Characteristics of the immune response in children with atopic desoders

Full Text

Согласно данным эпидемиологических исследований, выполненных в различных регионах РФ, аллергическими заболеваниями страдают от 10 до 15 % детей. Их распространенность зависит от географических, климатических и экологических особенностей региона, социально-бытовых условий, психоэмоциональной нагрузки населения и приводит к срыву адаптационно-приспособительных реакций организма [3, 10]. Аллергические заболевания в промышленных центрах являются результатом комбинированного воздействия антигенов и ксенобиотиков. Между уровнем загрязнения воздушной среды химическими соединениями и показателями распространенности бронхиальной астмы и атопического дерматита обнаружена прямая корреляционная зависимость [1, 2, 3]. Обращаемость за скорой медицинской помощью больных бронхиальной астмой тесно коррелирует с загрязнением атмосферного воздуха и неблагоприятными погодными условиями [3, 11]. Возникновение атопического дерматита у детей раннего возраста обусловлено как наследственной предрасположенностью к аллергии, так и заболеваниями матери во время беременности, а также воздействием неблагоприятных экологических факторов на организм беременной женщины и плода [5, 8]. Большой вклад в развитие аллергопатологии вносят возникающие нарушения на регуляторном уровне иммунной, эндокринной, нервной систем. Метаболические изменения приводят к повышенной выработке медиаторов воспаления, влияющих на иммунологические параметры атопии [7]. Хроническое эозинофильное воспаление при атопических аллергических заболеваниях может привести к развитию иммунопатологических процессов, появлению аутоантител к органам и тканям [8]. На современном этапе аллергические заболевания у детей имеют тенденцию к более тяжелому течению. Об этом свидетельствуют нередкое выявление больных с тяжелым течением бронхиальной астмы, увеличение удельного веса распространенных форм атопического дерматита и крапивницы, учащение случаев поллинозов с поражением бронхов, частое вовлечение в патологический процесс висцеральных органов, преобладание клинических форм аллергии с поливалентной сенсибилизацией [2, 3, 8]. Даже среди условно-здоровых лиц распространено cостояние «латентной сенсибилизации», которое выявляется путем определения аллергенспецифических IgЕ в сыворотке крови к широкой панели аллергенов [6]. Рост частоты и усугубление тяжести аллергических заболеваний в детском возрасте диктуют необходимость углубления теоретических знаний о причинах возникновения, а также патогенезе иммунных реакций при аллергии различного типа. Цель работы: исследование иммунного статуса, иммунопатологических реакций и спектра сенсибилизации у детей, страдающих атопическим дерматитом (АД) и атопической бронхиальной астмой (АБА). Материалы и методы Обследовано 215 детей с АД и 197 детей с АБА в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Проведено исследование иммунного статуса иммунологическими тестами первого уровня, концентрации С3-компонента системы комплемента (ИФТС «Цитокин»), аллергодиагностика (ИФТС НПО «Аллерген»), диагностика аутоантител (ИФТС НИИВС им. И. И. Мечникова РАМН). Иммунофенотипирование лимфоцитов выполнялось методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции цельной периферической крови и «безотмывочной» технологии (проточный цитометр Epics XL, Beсkman Coulter, США). Для оценки распределения лимфоцитов по различным популяциям клетки окрашивались трехцветными комбинациями моноклональных антител, конъюгированных с флуоресцентными красителями FITC/PE/PC5: CD45/CD3/CD19, CD45/CD3/CD4, CD45/CD3/CD8/, CD45/CD3/CD (16+56), CD45/CD3/HLA-DR (Beсkman Coulter, США). Популяции клеток выделялись при помощи гетерогенного гейтирования. Абсолютные значения лимфоцитов подсчитывались с использованием референсных частиц. Статистическая обработка полученных результатов - программа Microsoft Exсel. Результаты и обсуждение Ключевую роль в патогенезе аллергического воспаления играют лимфоциты - основные эффекторы иммунной системы. Исследование субпопуляций лимфоцитов показывает наличие различий в клеточном иммунном ответе у детей с АД и АБА (табл. 1). У детей с АД выявлены абсолютная и относительная В-лимфоцитопения, относительный Т-лимфоцитоз за счет повышения относительного содержания CD3+/CD4+ Т-хелперов и CD3+/CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. У части детей, страдающих АД, отмечается снижение относительного количества NK-клеток (CD3-/CD (16+56)+), а также низкий абсолютный и относительный уровни активированных Т-лимфоцитов (СD3+/HLA- DR+). Иммунорегуляторный индекс при этом у равного количества детей имеет повышенное