Функциональная активность гликопротеина-p в гематоэнцефалическом барьере на фоне экспериментального паркинсонического синдрома

Актуальность. Гликопротеин-P (Pgp, ABCB1-белок) – мембранный белок-транспортер с широкой субстратной специфичностью, который локализуется в гепатоцитах, энтероцитах, эпителии почечных канальцев, а также в тканевых барьерах, включая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Повышение активности Pgp в ГЭБ является одной из причин фармакорезистентности ряда заболеваний ЦНС.

Цель. Анализ функциональной активности Pgp в ГЭБ при экспериментальном паркинсоническом синдроме.

Материалы и методы. Работа выполнена на 90 крысах-самцах вистар, разделенных на 3 серии (n=30 в каждой). Первой серии (контроль) в течение 7 сут подкожно 1 раз в сут вводили подсолнечное масло, на 8-е сут оценивали активность Pgp в ГЭБ. Второй и третьей серии (контроль патологии) − в течение 7 и 28 сут вводили ротенон подкожно в дозе 2,5 мг/кг 1 раз в сут для моделирования синдрома паркинсонизма, а в конце эксперимента оценивали активность Pgp. Для подтверждения паркинсонического синдрома, помимо клинической картины, у животных методом иммуноферментного анализа определяли уровень дофамина в стриатуме и среднем мозге. Функциональную активность Pgp в ГЭБ оценивали по степени проникновения в кору головного мозга маркерного субстрата транспортера – фексофенадина после его внутривенного введения в дозе 10 мг/кг. Содержание фексофенадина в плазме крови и в коре больших полушарий оценивали по площади под кривой концентрация фексофенадина (в крови или ткани мозга) – время (AUC_{0-t(плазма)} или AUC_{0-t(мозг)}). Для оценки проницаемости ГЭБ рассчитывали соотношение AUC_{0-t(мозг)} / AUC_{0-t(плазма)}.

Результаты. Введение ротенона приводило к развитию типичной картины паркинсонизма: ригидность мышц, гипокинезия, нестабильность походки. Отмечалось снижение уровня дофамина в стриатуме на 7 сут на 69,6% (p=0,095), на 28 сут – на 93,9% (p=0,008), в среднем мозге – на 72,7% (р=0,095) и 68,7% (р=0,032) соответственно. При внутривенном введении контрольным крысам фексофенадина AUC_{0-t(плазма)} и AUC_{0-t(мозг)} вещества составили соответственно 266,2 (246,4; 285,6) мкг/мл*мин и 5,9 (5,8; 6,6) мкг/г*мин, AUC_{0-t(мозг)} / AUC_{0-t(плазма)} − 0,020 (0,019; 0,022). Введение животным ротенона в течение 7 дней приводило к возрастанию AUC_{0-t(мозг)} фексофенадина в 2,02 раза (p=0,0163), AUC_{0-t(мозг)} / AUC_{0-t(плазма)} − в 2,4 раза (p=0,0283). 28-дневное введение ротенона сопровождалось возрастанием AUC_{0-t(мозг)} фексофенадина в 1,75 раза (p=0,0283), AUC_{0-t(мозг)} / AUC_{0-t(плазма)} − в 2,27 раза (p=0,0163).

Вывод. Развитие паркинсонического синдрома, вызванного введением ротенона, снижает функциональную активность Pgp в ГЭБ, что подтверждается накоплением в головном мозге маркерного субстрата транспортера – фексофенадина.