander V. Ryabtsev

B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Email: ryabtsev26@gmail.com

Junior Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center

Russian Federation, Saint Petersburg

Anna V. Rybakova

National Research Centre “Kurchatov Institute”; B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Email: rybakova_av@pnpi.nrcki.ru

PhD, Senior Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”; Senior Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center, B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

Varvara V. Kvanchiani

B.P. Konstantinov Petersburg Nuclear Physics Institute of the National Research Centre “Kurchatov Institute”

Email: kvanchiani_vv@pnpi.nrcki.ru

PhD, Senior Researcher in Preclinincal and Clinical Studies Center

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleftina A. Kravtsova

St. Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: aleftinakravcova@mail.ru

PhD, Associated Professor, Department Pathophysiology and Immunopathology

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrei G. Vasiliev

St. Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: avas7@mail.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Head of Department Pathophysiology and Immunopathology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files