или сниженное значение. АБА у детей протекает на фоне абсолютной и относительной В-лимфоцитопении в сочетании с относительным Т-лимфоцитозом за счет высокого относительного содержания CD3+/CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. У детей обнаружено снижение относительного количества CD3-/CD (16+56)+ NK-клеток, а также повышение относительного содержания CD3+/CD (16+56)+ NKТ-лимфоцитов, которые обладают способностью секретировать цитокины, стимулирующие эффекторы Th2 ответа. Также как и при АД отмечается снижение абсолютного и относительного уровней активированных Т-клеток (СD3+/HLA-DR+). Иммунорегуляторный индекс более чем у половины пациентов ниже нижней границы возрастной нормы. Полученные результаты свидетельствуют об иммунной компрометации больных атопическими заболеваниями. Особенностью иммунного механизма развития атопической реакции является повышенная склонность к образованию специфических IgE- антител в ответ на аллергены. При этом Т-хелперы, секретирующие ИЛ-4, 5, 6, 10, 13, 31, переключают в В-лимфоцитах синтез антител с IgG на IgE, тем самым способствуют развитию у атопиков частых ОРВИ, пиодермий, хронических отитов, гайморитов и других инфекционных заболеваний [9]. Патология фагоцитоза наблюдается у 87 % обследованных детей с атопией (табл. 2). Изменения функционального состояния фагоцитов определяют один из патофизиологических механизмов поддержания уровня сенсибилизации организма. При этом наиболее существенные изменения установлены у детей старшей возрастной группы, возможно, обусловленные длительной антигенной стимуляцией, при которой резко снижаются, а порой и истощаются компенсаторные возможности клетки. Кроме того, при атопии на гранулоцитах экспрессируются высоко- и низкоаффинные рецепторы для IgE и IgG. Это определяет их взаимодействие с аллергенами и вносит разнообразие в механизмы и клинику аллергических реакций. Аллергены, накапливающиеся в организме, оказывают прямое влияние на функциональную активность фагоцитов. Дефект эффекторного звена снижает элиминацию аллергенов, дезинтеграцию и нейтрализацию вирусов и бактерий, отягощает течение аллергического заболевания. Клинические наблюдения показывают, что после элиминации причинно значимых аллергенов у больных атопией сокращается число и длительность эпизодов острых инфекционных заболеваний. На поглотительную и цитолитическую активность фагоцитов влияет С3 компонент системы комплемента, обладающий также опсонизирующей активностью. Уровень С3 у 62 % обследованных детей с атопией ниже физиологического уровня. Исследование гуморального звена иммунитета показывает, что 45,5 % детей с АБА и 24,3 % детей с АД имеют дисиммуноглобулинемии (ДИГ) различного типа. Распределение ДИГ при атопических аллергических заболеваниях у детей представлено на рисунке 1. Дефицит синтеза IgА - частый спутник атопии. При снижении синтеза IgА повышается проницаемость слизистой оболочки тонкого кишечника для белковых пищевых аллергенов, что ведет к антигенемии, повышению титра реагиновых антител к пищевым аллергенам. Недостаточность гуморального иммунитета приводит к снижению местной защиты на слизистых оболочках, открывая «входные ворота» для возбудителей. Анализ уровня аутоантител показывает, что у больных АД наблюдается высокая, по сравнению с дискриминационным уровнем, продукция аутоантител класса IgG к антигенам тонкого и толстого кишечника, причем содружественная с высокой степенью линейной корреляции (r = +0,97, r = +0,96 соответственно). При достаточно выраженном аутоиммунном синдроме в патологический процесс вовлекается и ткань печени. Обнаружена линейная корреляция между уровнем аутоантител к антигенам тонкого кишечника и печени (r = +0,96, T = 11,0), толстого кишечника и печени (r = +0,9, T = 7,7). Отмечается умеренная линейная корреляционная зависимость между уровнем общего IgE и содержанием IgG аутоантител к тонкому (r = +0,39, T = 4,0) и толстому (r = +0,46, T = 4,9) кишечнику. IgM аутоантитела к антигенам кишечника обнаружены только у 30 % больных АД, у которых уровень общего IgЕ был в два раза выше возрастной нормы. Обследование больных АБА с высоким уровнем общего IgE (выше 850 МЕ/мл) показывает, что на фоне нормального или повышенного уровня IgG в 38 % случаев отмечается дефект субклассов IgG2 и 30 % случаев - IgG3. У 50 % детей этой группы с высоким уровнем IgE дефициту субклассов G сопутствует избирательная недостаточность IgA и развитие аутоиммунного синдрома. Уровень аутоантител к коллагену, эластину, антигенам легочной ткани и ФЛКМ выше дискриминационного (p < 0,01). Наблюдается линейная положительная корреляция между уровнем антител к легочной ткани и коллагену (r = +0,56, T = 5,9), эластину (r = +0,51, T = 5,4), ФЛКМ (r = +0,63, T = 6,7). При гипоиммуноглобулинемии А уровень аутоантител к коллагену, эластину, ФЛКМ, тонкому и толстому кишечнику достоверно выше (р < 0,001). По-видимому, сенсибилизация к аллергенам сопровождается повреждением слизистой оболочки органов и является одним из пусковых механизмов аутоиммунной реакции, направленной против собственных тканей. Гипериммуноглобулинемия Е наблюдается у 73,5 % детей с АБА и у 69,7 % детей с АД (табл. 3). Клинико-диагностическое значение имеет определение не только общего, но и специфического IgЕ. Специфические антитела класса IgЕ вырабатываются в ответ на широкий спектр аллергенов (табл. 4). При АБА с возрастом ведущими в спектре сенсибилизации становятся бытовые аллергены, снижается сенсибилизация к эпидермальным и пыльцевым аллергенам. При АД максимальный процент сенсибилизированных к бытовым аллергенам детей наблюдается в возрасте 4-7 лет. Значимость пищевых и эпидермальных аллергенов при АД с возрастом сохраняется. Распределение спектра сенсибилизации по отдельным аллергенам представлены в диаграммах (рис. 2-7). При АБА наибольший процент сенсибилизации отмечается к белку коровьего молока, аллергенам куриного яйца и злаковым. С возрастом наблюдается рост сенсибилизации к мясу куры, картофелю и рыбе. При АД в целом сенсибилизация к пищевым аллергенам ниже по сравнению с АБА. Обращает на себя внимание повышение степени аллергизации к грече у детей в возрасте 4-7 лет и к рису у детей 8-15 лет. У детей в возрасте 1-3 лет ведущими в спектре сенсибилизации являются аллергены домашней пыли, у детей с АБА - также аллергены клещей домашней пыли (D. pteronyssinus) и миксты пыльцы деревьев, а у детей с АД - шерсть кошки и микст пыльцы сорных трав. У детей 4-7 лет сохраняется высокий процент сенсибилизации к аллергенам домашней пыли. При АД доля сенсибилизации к ингаляционным аллергенам выше, чем при АБА. Ведущими в спектре сенсибилизации у детей 8-15 лет остаются аллергены домашней пыли, при АБА отмечается аллергизация к клещу домашней пыли и шерсти кошки, при АД - к клещу домашней пыли, шерсти кошки и микстам луговых трав. У части детей, страдающих атопией, развивается сенсибилизация к грибковым антигенам, которые могут проникать в организм ингаляционно или перорально (например, Aspergillus niger), а также вызывать эндогенную аллергизацию - грибы рода Candida (рис. 8). Сенсибилизация к грибкам рода Candida возникает в том числе, в следствие дисбиоза кишечника и связанного с ним кандидоносительства. Для полной элиминации грибковых аллергенов необходимо исключить из питания продукты, в приготовлении которых применялась ферментативная обработка. Согласно литературным данным, микогенная сенсибилизация встречается чаще в виде поливалентной сенсибилизации к нескольким видам плесневых грибов [4]. Выводы 1. У детей, страдающих атопическими заболеваниями, наблюдается высокая гетерогенность нарушений иммунной системы, которая проявляется дефектами в клеточном и гуморальном иммунном ответе. 2. Исследование иммунного статуса у детей с атопическими аллергическими заболеваниями необходимо для проведения обоснованной индивидуальной патогенетической иммунокоррекции с целью повышения эффективности базовой терапии, снижения тяжести заболевания, частоты обострений, а также снижения частоты и тяжести сопутствующей патологии. 3. Определение специфических IgЕ к широкому спектру аллергенов рекомендуется включить в схему обязательного лабораторного обследования больных атопической аллергией. 4. При обследовании и лечении больных, страдающих атопией, необходимо учитывать возможность наличия сопутствующей грибковой сенсибилизации. 5. Мероприятия по элиминации причинно значимых аллергенов должны включать в себя коррекцию питания ребенка, контроль над окружающей средой, а также санацию очагов хронической инфекции и нормализацию микрофлоры кишечника. 6. Вопрос назначения иммуностимулирующей терапии должен решаться с учетом возможного наличия и активности аутоиммунного процесса.

About the authors

Olga Petrovna Gurina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: ol.gurina@yandex.ru
MD, PhD, Senior Researcher, Head of the Laboratory of Clinical Immunology

Elena Aleksandrovna Dementyeva

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: zorra2@yandex.ru
Junior Researcher

Aleksandr Evgenevich Blinov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alex.blinov@mail.ru
Senior Researcher

Olga Nikolaevna Varlamova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Researcher

Vera Ivanovna Timokhina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

MD, PhD, Senior Researcher

References

Supplementary files